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1':roodd4 pour fabriquer des nouveaux d4ri"', de 1'1014. '-ua1nO-n101l1an1qu...
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L'invention a pour objet un procédé pour fabriquer de
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nouveaux 44rj,v6D de l'acide 6-ara.i awp6niag,u ou ddriv4m
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ayant pour formule J\../3 al." J)Oua' tormuJ.e . eîY:3
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alnai que loue sol# avec des bâtée inorganiques et or4anqute phyalologiquement supportable#* Une ootrtt formula R désigne le radical tétrahydro- t=714 Rx¯TT J 1 !# cas dohdent substitut, 3 étant un ttomt d#4drogène ou de toron , un radical alcoyle inférieur ou un groupe mêthoxy, nit" ou amino librop X ddniau ua poupe parmi ceux ayant pour formule -(C 2) n- t '!!MH- t
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-OH-C et -M2-fit dans laquelle a et 0 ou un nombre entier
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de 1 à 4 alors que n, ddfJ1ane le groupe m6thyl., IStl1110, rad thoxy ou.
plidnyloo La fabrication don nouveaux oomposds a lieu do la man1br. usuelle pur réaction do l'acide 6-amino-pdn10111aniqu.
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ayant pour formule.
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avec un dérivé capable do réagir, plus spécialement un halo-*
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&4nure, un anhydride ou un anhydride mixte d'un acide ayant pour formule t RwX40H (III)
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dans laquelle R et X ont les signification* indiquées plue haut* Les meilleure résultats sont obtenue par la réaction de l'acide
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6-amino'*pënioill<mique avec a) un chlorure d'acide d'un
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acide selon la formule III et b) un anhydride mixte obtenu
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avec un acide selon la formule III et un entez, d'acide chloro-a formique ayant pour formule Olwo% dane laquelle R2 ddaigïw
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un radical alcoyle inférieur.
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a) Réaction do l'acide 6-amino*'penioillanique avec un chlo- rure d'acide d'un acide selon la formule 111.
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La réaction a lieu dane un solvant en présence d'un
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agent capable do lier l'acide chlorhydrique , a'YW'2.to.ao\.\Ooment à la température ambiantes Par mole d'acide 6-amt.no-pdnto.u- imiquey on utilise av=tfflunemont de 1#1 à 1#3 du chlorure d'acide Comme acent capable de lier l'acide ohlorhydriquei
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on peut utiliser doo carbonates ou bicarbonatée alcalins ou
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des bases organiques tertiaires, telles que la tri6tby1a#in..
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la solution du chlorure d'acide dans un solvant organique iner- te est ajoutée, goutte à goutte et en refroidissant, h une
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une solution de l'acide 6"aatino-pénioillanique et du liant d'acide oh1olriu.
dans l'eau ou dans un solvant organique* apr&a quoi, en continuant a agiter à la température ambiante, la faction est =onde à et fine le pH de la solution *et alors mond à 2-3 et la compoud formé, melon la tomu1i"1 1 est extrait avec de lldthor# du bonobnsi du chloroforme, du méthylisobutyloétone ou analogue Par séchage soigné de la 80- lution et par évaporation modérée du solvmtp on obtient 1'aoi" de lîwoâ b) Réaction do l'acide 6-amïno-pdnïoillanique avec un anhydride ayant pour formule R-X-00-0-OWIt a (IV) dans laquelle R# X et n, ont les aisnifioationa indiqudta plus
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haut
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La rdaolsion a lieu en présence d'un solvant et d'un
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catalyseur basique, avantageusement une base organique tertiaire}
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telle que la tr1Óthylam:Ln..
