RS20050980A - Postupak za pripremanje hiralno čistog n-(trans-4-izopropil- cikloheksilkarbonil)-d-fenilalanina i njegovih kristalnih modifikacija - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na N-(trans-4-izopropilcikloheksilkarbonil)-D-fenilalanin (nateglinid) u novom kristalnom obliku "G" i postupak za njegovo pripremanje. Takođe je dat i postupak za pripremanje hiralno čistog nateglinida tretiranjem njegovog nižeg alkil estra bazom da bi se dobila alkalna so i izdvajanjem proizvoda iz pomenute soli odgovarajućim dodavanjem kiseline. Sledeći aspekt pronalaska je postupak za pripremanje nateglinida u kristalnom obliku "H" od drugih kristalnih modifikacija nateglinida.

Description

POSTUPAK ZA PRIPREMANJE HIRALNO ČISTOG N-(TRANS-4-IZOPROPIL-CIKLOHEKSILKARBONIL)-D-FENILALANINA I NJEGOVIH KRISTALNIH

MODIFIKACIJA

Pronalazak se odnosi na N-(trans-4-izopropilcikloheksilkarbonil)-D-fenilalanin (nateglinid) formule (I) u kristalnom obliku "G", kao i na postupak za njegovo pripremanje. Sledeći aspekt pronalaska je postupak za pripremanje nateglinida u kristalnom obliku "H" od drugih kristalnih modifikacija koje imaju niže tačke topljenja. Pronalazak dalje daje postupak za pripremanje hiralno čistog nateglinida

od jedinjenja opšte formule (II),

gde je R niža alkil (C1-C4) grupa ili vodonik, pri čemu taj postupak obuhvata tretman jedinjenja opšte formule (II) bazom u cilju dobijanja alkalne soli, zatim dodavanje kiseline na odgovarajući način radi izdvajanja proizvoda iz pomenute alkalne soli.

Nateglinid je poznat kao aktivni sastojak kompozicije za lečenje dijabetesa tipa 2 (J. Med. Chem. 32,1436 (1989)). Takođe su poznati i postupci za pripremanje proizvoda i dva njegova kristalna oblika (nestabilan oblik "B", sa tačkom topljenja: 127-129°C i stabilan oblik "H", sa tačkom topljenja: 139°C).

U časopisu J. Med. Chem. (na istom mestu) opisana je priprema kristalnog oblika "B"; u reakciji ovaj proizvod je formiran u svakom slučaju.

U SAD patentu 5 488 150 opisana je priprema kristalnog oblika "H" od nestabilne kristalne modifikacije "B". Ovo preuređenje se javlja kada se modifikacija "B" drži u vodenom rastvoru organskog rastvarača (aceton, acetonitril ili alkoholi) uz mešanje od 24 časa. Ovaj postupak međutim, ima taj nedostatak da se stabilna modifikacija "H" koja je sastavni deo kompozicije priprema u dodatnom koraku koji dovodi do daljeg utroška vremena. Sledeći nedostatak je taj što se modifikacija "B" teško filtrira, što predstavlja ozbiljan problem u industrijskom procesu. Još jedan nedostatak je taj što primena vodenog sistema otežava obnavljanje organskog rastvarača.

Prema J. Med. Chem. (na istom mestu) i SAD patentu 4 816 484 proizvod je dobijen alkalnom hidrolizom nateglinid metilestra čime sc proizvodi odgovarajuća alkalna so, koja se zatim tretira mineralnom kiselinom da bi se dobio proizvod. Iako nijedna od prethodno navedenih publikacija ne navodi optičku čistoću proizvoda, ona može biti od fundamentalnog značaja u pogledu razlike u biološkoj aktivnosti enantiomera. Prema tome, potrebno je uložiti svaki napor u cilju smanjivanja količine enantiomerne nečistoće.

Iz hemijske literature je poznato da je hiralni atom ugljenika koji je prisutan u a-aminokiselinama i dipeptidima manje ili više podložan racemizaciji. Ova podložnost je tako izražena da čak i u prisustvu slabe baze, kao što je barijumhidroksid (Hoppe-Syler's Z. Phvsiol. Chem. 33, 173 (1901)) ili kalcijumhidroksid, dolazi do racemizacije što ima za rezultat enantiomerno zagađenje u krajnjem proizvodu nateglinidu.

