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"Procédé de préparation d'acides 8ulfaaylanhraBdHiq.<K"
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Les acides sultlanthran11iqu...t leur. procédés de préparation sont connue par les breveta alloaaade ne 1012Q#541 et 1.129.,01. Oit ouxpo$68 se sont révéléi 8'01'1 de bons agents diurétiques et .&181"'1,\&,.. Selon les brevets citée, on les obtient par la réaction ,f.014.. dlbalogdno-sultemylbonnotques avoo des 1810.1. portant le* substituant$ correspondante, à Chaud. Cependant, Ott P 464*0 présentent l'inconvénient que des riactiou ..".4I1ftl ., don' y4tinifiaatioa< et produisent surtout
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dans la production à l'éohollo industrielle de ooeposeo lub- utituéc sur l'azote par des groupes benzyles. furfurylwe ou th6nyloa ou des groupes thio-éthers. (las composta sont, phar- lIW.C010l;;iqucmentt pu.r!;iculiorf.Hl1cmt so bits.
Or, la dfmnndercase a trouva un procédé de prépara- tion d' uci3cu :Julfo.ù.yla.ntl1ro.ni11ques. selon lequel on fait r6ai un enter d'acide diha1obno-eu1tamylbenzo!que de fotaule (I), ci-docnouc, avec une aminé de formule (II) pour ob- tenir un ester de l'acide sulranlanthrani11que de formule .
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générale (III), 01 X R1 01 if H2N02S- COOR 2 coaR (I) (II) (III)
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formulée dans lJtluellea X désigne le chlore ou l;
.e brome, 3 un reste d'hydrocarbure aliphatique ou araliphatique ayant uscu' 3. 18 atomes de carbone, R- l'hydrogène ou le groupe bien- zylo et R2 le groupe benzyle et, si R1 représente l'hydrogène, le groupe furfuryle ou thényle, le groupe phényle pouvant être substitua par du chlore ou des groupes alkyles ou alooxy ayant
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1 à 2 atomes de carbone ou le groupe méthylène-dioxy, et on saponifie l'ester obtenu pour obtehir l'acide carboxylique li- bre.
Les esters utilisés comme matières de départ sont préparés selon des méthodes connues à partir d'acides dihalo-
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gono-sulfamylbenzoXques correspondants. Par exemple, les es- tors mthyliquos s'obtiennent avec un reniement quantitatifs moyen de diazomôthfJ.11o. Les esters méthylique et éthylique s'obtiennent avec un bon rendement en dissolvant l'acide carboxylique dans 10 à 20 fois sa quantité de l'alcool absolu correspondant et en Introduisant de l'acide ohlorhydrique
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jusqu'à oe que la solution soit atur60.
L'entéritioation des
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chlorures d'aces carboxyliques correspondante est utilisable
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d'une rt.n3,Lre générale.
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Par exemple;, on fait bouillir un mélange d'acide
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djhalog6no-sulfamylbenzolque et de chlorure de thionyle (rap-
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port en poids 1 :
3) pendant quelques heures sous reflux dans
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du dioxanne, on chaos le solvant et l'excès du chlorure de thionyle floua preaaion réduite, on dissout le résidu ânnn l'mi., cool ccrrasonds.cn et on l'additionne de t1-éth71min. jazz
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ce qu'il montre une réaction faiblement aloalinet Après canoës"
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'breton do la solution, on précipite l'ester aveu se 1 Wdu et on le recJ:'if:lca111sc d:mu du ll1éthe.nol ou do 1. t éthJJ\ol tqtieuxr Co. rac ooapoannte alcooliquo des este? utilisés aom- me eubatances de départ:, on peut utiliser en général tout monoalcool aliphatique ou araliphabique, par exemple le :u6tha- noir t 1 t tl1.lnol. lilsopropu-nalg lot n-butanol, l'i80"butanolt la n-hexanol, l't.leool dûcylique, l'alcool stôarylique l'ai" cool allylique, l'alcool cyclohaxyli.que, l'alcool bCl1ZyliqU0, l'alcool '-phny16th;
,.lique ou l'alcool furfurylj.,4ue, puiuque le ::;abi.l. Gf do 3 .or;c ? xalOF;:ri6 en position ortho l'f\X' rop- (10t't nu tfrouMu -';0.,.,]., t::.Jt lax['l.:ment indépendant du choix du radical H. ion 1;!':'. titl'1U, on utilise, pour cûtte raison, co..w luabiiro de d(TH rt dû l',S fér('nce les estera méthyliquea 'lion ;nzrc'", qui l"ouvcnt Stre pr6JDréB de manière simple et qui
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cristallisent bion,
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Co!..; ,0 réactifs basiques dos esters d'acide <11h(110- féno-:3Ul.r.n.;'J'lbcnzo'tl1.uc, on peut utiliser des mines l'riui.l.11r'.w ou uocondaircu, uuLat;itueie3 do manière quelconque, avantogou- :;3...onL doo u... Lnt'! .:Jt'v liplw tL1\l('O ou de') 8i.iincs aliphatique con tenant du coulro en >i.t.Gwuli:z la bonZy7.a.uii.nv, 1 c:,bmn;, y j,..