On la commence avantageusement en
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refroidissant et on la termine à la température ambiant., Par
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mole d'acide G-am1nO-D4n1oil1anique on utilise avantageusement; un excès de 0,20 1 mole de l'anhydride mixtes Comme solvants on utilise des solvants organiques inertes, tels que des hYdrO-- carbures ha1oGÓn., de Ignoètont, le dioxanne et analogues, L' acide S-amino-pÓniol1laniquo utilise ainsi que le catalyseur basique peuvent daalemont être dissous dans lteaut Quand la rdaotion est tormïndol le solvant utilisé est, le cas 6ohônnt, évaporé d'une Manière modérée, le pU du résidu ont %'4Gld z 2-3 avec de l'acide dilué et le composé formé selon la formule 1 est extrait avec un solvant organique qui n'ost pas miscible z l'eau, par exemple de l'éther, du benzine, du mdtieldtltylodtune
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ou analogue.
La solution est séchée soigneusement pour donner l'acide libre par dvaporation modérée du solvant
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L'anhydride mixte, utilisé Gomme composé initial
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et ayant pour formule IV# .et obtenu par exemple par réaction d'un acide ayant pour formule 111 avec un ester d'acide 011101'0- earboxyliqut ayant pour formule 01000' dans un solvant inerte en présence d'un liant décide ohlorhydr1qu.. La température de réaction est alors comprise entre -ION et 010 Comme liant d'hydracide halogdndj on utilise de préférence une base or- ganique tertiaire en veillant. ce qu'elle soit exempte de ba tien primaires ot secondaires* :Les tr1a.looylamtn.., par exemple
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sont avantageusement débarrassées au préalable, par une courte
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lbul11tion avec de l'anhydride acétique, des mono- et 41- alooylam1n...
Loo anhydrides Mixtes melon la formule IV n'ont
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pas besoin d'âtres Isolés maïs on fait réagir la solution ob-
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tenu.., avantageusement et directement# avec l'acide 6-aminc- pdnioil1anique, oomme décrit plus haut.
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Pour l'application thérapeutique, on utilise avanta-
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geueement les solo stables des acides selon la formule X aveo des basse inorganiques ou organique. phy810l06iqu.mon ouppor-
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table., par exemple loura sels alcalins ou leurs cela avec
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des bases oraaniquos, plus spécialement de la 4io,olohL:4tn et de la proaalh,'(ohlorhyc1rate de po.u1no-benloat. de 4:
1.'thfl- atsinoéthyle) Pour la fabrication des sels on dissout les aci- des dans un solvant orcaniquo nec ou on utilise lea solutions néchéos obtenues Belon les procédés a) et b) eî-donnuot On traite con solutions avec une solution d'une quantité dquimold-
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oulaire de la base utilisée dans un solvant orge nique inerte
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ce qui fait précipiter la sel doaird, ou on extrait on éditant la solution de la base jusqu'à ce qu'on atteigne un pRu 6#5 et
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on évapore sous vide la solution aqueuse du sol formé.
Les
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sels alcaline peuvent égalassent ètro obtenus par réaction d'une
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,.olutton de l'acide selon la formule X avec une solution oon- oentrde d'un sel alcalin de l'acide o-e*thyl-oaproniqu , ce qui provoque la précipitation du sol alcalin désiré, Les acides belon la formule 111 sont comme PO la
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littérature, les nouveaux composés ainsi que leurs sels ont une
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bonne ettioaoitd baoterloetatique plus spécialement contre les S*.phy1oooooI.11 auroue sa 5U Stapb110000QUI aurous Muller (de l'aboba Mann ) Staphyloeoooue aurons D 101 ) Académie de Médecine Otaphylocoocun auroua D 135 ) di DUnooldort Otreptoccocun Aronson Streptoooeoua taocalle OO 8043 Enobertchia ooli ATOO 9637 Les exemples oi-desaoua, nullement limitatif a ni oatr1ot1tl,
concornent des modes de préparation de oertaina
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des composés en question*
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XEE.'*. Préparation du sel procaïne de la t4:tu- ryl-(2)¯pénioilline.