Izvođenjem postupka koji je opisan u SAD 4 816 484 izmerili smo 0,2-0,3 % enantiomerne nečistoće u proizvodu; ova vrednost ne ispunjava stroge zahteve postavljene od strane farmakopeje ili zdravstvenih nadležnih organa, kao ni naredbe vezane za kvalitet, s obzirom daje prihvatljiv maksimum za hiralne nečistoće 0,1 %. Kao posledica toga, proizvod pripremljen pomoću prethodno pomenutog postupka potrebno je dalje prečistiti, što se može izvesti primenom nekoliko koraka rekristalizacije iz veoma slabih rastvora sa prilično niskim (10-20%) prinosom.

Sledeći mogući postupak za prečišćavanje je primena hiralnog reagensa u količini koja se izračunava na osnovu enantiomerne nečistoće. Poslednji postupak, međutim, nije rentabilan na industrijskoj skali, s obzirom da on ima za rezultat značajno povećanje troškova i produženo vreme obrade.

Cilj predstavljenog pronalaska je da se obezbedi postupak pogodan za pripremanje na fabričkom nivou hiralno čistog nateglinida sa visokim prinosom i kratkim reakcionim vremenom u kristalnom obliku "H" koji je potreban za farmaceutsku kompoziciju ili za dobijanje kristalnog oblika "H" iz drugih kristalnih modifikacija.

U toku naših ekspermenata neočekivano smo pronašli da kada se nateglinid izdvoji iz njegove soli u prisustvu organskog rastvarača koji je rastvori)iv u vodi na temperaturi ispod 20°C, dobija se kristalna modifikacija koja nije poznata u tehnici sa tačkom topljenja od 100-109°C i sa osobinama filtracije koje su bolje od osobina filtracije koje poseduju poznate kristalne modifikacije. Ovaj novi oblik kristalne modifikacije označili smo sa "G".

Iz prethodno navedene modifikacije "G" dobijen je kristalni oblik "H" uz zagrevanje u alkanu ili cikloalkanu, kao što je n-heksan ili n-heptan, bez upotrebe bilo kakvog vodenog rastvora organskog rastvarača.

Dalje smo neočekivano našli da kada oslobađanje proizvoda bilo iz alkalne soli dobijene na kraju alkalne hidrolize nateglinid alkilestra, ili iz alkalne soli nateglinida koja sadrži enantiomernu nečistoću, nije izvedeno u jednom koraku dodavanjem ekvivalentne količine mineralne kiseline, već je kiselina dodavana u dva dela tako daje prvo dodata manja količina kiseline od ekvimolarne proizvodeći smešu nateglinida i njegove alkalne soli, zatim izolacijom pomenute smeše i dodavanjem nove količine mineralne kiseline, tako dobijen nateglinid je hiralno čist, odnosno ne sadrži enantiomernu nečistoću. Kada je nateglinid pripremljen od njegove soli mogu se dobiti različite kristalne modifikacije u zavisnosti od reakcione temperature.

Stvarno je neočikivano da se dodavanjem mineralne kiseline u rastvor alkalne soli supstance ne dobija kiseli proizvod, već smeša kiseline i soli i to u količini koja je ekvivalentna količini reagensa. Takođe je neočekivano da se reakcijom soli nateglinida koja sadrži enantiomernu nečistoću sa ahiralnom kiselinom, dobija čisti proizvod koji ne sadrži enantiomernu nečistoću bez dodavanja hiralnog reagensa/pomoćne supstance.

Ovaj postupak omogućava da se izbegne ponavljana kristalizacija proizvoda iz veoma slabih rastvora, koja predstavlja postupak koji zahteva troškove i rad, a da pri tome nije čak ni pouzdana u vezi sa hiralnom čistoćom.

U našim eksperimentima takođe smo postigli prečišćavanje nateglinida koji sadrži enantiomernu nečistoću na takav način da se u proizvod koji sadrži enantiomernu nečistoću dodaje baza tako da se formira odgovarajuća so, a izdvajanje proizvoda iz pomenute soli nije izvedeno u jednom koraku dodavanjem mineralne kiseline u ekvivalentnoj količini, već dodavanjem kiseline u dva dela na takav način da se prvo dodaje količina kiseline koja je manja od ekvimolarne čime se proizvodi smeša nateglinida i njegove alkalne soli, pomenuta smeša je izolovana i dodaje se dodatna količina mineralne kiseline da bi se dobio hiralno čist nateglinid.