0.:'11110, la i'nrfurylw..ino, la -th6nyln.mlno. ou la 3 .lty,cysw ttln- , 10.:; t;rc:;(' r<":'l\ti(l1J!3 l'Ol1vnnt fttr ISUbdlïitu6n par du chlore, 0u3 roupeo cl1tylefl ou fticoxy ayant 1 à 2 atomes do
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carbone
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Pour réaliser le procédé de l'invention, on fait réagir la base aminée utilisée de préférence en excès et sans solvant, en utilisant jusqu'à 6 équivalents de base par équivalent de solvant. L'excès de l'amine favorise le rende- ment, sans avoir d'influence sur la nature même de la réaction, si l'on no dépasse pas trop la température nécessaire pour le replacent de l'atome d'halogène en position ortho du groupe
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arjtar.
Oï l'on utilise pour la oondansation des amines diffi- si latent accessibles, il est préférable de réduite un peu l'excès d'aminé et d'utiliser une base organique tertiaire
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oc.''.r ;pnr sxeMple, la triathylamine, la pyr1.dine ou la d11U'thyl! aniline, pour lier l'acide chlorliydriques les tep6%'&tul'" lei plus favorables pour la réaction dépendent de la basicité de l'aminé utilisée pour la condensation et sont comprises entre
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environ OC et 200 'G, de préférence entre 90 et 160'0. La durée de la réaction est en Général 30 à 300 minutes.
Pour isoler l'enter de la solution réactionnelle, on introduit cette dernière, en agitant, dans de l'eau et on
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ajuste le pli du mêlante ainsi obtenu entre 4 et 5 en ajoutant de l'acide sulfurique ou de l'acide acétique glacial dilué, en refroidissant avec de la glace. L'ester de l'acide sulfamy-
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llil'!th.ro.nili\lue se sépare alors dans la plupart des caejout3 forme: solide et il est isolé par filtration. Du filtrat, on leut récupérer les aminés utilisées en excès pratiquement sans perte.
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La fHlponificotio71 subséquente de l'ester de l'acide :::mli'FJ.lUyltJ.nthra.nili(luC en acide sulîamy.anthrani7.ique se fait rnnldement et pratiquement sans réactions secondaires, en uilieu alcalin. De préférence, on traite l'ester finement r::w4', -'n o;:.tcnt intensément et à des températures compri- ses entre 40 et 60 0, avec 1,G bzz 1,5 équivalent de lessive de potasse ou de soude aqueuse, on filtre la solution du sel et
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on décolore le filtrat au moyen de noir animal on ajusta lo pti en refroidissant avec do la glace et on D.1tl'J.nt, par t;l11di- tion d' tJ,oil.l.c oulfurlque dilué en 1\' '.ci."e acétique glacial une valeur comprico entre 4 ot 5, et 1 fa.:b, ',111.r(.17,..1111\thr8JÚj18 lique se ï3 .ra. x-our lu purification, on r;orl,.
i.; produit duna de l' dbhanol ou dans un mélange d' éthanol et d'eau, le ces écti6rint tout en effectuant une décoloration au
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charbon.
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lier des traitements avae des baoeo rinGrrales ou or- ganiques, on peut, oi on le d6s.iro, convertir les produits ase- lon l'invention en sels carboxyliques corrcsonclrntn. Co aaio basas minoralos conviennent par exemple l' SJ'41.onie.'luo, les carbonater, bicarbonates ou hydroxydoo ou oxyda* de métaux al.- calins ou alcalino-terreux. Co:.....,,/,; base organique, on mention- nera, par exemple, la û9.cyclo-aoxylclnind..
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Le sens, c'est-à-dire la nature de la réaction dune,
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le procédé de l'invention est r3urprenant. Tout d'abord, on ne pouvait s'attendre à Co qu'" soûl l'atome d'teloE4ne en poai*- tion ortho par rapport au groupe ester serait rCU!l'lt1ot\ uéleo- tivethunt par le groupe ajitiné. De plus, aux tomp6raturo4à opera-
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foires on devait s'attendre à une aciJI1on tI....1nol;},t1(lUlt clw lu liaison ester, l\1icqu'ulle ne se produit pas, le outera qui cristallisent bien offrent une poa1bi11t6 int1&8Banto pour la purification des produite.