On diaaout 470 me (0,004 mole) d'acide t4t turane..a-oa.rbox:ll1que et 404 me (0,004 =le) de triethylamine dans 50 mi d'un u61anse de dlozanne et d'aoetone (3.'1), on agite ce melance pendant 10 minute$ à 00 et on le 'tarife ensuite aveo 432 ma (0,004 Mie) de ohloreforatiate d'éthyle, Après agitation pendant une heure à 01, on ajout., goutte à goutte, à 09 une CJolut1on aqueuse de 4" bd (0#002 MOI*) d'acide 6a<aino**pdnioillanique avec 50 11& de triethylaaine et on agite pendant une heure & la teaperature U*bt t*4 En* agit@ on traite la solution de réaction avec de l'acide aul" furique 5s jusquek ce que le PH devienne égal a 2 et on extrait
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la solution trois fois en utilisant chaque fois 30 ml dldthers Les extraits dans l'éther sont réunie, lavés in l'eau et sèches
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sur du sulfate do sodium,
la solution filtrée étant trait de
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avec 948 mg (0,004 mole) de base de procatnl. L'huile précis pitée est triture avec de l'éther et odchde sous vide sur du KOU* On obtient une substance blanche qui a un 2, F, 50a
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(avec décomposition)
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Comme dans l'exemple l, on a préparé les pénicillines
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suivantes
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sol sodique de la tdtrahydrofuryl-(2)-pénioilliu , r p.'. 2308 W M " tétrahydrofuryl- 2 -méthylène-pénicilline, MM 3-mëthyl-2'-tetrahydMfuryl-penicilline,P,y,- 1409 (avec ddot)o sel de prooa1n. de la 3..miths. 2tétrahydra!'uryl,-péniai..ineß P.F. 110 " " 5-mdthy. 2 tétrahydrafury.pdnio.Z.ine '.1.45 (avec dito.).
BXEMHJB II,,- Préparation du sol sodique de la tdtrahydrauryl 2)..ithyl,ne-pénia9..ine .
On dissout 575 me (0,004 soit) d'acide -[)'trahydro- fury1 -(2propioniqu. et 404 m8 (0,004 mole) de triethylousine
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dans 50 ml d'un mélange de dioxanne et d'acétone (Itl), on
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agite le md1anae pendant 10 minutes à 0R et on traite ensuite
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avec 432 mg (0,004 mole) de chloroformiate d'éthyle.
Apres
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agitation pendant une heure à 0µ# on ajoute, goutte 4 aoU'" une solution aqueuse de 432 ma (0,002 mole) d'acide a-amino- pln10111aniqu. et 50 ma de triethylamine et on * ile encore
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pendant une heure h la température ambiante, Ensuite, on traite
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la solution de réaction avec de l'acide sulfurique 5M jusqu'à et que le pëi soit devenu égal à 2, après quoi on extrait trois fois avec chaque fois 30 ml d'éther, Les extraits dans
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l'éther sont réunis, lavés avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium.
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Le sol codique de la tetrahydrofuryl'-(2)-ethylene*' pénicilline osé obtenu à partir de la solution Shérif ide par addition d'une solution dthérifide du sel oodîque do l'acide o.'thyl-oaproniqut. Le a 1502 (avec cS 4colDpos1't10n.) . unki ILL4.- Préparation du sol prooa!.1\1 de la t'tr±û'1ydro... tUt11-(2)"dthYlèn..pÓn1oi11. à partir de 575 ma (0,004 mole) d'acide .[3;dtrW'y... drofuryl (2±]-propionlqut on obtient par traitement selon l'exemple le le sel prooaïne dont le V*f, 105 (avec ddo,)e IXIM Préparation du sel potassique de la 1u5trahJch'o- turyl-(2)-éthylène-pdnioïllinee On traite 575 me (0,004 mole) d'acide 0-b6trahydro. fu.ryi-(2propionique selon l'exemple II avec de l'acide 6. amino-pénioil1anique.
Le PF* " 90 (avec décomposition) ,jEM...- Préparation du sel procaïne de la 1-plidnyl-2- étrahydrotur,yl..(2.t]-éthYlène-pÓn101ll1n', On traite 080 mg (0,004 mole) d'aoide a-phdnyl-0.
Dôtrahydrof\\ryl-(2D-propionique, selon l'exemple I, avec de 11 acide 6-amîno-pdnïoîllaniquet Le l'.F.- 609 (aveoddoompo-
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aition).