Prema tome, pronalazak daje postupak za pripremanje kristalnih modifikacija nateglinida formule (I), tretiranjem jedinjenja opšte formule (II) bazom da bi se dobila alkalna so proizvoda i izdvajanjem proizvoda iz pomenute soli, na takav način da se izdavajanje proizvoda pomoću kiseline izvodi na temperaturi ispod sobne temperature, poželjno u temperaturnom opsegu od 0°C do 20°C da bi se dobio nateglinid u kristalnoj modifikaciji "G"; ili na temperaturi iznad sobne temperature, poželjno u temperaturnom opsegu od 65°C do 70°C da bi se dobio nateglinid u kristalnoj modifikaciji "H". Nateglinid u kristalnom obliku "G" - modifikacija koja nije poznata u tehnici -takođe je u okviru izuma.

Pronalazak takođe daje postupak za pripremanje nateglinida formule (I), tretiranjem jedinjenj a opšte formule (II) bazom da bi se dobila alkalna so proizvoda i izdvajanjem proizvoda iz pomenute soli, na takav način da se izdvajanje proizvoda izvodi dodavanjem ekvivalentne količine mineralne kiseline u delovima, poželjno u dva dela (selektivno taloženje), odnosno prvo se dodaje količina kiseline koja je manja od ekvimolarne čime se dobija smeša nateglinida i njegove alkalne soli, pomenuta smeša se izoluje i dodaje se nova količina mineralne kiseline da bi se dobio hiralno čist nateglinid.

Dalje, pronalazak daje postupak za pripremanje stabilnog kristalnog oblika "H" od drugih kristalnih modifikacija koje imaju niže tačke topljenja.

Prema jednoj varijanti pronalaska nateglinid metilestar je hidrolizo van u vodenom rastvoru alkanola na 15-30°C u prisustvu 1-1,5 ekvivalenta, poželjno 1,2 ekvivalenta natrij umhidroksida. Rastvor koji sadrži dobij enu alkalnu so tretiranje mineralnom kiselinom prvo u količini koja je izračunata kao 0,4-0,6 ekvivalenta estra plus višak baze. Tako dobijena smeša nateglinida i njegove alkalne soli izolovana je filtracijom, ostatak sa filtra je rastvoren i rastvor je zagrevan do temperature -u slučaju kristalne modifikacije "H" do 65-70°C- koja je pogodna za nastavak oslobađanja proizvoda primenom vodenog rastvora mineralne kiseline. Istaloženi proizvod je izolovan filtracijom i sušen na 50-60°C.

Kada se priprema kristalna modifikacija "G" koja nije poznata u tehnici, izdvajanje proizvoda postiže se na temperaturi ispod 20°C i proizvod se suši na 30-35°C. U slučaju kristalne modifikacije "B" koja je opisana u literaturi, zakišeljavanje se izvodi na 30-35°C i proizvod se suši na 40-45°C.

Preuređivanje kristalnih modifikacija koje imaju niže tačke topljenja u stabilnu kristalnu modifikaciju "H" izvedeno je bez primene vodenih rastvarača; postignuto je u alkanima ili cikloalkanima, kao što je n-heksan ili n-heptan sa kratkim ključanjem.

Baza upotrebljena u postupku može biti hidroksid alkalnog metala; poželjno natrijumhidroksid, kalijumhidroksid ili litijumhidroksid; najpoželjnije to je natrijumhidroksid.

Mineralna kiselina upotrebljena u postupku može biti hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina; poželjno to je hlorovodonična kiselina.

Proizvod koji sadrži hiralnu nečistoću prečišćen je dodavanjem proizvodu ekvivalentne količine hidroksida alkalnog metala u rastvoru metanola, nakon čega sledi selektivno taloženje opisano u prethodnom tekstu.

Hiralna čistoća proizvoda dobij ena prema pronalasku može se lako i tačno odrediti pomoću HPLC i NMR spektroskopije.

Kada je krajnji proizvod koji je dobijen prema našem postupku rastvoren u pogodnoj smeši rastvarača (CCl4:CD2Cl2=5:7 zapr./zapr.) i njegov NMR spektar je dobijen pod uslovima koji su dati u daljem tekstu, proporcija enantiomera u krajnjem proizvodu može se odrediti bez upotrebe bilo kakve spoljašnje hiralne pomoćne supstance; procena je jednostavno zasnovana na odvojenim 'H-NMR signalima koji odgovaraju enantiomerima.