Il cet surprenant t ot coït constitue en ii1e...O temps un prenais tftfthnique, (jue la procédé selon l1 invention puicae être effectué à den températures qui sont au moina de 20 à 0 C inférieures à celles citées deen
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les procédés dos bravets allemande 1.122.541 et 1.129*501
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déjà mentionnés. Oela permet d'évitar les inconvénient 8 de
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ces procédés, de réduire les réactions secondaires et les
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résinifiuationo, er particulier si l'on travaille à l'échelle
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industrielle et d'améliorer ainni considérablement les ronde-
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men..--.;s. De plus, on économise do 1'6uert;it, calorifique*
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Les produite selon l'invention constituent des agents
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diurétiques et salurétiquen intéressants.
Les exemples suivants illustrent Itinventiont sans aucun- nement en limiter la portée.
EXEMPLE 1 ;
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Acide 3-oultemyl-4-chlorc-6-turturylaminobonsolques On introduit en 10 minutes à la température ambiante et en agitant, 142 g (0,5 mole) de l'ester méthylique d'acide 3-sul-
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famyl-4.6-dichlorabenzoique (point de fusion 2020C) dans 293 g de furfurylamine (3 moles). On chauffe le mélange rapidement à 100 C et on l'agite pendant 1 heure à cette température. On introduit, en agitant, la solution réactionnelle chaude dans 3 litres d'eau glacée et on ajuste le pH du mélange ainsi obtenu, à 20-20 c à 4,5 par addition d'acide acétique glacial.
L'ester qui s'est séparé sous forme solide est alors isolé par filtration, on le lave à l'eau .puis on le triture avec son poids d'eau pour en faire une pâte*
Après addition de 1,5 litre de lessive de potasse 0,5 normale, on agite le mélange pendant 1 heure à 55 C et on le filtre à chaud.
On clarifie le filtrat alcalin avec du charbon et on ajuste le pH à 4,5 en ajoutant de l'acide glacial acétique. L'acide carboxylique
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io sépare alors sous forme de cristaux on filtre les cri s t aux ( on les lawo l'eau, on les sèche A 100*0 et on le* rlor1Ital11.. dans de l,thanol à 96 %.
On obtient 86 g de prismes incolores (rende. ment 52 si point de décomposition 206OC4 Dans des conditions réactionnelles Analoguesi on obtient le même composé si l'on utilise au lieu de 142 g de l'ester .'the. lique de l'acide 3.eulfamyl-4.6.dichlorobenzofque, 149 g de l'ester éthylique de l'acide 3-8ultamyl-.6-dichlorobenlofque (point de fusion 11600)# ou 163 g de l'ester n-butylique de l'acide 3-e.fa myl-4.b-dichlorobenzoique (point de fusion 92*C) ou 261 g de 1 ester stéarylique de l'acide 3..sulfamyl-4. b. di chlorabenzoxqus r,' pu 176 g de l'ester cyclohexylique de l'acide 3-aulfamyl-.t+.b-dichrn- benzoïque (point de fusion 128"C) ou encore 180 g de l'ester bzy-
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l1qu. de l'acide rt,'x6oYo6xrnqx {peint de tugîon 168 0)# ' t' 't Acide 3xvlf'xyl-4-ehloro-6-R-thisnxinojbinxo.
On fait réagir selon Iw précédé 440mt 4nl 1,....,1. 1, 340 g de 2-thdnylamïne (3 moles) et 142 g de l'ester m6thyltqu, de l'acide 3-oultamyl-4.6- dichlorobenlofque (0,? mole), on 18pcr.1tir le produit réactionnel comme décrit avec une lessive de potasse et, après précipitation avec de/l'acide acétique, on recrietallise
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dans de l'Hanoi aqueux à 50 % en utilisant du charbon pour clari- fication.
On obtient 73 g (42 % du rendement théorique) de produit cristallisé, point de décomposition 201 C
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EXEMPLE 3 Acide 3-sulfacxyl-4-chloro-6-benzylaa:inobenoxqué
On fait réagir, selon le procédé décrit dans l'exemple 1, 321 g de benzylamine (3 moles) et 142 g de l'ester méthylique de
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l'acide -.aulfamyl-w.6-dichlorobenzoxque (0,5 mole); on saponifie le produit réactionnel comme indiqué avec une lessive de potasse et après précipitation avec de l'acide acétique, on recristallise dans de l'éthanol en utilisant du charbon pour clarification. On obtient 105 g (61 % de rendement) du produit cristallisé, point de décomposition 244 C.
EXEMPLE 4:
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Acide 3-aulfamyl-4-ehloro-6-dibentylaminobonsolqueh On fait réagir selon le procédé décrit dans l'exemple 1, \un agitant pendant 2 heures & 13000j 5 g de 41b.nBy1.m1na (2 mo- ta) tt 142 , de Ilooter méthylique de 1,..ide a..t..,1.6.di. chi\rob n8dïque 0 mole). en isole 1'..,., d4 la man1'rl décrit* dans 1'exemple 1 et on le saponifie au moyen de lessive de pétasse.
Après recristallisation dans de l'éthanol on obtient 115 g (53 %
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de rtihement) du produit cristallisé, point de décomposition 29600#