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t;a V1;,\. Préparation du sel prooatne de la tètrahydrotu- ryl-(2)-méthylèno-pÓnicilline.
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On traite 390 mg (0,003 mole) d'acide tdtrahydro-
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selon l'exemple 1, avec 216 mg (0,001 mole) d'acide 6...amino-p&nio1l1aniquo,
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Ci-dessous on donne quelques â exemples de foruuin-' 11101'1.1 et pxQsantat10nl de certaine des produits faisant l'ob- jet de l'invention, les substances actives étant désignées comme suit:
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HA 91 a sel procatne de la t'trah14roturyl.a.'thfln..p6no11. lint #2M a 1029 U.le HA. 106a sel oodieue de la tétrahydrofuryl-2-rfthylëne-p }nioil3,ine 1 ag * 1633 U.X, MM 1 -,- iU/J\n.s,,.oJ1 contenant 194,6 me HA 97 et :1.22,4 t4S de HA 106, Composition 1 ampoule contient t
HA 97 194,6 mg
HA 106 122,4 mg
Stéarate d'aluminium 20,0 mg huile d'arachide pour faire 2 ml
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Cl4dt de ))J.'k4l\t1\ rV
Les substances activée, stérilisées avec de l'oxydo d'éthylène à 10 %, et le stéarate d'aluminium mont mélangés, dans dos conditions stériles,
dans un broyeur 4 boulots aveo à peu près la moitié de l'huile d'arachide nécessaire (stéri- lisation pendant 3 heures à 140 ) et sont broyée jusque
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avoir une gronulométrie d'au maximum 10 u ,
Le moulin à boulets eat vidé et est rincé quantita- tivement avec le roste de l'huile d'arachide. On ajoute le liquide de rinçage à la suspension et on complète 1'ensemble avec l'huile d'arachide stérilisée jusqu'à obtenir le volume voulu.
L'ensemble est introduit dans des ampoules de 2 ml dans des conditions stériles.
EXEMPLE 2.- Ampoules sèches pour injections contenant 61,2 mg de HA 106, 1 ampoule contient : HA 106 61,2 mg
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acide citriqu#H 0 1,1 phosphate disodique<2HpO B.t8 06' @ 71,1 mg
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4WA.t..1..CUlJ!..J..':
La substance active et les substances tampon sont dissoutes dans 900 ml d'eau distillée , après quoi l'ensemble' est complété pour former un litre. Mouton les opérations sui- vantes ont lieu dans des conditions stériles . La solution est
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filtrée à l'état stérile le remplissage a lieu dans des fla- cons effilée pour injection qui ont un volume d'au moins 2,5m, La solution ainsi repartit est séchée d'une minière appropriée
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par oona41at,on.
Les flacons pour injection le ut femde par un bouchon en oaou1iohouo .. peroor, maintenu en place par aer- tillage,
A chaque flacon pour injection on adjoint une ampou- le stérilisée pendant 20 minutes à 120 et contenant 2 ml
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d'eau bidintîllëee Pour l'utilisation on transfère ; avec l'ampoule dans le une aiguille dfinjection# Io contenu de/flacon pour injootion que l'on secoue# Après dissolution complète du oontenv. du flacon, la solution eaC prélevée hors de celui-ci à l'aide de l'ai- quille d'injection et administrée.
&ou â.- Ampoul#s.che. pour injection contenant 122,4 me de H A 106 , 1 ampoule comprend
HA 106 122,4 mg
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acide citrique HoO 1#1 ma phosphate dînodiquo#21120 I.F.3 pz 132,3 mg
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Le Procédé eo préparation $et îdentïue à celui de l'exemple 2. flCffiPLB, 4..-; I>6pOt..WJpenls.on contenant 194p6 Ils de HA 97 1 ampoule sèche contient :
HA 97 3,892 g citrate de sodium 3 basique 0,3 g eorbitol 70% 0,5 g
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monoléat. de polyoX1't1'n'-lorb1tann., ! solution aquoune à 1e/* (connu dans le commerce ocup la marque Tween 80, fabriquée par la Atlas Goldaohmidt,Ee8en)
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oarboxyMethyloelluloae fortement visqueuse 0 03 a diluant fondamental pour faire 80 la ..' .Q.q,In.noA tiol\ ..4a-dJ:.':1.qa\ to .esGA\ft1 .