Postupak prema pronalasku ima tu prednost da se hiralno čist proizvod može pripremiti na jednostavan način sa dobrim prinosom bez obavljanja nekoliko koraka prečišćavanja, a moguće je dobiti i bilo koju od kristalnih modifikacija; dalje, izvođenjem izdvajanja proizvoda na pogodnoj temperaturi, takođe se može dobiti kristalna modifikacija "G" koja se lako filtrira. S obzirom daje za pripremanje kristalne modifikacije "H" od drugih kristalnih oblika koji imaju niže tačke topljenja upotrebi)en rastvarač koji nije smeša vodenog i organskog rastvarača, obnavljanje organskog rastvarača može se lako postići, što je još jedna prednost.

Priložene su četiri slike koje prikazuju određene spektre različitih kristalnih modifikacija; naime

Na SI. 1. prikazanje Ramanov spektar kristalne modifikacije "G" nateglinida prema pronalasku.

Na SI. 2. prikazanje infracrveni spektar kristalne modifikacije "G" nateglinida prema pronalasku.

Na SI. 3. prikazani su infracrveni spektri kristalne modifikacije "H", "B" i "G" nateglinida označene kao 1, 2 i 3, redom.

Na SI. 4. prikazani su Ramanovi spektri kristalne modifikacije "H", "B" i "G" nateglinida označene kao 1, 2 i 3, redom.

Spektroskopski podaci pojedinačnih modifikacija su dati u daljem tekstu (cm"<1>) sa podvučenim intenzivnim trakama.

Modifikacija "H" nateglinida:

IR: 3315, 3065, 3031, 2926, 2861, 1714, 1650, 1541, 1446, 1425, 1292, 1214, 1187,

934, 756, 742, 700, 558

Raman: 3059, 2935, 2902, 2862, 2844, 1652, 1606, 1587, 1463, 1443, 1337, 1310, 1208, 1158, 1080, 1004, 950, 884, 828, 8H, 794, 748, 623, 494, 408, 263

Modifikacija "B" nateglinida:

IR: 3313, 3064, 3028, 2934, 2858, 1732, 1706. 1648, 1536, 1446, 1386, 1298. 1217,

1178, 1078, 934, 755, 702, 569, 498

Raman: 3055, 3040, 2936, 2903, 2866, 1735. 1650, 1606, 1586, 1462, 1442, 1333, 1209, 1158, 1081, 1004,911,880, 832,805, 750, 732, 623,577, 499, 474, 268

Modifikacija "G" nateglinida:

IR: 3313, 3064, 3031, 2934, 2856, 1763. 1735, 1648, 1614, 1533, 1448, 1386, 1368, 1216, 1180. 1113, 1081,934, 750, 700. 574. 491

Raman: 3057, 2938, 2868, 1762, 1710, 1651, 1606, 1586, 1462, 1442, 1339, 1207,

1182, 1158, 1085, 1004, 949, 885, 822. 793

HPLC uslovi za određivanje hiralne čistoće:

Kolona: CHIRALCEL OD-RH 150 x 4.6 mm, 5ul

Eluent: 0.1 M K-heksafluoro-fosfatni pufer:metanol= 30:70

Stopa protoka: 0.3 ml/min

Temperatura: 40°C

Detekcija: 214 nm

Ubrizgana zapremina: 20 ul

Uzorkovanje: 1 mg proizvoda koji se testira rastvoreno je u 5 ml eluenta.

Proprocija enantiomera merena je 'H-NMR spektroskopijom pod uslovima koji su navedeni u daljem tekstu:

Radna frekvencija: 500 MHz

Rastvarač: CC14: CD2C12=7:5 v/v

kontrola: §cd2ci2<=>5-32 ppm

Temperatura: 21.5°C

22 mg krajnjeg proizvoda rastvoreno je u prethodno navedenom rastvaraču. Za analizu je korišćena alikvota od 0.7 ml rastvora bez filtracije. Na 4.8 ppm korišćeno je spajanje kontinuiranog talasa sa 10 decibela. Iz grupe signala u opsegu od 3.08-3.17 ppm određena je proporcija enantiomera primenom postupka dekonvolucije.

Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

Primer 1: Priprema hiralno čistog nateglinida u kristalnoj modifikaciji "G".

U posudu zapremine 1 L sa čeitiri grlića koja je povezana sa mešalicom koja ima oštricu koja se okreće, kondenzatorom, termometrom i levkom za punjenje dodato je 200 g (250 ml) metanola i 33.1 g (0.1 mol) nateglinid metilestra. U formiranu suspenziju ukapavano je 4.8 g (0.12 mol) natrijumhidroksida rastvorenog u 110 ml vode na 20-25°C uz istovremeno hlađenje smeše hladnom vodom. Reakciona smeša je držana na 20-25°C uz mešanje od 4 časa čime se suspenzija prevodi u rastvor. Pošto je estar potrošen u reakciji, mala količina čvrste supstance je filtracijom uklonjena iz rastvora. U filtrat je ukapavano 6.9 g (5.85 ml; 0.07 mol) koncentrovane hlorovodonične kiseline u 5.5 ml vode na 10-15°C. Dobijena gusta suspenzija je mešana na 13-18°C u trajanju od 30 minuta, a zatim je filtrirana. Ostatak sa filtra je ispran prvo sa 43 g (50 ml) smeše metanola/vode (2:1 v/v; 26.3 g metanola + 16.7 g vode) zatim sa 200 ml vode. Vlažna supstanca je rastvorena u 514 g (650 ml) metanola na 25-30°C, rastvor je zatim hlađen do 15-20°C i dodato je 5.5 g (4.7 ml; 0.056 mol) koncentrovane hlorovodonične kiseline u 5 ml vode, tako da posle dodavanja pH vrednost rastvora bude između 2 i 3. Posle dodatnog mešanja od 10 minuta dodata je voda na temperaturi od 5°C (750 ml) i dobijeni talog je mešan 20 minuta. Proizvod je otfiltriran, ispran vodom (200 ml) i sušen pod infra-crvenom lampom na 30-35°C, proizvodeći 26.3 g (94.4 %) nateglinida u kristalnoj modifikaciji "G".

Tačka topljenja: 100-109°C

Enantiomerna nečistoća je bila ispod granice detekcije HPLC; ukupna količina drugih nečistoća bila je ispod 0.1 %.

Primer 2: Priprema hiralnočistognateglinida u kristalnoj modifikaciji"E\

U posudu zapremine 1 L sa četiri grlića koja je povezana sa mešalicom koja ima oštricu koja se okreće, kondenzatorom, termometrom i levkom za punjenje dodato je 200 g (250 ml) metanola i 33.1 g (0.1 mol) nateglinid metilestra. U formiranu suspenziju ukapavano je 4.8 g (0.12 mol) natrijumhidroksida rastvorenog u 110 ml vode na 20-25°C uz istovremeno hlađenje smeše hladnom vodom. Reakciona smeša je držana na 20-25°C uz mešanje od 4 časa čime se suspenzija prevodi u rastvor. Pošto je estar potrošen u reakciji mala količina čvrste supstance je uklonjena iz rastvora filtracijom. U filtrat je ukapavano 6.9 g (5.85 ml; 0.07 mol) koncentrovane hlorovodonične kiseline u 5.5 ml vode na 10-15°C. Dobijena gusta suspenzija je mešana na 13-18°C u trajanju od 30 minuta, a zatim je filtrirana. Ostatak sa filtra je ispran prvo sa 43 g (50 ml) smeše metanola/vode (2:1 v/v; 26.3 g metanol + 16.7g vode) zatim sa 200 ml vode. Vlažna supstanca je rastvorena u 514 g (650 ml) metanola na 50-60°C i na istoj temperaturi dodato je 5.5 g (4.7 ml; 0.056 mol) koncentrovane hlorovodonične kiseline u 5 ml vode, tako da posle dodavanja pH vrednost rastvora bude između 2 i 3. Posle dodatnog mešanja od 10 minuta dodata je voda (750 ml) na prethodnoj temperaturi i dobijeni talog je mešan 20 minuta na prethodnoj temperaturi. Proizvod je otfiltriran, ispran vodom (200 ml) i sušen pod infracrvenom lampom na 60-70°C, proizvodeći 26.3 g (94.4 %) nateglinida u kristalnom obliku "H".