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Eau distillée 99,26
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p-oxybenzoate de mdthyle 0,1 p-oxybenzoate de propyle 0#015g formaldéhyde lu1to.,lato de sodi= 0.6256
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100,0
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Procédé de tgHftîiA *5
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a) diluant fondamental
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On dissout les benzoate. dans l'eau rofmidit à 60to Après rotroidionsmont à la température ambiant, on dissout le fonaaldéhyâ .u1foXllatt de sodium* Là solution ont filtrée
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dans des conditions stériles*
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b) DépÔt'.suspension.
,- toutes leu opérations doivent se faire dans dos
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conditions stériles* Pour une charge de 10 litres, on utilise
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environ 5 L de diluant fondamontal dans lequel on dissout la oarboxymôthyloolluJ.08' et le citrate de sodium* On y ajoute ensuite la solution à 1 de Tween 80 et le sorbitol* Ensuite on met un tuoponoîon de la subatance active aiaroniaee a l'aide d'un homoadndisatour. ensuite, on complète jusqu'à 10 titrée avec le di-
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luant fondamental , La suspension est introduite par portions
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de 20 MI dans don flacons pour injoottonn qui sont ensuite
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fermée,
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4rs des matières oont1tutiY".
HA 97 oxyde. Méthylène gazeux à 10 %l
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oitrate de sodium et trots jours successifs, chaque fois
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Tween 80 pendant 2 heures à 120 Sorbitol trois heures à 1202#
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Chaque flacon pour injection contient 20 doute unitaires
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chaque dose comportant 194,6 tag do HA 97
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ffgEHPIfB 5.
Dépôt-suspension contenant 389#2 ce de HA 97 1 flacon pour injoot1ona contient 1 HA 97 7,784 g citrate de sodium 3 fois basique 0,6 g Sorbitol à 70% 10,0
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Tween 00 solution aqueuse à 1 0,4 Oarboxymdthylcellulos8 fortement visqueuse 0,06 Diluant fondamental pour faire 40 ml Procédé de préparation '-
On procède coma indiqué dans l'exemple %4.-
1 flacon pour injections contient 20 doses uni- taires comprenant chacune 389,2 mg.
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1 ': roodd4 to make new d4ri "', 1'1014. '-Ua1nO-n101l1an1qu ...
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The invention relates to a method for manufacturing
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new 44rj, v6D of 6-ara.i acid awp6niag, u or ddriv4m
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having the formula J \ ../ 3 al. "J) Oua 'tormuJ.e. eîY: 3
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alnai that rents ground # with inorganic and phyalologically tolerable or4 lacking bites # * An ootrtt formula R denotes the tetrahydro- t = 714 Rx¯TT J 1! # case of substitute dohdent, 3 being a ttomt d # 4drogen or strand, lower alkyl radical or a methoxy, nit "or amino librop X ddniau group from those having the formula - (C 2) n- t '!! MH- t
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-OH-C and -M2-fit where a and 0 or an integer
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from 1 to 4 while n, ddfJ1ane the methyl group., ISt1110, rad thoxy or.
plidnyloo The manufacture of new compounds takes place at the man1br. usual pure reaction of 6-amino-pdn10111aniqu acid.
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having for formula.
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with a derivative capable of reacting, more especially a halo- *
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& 4nure, an anhydride or a mixed anhydride of an acid having the formula RwX40H (III)
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where R and X have the meanings * indicated above * The best results are obtained by the reaction of the acid
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6-amino '* penioillium with a) an acid chloride of a
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acid according to formula III and b) a mixed anhydride obtained
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with an acid according to formula III and an entez, of chloro-α formic acid having the formula Olwo% dane which R2 ddaigïw
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a lower alkyl radical.
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a) Reaction of 6-amino * 'penioillanic acid with an acid chloride of an acid according to formula 111.
EMI2.13
The reaction takes place in a solvent in the presence of a
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agent capable of binding hydrochloric acid, a'YW'2.to.ao \. \ Ooment at room temperature Per mole of 6-amt.no-pdnto.u- imiquey acid is used av = tfflunemont of 1 # 1 to 1 # 3 of acid chloride As acent capable of binding hydrochloric acidi
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one can use doo carbonates or alkaline bicarbonates or
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tertiary organic bases, such as tri6tby1a # in ..
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the solution of the acid chloride in an inert organic solvent is added, dropwise and with cooling, h a
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a solution of 6 "aatino-penioillanic acid and oh1olriu acid binder.
in water or in an organic solvent * after which, continuing to stir at room temperature, the fraction is = wave at and fine the pH of the solution * and then world to 2-3 and the compound formed, melon la tomu1i "1 1 is extracted with lldthor # of bonobnsi, chloroform, methyl isobutyloetone or the like. By careful drying of the solution and by moderate evaporation of the solvmtp one obtains the aoi" of lîwoâ b) Reaction of the acid 6- amïno-pdnïoillanique with an anhydride having the formula RX-00-0-OWIt a (IV) in which R # X and n, have the aisnifioationa indicateddta more
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high
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The rdaolsion takes place in the presence of a solvent and a
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basic catalyst, advantageously a tertiary organic base}
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such as tr1Óthylam: Ln ..
It is advantageously started by
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cooling and is terminated at room temperature., By
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mole of G-am1nO-D4n1oilanic acid is advantageously used; an excess of 0.20 1 mole of the mixed anhydride As solvents are used inert organic solvents, such as hydrO-carbides ha1oGÓn., Ignoetont, dioxane and the like, S-amino-pÓniolllaniquo acid thus used that the basic catalyst can still be dissolved in the water. When the reaction is tormindol the solvent used is, if so, evaporated in a moderate way, the pU of the residue has% '4Gld z 2-3 with dilute acid and the compound formed according to formula 1 is extracted with an organic solvent which is not miscible with water, for example ether, benzine, mdtieldtltylodtune
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or the like.
The solution is dried carefully to give the free acid by moderate evaporation of the solvent.
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Mixed anhydride, used Gum initial compound
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and having the formula IV # .and obtained, for example, by reacting an acid having the formula 111 with an acid ester 011101'0-earboxyliqut having the formula 01000 'in an inert solvent in the presence of a binder resolves ohlorhydr1qu. The reaction temperature is then between -ION and 010 As the halogenated hydracid binder, a tertiary organic base is preferably used with care. that it is free of primary and secondary ba tien *: The tr1a.looylamtn .., for example
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are advantageously cleared beforehand, by a short
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lbul11tion with acetic anhydride, mono- and 41-alooylamin ...
Loo Mixed anhydrides melon formula IV have
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no need for hearths Isolated corn we react the ob-
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held .., advantageously and directly # with 6-amino-pdnioilanic acid, oomme described above.
EMI4.7
For the therapeutic application, one uses before
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geueement stable solos of acids according to formula X with inorganic or organic bass. phy810l06iqu.mon ouppor-
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table., for example loura alkali salts or their that with
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oraaniquos bases, more especially of 4io, olohL: 4tn and of proaalh, '(ohlorhyc1rate de po.u1no-benloat. de 4:
1.'thfl- atsinoethyl) For the manufacture of the salts, the acids are dissolved in an organic solvent or the nechéos solutions obtained are used Belon the processes a) and b) and the solutions are treated with a solution of a quantity of quimold-
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oil of base used in inert barley solvent
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which precipitates the doaird salt, or we extract and edit the solution of the base until we reach a pRu 6 # 5 and
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the aqueous solution of the sol formed is evaporated under vacuum.