Tačka topljenja = 138-139°C

Enantiomerna nečistoća je bila ispod granice detekcije HPLC; ukupna količina drugih nečistoća bila je ispod 0.1 %.

Primer3:Priprema hiralnočistognateglinida u kristalnoj modifikaciji "H"preko kristalnogoblika "G".

U posudu zapremine 1 L sa čeitiri grlića koja je povezana sa mešalicom koja ima oštricu koja se okreće, kondenzatorom, termometrom i levkom za punjenje dodato je 200 g (250 ml) metanola i 33.1 g (0.1 mol) nateglinid metilestra. U formiranu suspenziju ukapavano je 4.8 g (0.12 mol) natrijumhidroksida rastvorenog u 110 ml vode na 20-25°C uz istovremeno hlađenje smeše hladnom vodom. Reakciona smeša je držana na 20-25°C uz mešanje od 4 časa što dovodi do prevođenja suspenzije u rastvor. Pošto je estar potrošen u reakciji mala količina čvrste supstance uklonjena je iz rastvora filtracijom. U filtrat je ukapavano 6.9 g (5.85 ml; 0.07 mol) koncentrovane hlorovodonične kiseline u 5.5 ml vode na 10-15°C. Dobijena gusta suspenzija mešana je na 13-18°C u trajanju od 30 minuta, a zatim filtrirana. Ostatak sa filtra je ispran prvo sa 43 g (50ml) smeše metanola/vode (2:1 v/v; 26.3 g metanola + 16.7 g vode) zatim sa 200 ml vode. Vlažna supstanca je rastvorena u 514 g (650 ml) metanola na 25-30°C, rastvor je zatim hlađen do 15-20°C i dodato je 5.5 g (4.7 ml; 0.056 mol) koncentrovane hlorovodonične kiseline u 5 ml vode, tako da posle dodavanja pH vrednost rastvora bude između 2 i 3. Posle dodatnog mešanja od 10 minuta dodata je voda (750 ml) na prethodnoj temperaturi i dobijeni talog je mešan 20 minuta. Kristali nateglinida "G" modifikacije su filtrirani i isprani sa 200 ml vode.

Vlažna supstanca je premeštena u posudu sa okruglim dnom i kuvana u 513 g (750 ml) n-heptana uz mešanje 1.5 čas. Suspenzija je hlađena do 20-25°C i mešana 20 minuta na ovoj temperaturi. Proizvod je filtriran, ispran sa 2 x 100 ml (2 x 68 g) n-heptana i sušen pod infra-crvenom lampom na 50°C, čime se dobija 25.68 g (80.9 %) nateglinida u kristalnom obliku "H".

Tačka topljenja =139-140°C

Enentiomerna nečistoća je bila ispod granice detekcije HPLC; ukupna količina drugih nečistoća je bila ispod 0.1 %.

Primer 4: Prečišćavanje nateglinida koji sadrži enantiomernu nečistoću.

6.34 g (0.02 mol) nateglinida (hiralna čistoća: 98 %) rastvoreno je u 50 ml metanola. U rastvor je dodato 0.8 g (0.02 mol) natrijumhidroksida u 22 ml vode. U ovaj rastvor ukapavana je smeša 0.83 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline i 1 ml vode na temperaturi od 10-15°C. Posle 30 minuta mešanja talog je filtriran, ispran smešom metanola/vode 2:1, v/v (25 ml), a zatim sa 50 ml vode. Vlažna supstanca je rastvorena u metanolu (130 ml) i dodata je smeša 0.83 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline i 1 ml vode. Smeša je mešana 10 minuta, dodato je 150 ml vode i mešanje je nastavljeno 20 minuta.

Proizvod je filtriran, ispran, suspendovan u n-heptanu (100 ml) i kuvan 1.5 čas. Posle hlađenja proizvod je filtriran i sušen na 50°C dajući 4.2 g (66.4 %) nateglinida.

Tačka topljenja = 138-139°C

Enantiomerna nečistoća je bila ispod granice detekcije HPLC; ukupna količina drugih nečistoća bila je ispod 0.1 %.

Claims (11)

1. Postupak za pripremanje kristalne modifikacije "G" N-(trans-4- izopropilcikloheksilkarbonil)-D-fenilalanina (nateglinida) formule (I) tretiranjem jedinjenj a opšte formule (II) gde je R niža (C1-C4) alkil grupa ili vodonik, primenom baze da bi se dobila alkalna so, a zatim izdvajanjem proizvoda iz pomenute soli primenom kiseline, naznačen time da se kiselinsko izdvajanje proizvoda izvodi u temperaturnom ospegu ispod sobne temperature, poželjno u temperaturnom opsegu od 0°C do 20°C.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da je primenjen organski rastvarač rastvorljiv u vodi, poželjno vodeni rastvor metanola, poželjnije metanol koji sadrži 20-50 zapreminskih % vode.

3. Postupak za pripremanje kristalne modifikacije "H" N-(trans-4-izopropilcikloheksilkarbonil)-D-fenilalanina (nateglinida) formule (I)<·.> kJ??COOH u(I) tretiranjem jedinjenj a opšte formule (II) -Vi ?J?H?COOR (II) gde je R niža (C1-C4) alkil grupa ili vodonik. primenom baze da bi se dobila alkalna so, a zatim izdvajanjem proizvoda iz pomenute soli primenom kiseline, naznačen time da se kiselinsko izdvajanje proizvoda izvodi na temperaturi iznad sobne temperature, poželjno u temperaturnom opsegu od 65°C do 70°C.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da je primenjen organski rastvarač rastvorljiv u vodi, poželjno vodeni rastvor metanola, poželjnije metanol koji sadrži 20-50 zapreminskih % vode.

5. Kristali nateglinida u "G" obliku, naznačeni time što imaju (a) tačku topljenja od 100 do 109°C; (b) infracrveni spektar sa intenzivnim trakama na 1763, 1735, 1614, 1533, 1180, 750, 574 i 491 cm"1; i (c) Ramanov spektar sa intenzivnim trakama na 1762, 1710, 1182 i 822 cm"<1>.

6. Postupak za pripremanje nateglinida u kristalnoj modifikaciji "H", naznačen time što je druga kristalna modifikacija jedinjenj a koja ima nižu tačku topljenja ili smeša takvih modifikacija kuvana u alkanu, poželjno u n-heksanu ili n-heptanu kratko vreme da bi se dobio proizvod u stabilnom "H" kristalnom obliku.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je kao početni materijal primenjen nateglinid u kristalnoj modifikaciji "G".

8. Postupak za pripremanje hiralno čistog N-(trans-4-izopropilcikloheksil-karbonil)-D-fenilalanina (nateglinida) formule (I) 1 L??L?R?.COOH a) tretiranjem jedinjenj a opšte formule (II) f?1(ii) gde je R niža (C1-C4) alkil grupa ili vodonik, primenom baze da bi se dobila alkalna so, a zatim izdvajanjem proizvoda iz pomenute soli primenom mineralne kiseline, naznačen time što je kiselinsko izdvajanje proizvoda postignuto dodavanjem kiseline u dva dela na takav način da se prvi put dodaje količina kiseline koja je manja od ekvimolarne količine da bi se dobila smeša nateglinida i njegove alkalne soli, pomenuta smeša je izolovana i smeši je dodata dodatna količina mineralne kiseline.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time da je primenjen organski rastvarač rastvorljiv u vodi, poželjno vodeni rastvor metanola, poželjnije metanol koji sadrži 20-50 zapreminskih % vode.

10. Postupak za pripremanje kristalnih modifikacija hiralno čistog N-(trans-4- izopropilcikloheksilkarbonil)-D-fenilalanina (nateglinida) formule (I) k???N??COOH (I) tretiranjem jedinjenj a opšte formule (II) H L????N??COOR T(ii) gde je R niža (C1-C4) alkil grupa ili vodonik, primenom baze da bi se dobila alkalna so i izdvajanjem proizvoda iz pomenute soli primenom mineralne kiseline, naznačen time što je kiselinsko izdvajanje proizvoda postignuto dodavanjem kiseline u dva dela na takav način da je prvi put dodata količina kiseline koja je manja od ekvimolarne količine da bi se dobila smeša nateglinida i njegove alkalne soli, pomenuta smeša je izolovana i u smešu je dodata nova količina mineralne kiseline.

11. Postupak prema patentnim zahtevima 1, 3 ili 8, naznačen time da je za izdvajanje nateglinida iz njegove alkalne soli, kao prvi deo kiseline primenjena količina koja se određuje u odnosu na višak baze plus 0.4-0.6 ekvivalenta jedinjenj a opšte formule (II).