The
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alkaline salts can also be obtained by the reaction of a
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, .olutton of the acid according to formula X with an oon- oentrde solution of an alkali salt of oe * thyl-oaproniqu acid, which causes precipitation of the desired alkaline sol, The acids belon of formula 111 are as PO la
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literature, new compounds and their salts have a
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good baoterloetatic ettioaoitd more especially against S * .phy1oooooI.11 auroue sa 5U Stapb110000QUI aurous Muller (from aboba Mann) Staphyloeoooue aurons D 101) Academy of Medicine Otaphylocoocun auroua D 135) di DUnooldort Otreptoccocun AT Aronson StreocalobooOooli 8043 9637 The oi-desaoua examples, in no way limiting to nor oatr1ot1tl,
concorn methods of preparing oertaina
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of the compounds in question *
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XEE. '*. Preparation of the procaine salt of t4: tu- ryl- (2) ¯penioillin.
We diaout 470 me (0.004 mole) of t4t turane..a-oa.rbox: ll1que and 404 me (0.004 = le) of triethylamine in 50 ml of a handle of dlozane and aoetone (3.'1 ), this mixture is stirred for 10 minutes at 00 and then tarife with 432 ml (0.004 Mie) of ethyl ohloreforatate. After stirring for one hour at 01, is added, dropwise, to 09 a The aqueous solution of 4 "bd (0 # 002 MOI *) of 6a <aino ** pdnioillanic acid with 50 11% of triethylaaine and stirred for one hour at the teaperature U * bt * 4 While working, the solution is treated reaction with aul "furic acid 5s until the pH becomes equal to 2 and we extract
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the solution three times, each time using 30 ml of dldthers The ether extracts are combined, washed in water and dried
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on sodium sulfate,
the filtered solution being treated with
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with 948 mg (0.004 mol) of procatnl base. The precise chunked oil is triturated with ether and odchde under vacuum on KOU * A white substance is obtained which has a 2, F, 50a
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(with decomposition)
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As in example 1, the penicillins were prepared
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following
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tdtrahydrofuryl- (2) -pénioilliu sodium sol, p. 2308 WM "tetrahydrofuryl-2 -methylene-penicillin, MM 3-methyl-2'-tetrahydMfuryl-penicillin, P, y, - 1409 (with ddot) o prooa1n salt of 3..miths. 2tetrahydra! 'Uryl, -peniai..ineβ PF 110 "" 5-mdthy. 2 tetrahydrafury.pdnio.Z.ine '. 1.45 (with dito.).
BXEMHJB II ,, - Preparation of sodium sol of tdtrahydrauryl 2) .. ithyl, ne-penia9..in.
575 ml (0.004 or) of acid - [) 'trahydro-fury1 - (2propioniqu. And 404 m8 (0.004 mole) of triethylousine are dissolved.
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in 50 ml of a mixture of dioxane and acetone (Itl), one
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stir the md1anae for 10 minutes at 0R and then process
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with 432 mg (0.004 mol) of ethyl chloroformate.
After
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stirring for one hour at 0μ # is added, drop 4 aoU '"an aqueous solution of 432 m (0.002 mole) of α-amino-pln10111aniqu. acid and 50 m of triethylamine and on * ile again
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for one hour at room temperature, then we process
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the reaction solution with 5M sulfuric acid until and the pëi has become equal to 2, after which it is extracted three times with each time 30 ml of ether.
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the ether are combined, washed with water and dried over sodium sulfate.
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The sol codes for tetrahydrofuryl '- (2) -ethylene *' dared penicillin obtained from Sheriff's solution by addition of an etheride solution of the o.thyl-oapronic acid oodic salt. The has 1502 (with cS 4colDpos1't10n.). unki ILL4.- Preparation of the prooa sol! .1 \ 1 of t'tr ± û'1ydro ... tUt11- (2) "dthYlèn..pÓn1oi11. from 575 ma (0.004 mole) of acid. [ 3; dtrW'y ... drofuryl (2 ±] -propionlqut is obtained by treatment according to example the prooaine salt whose V * f, 105 (with ddo,) e IXIM Preparation of potassium salt of 1u5trahJch'o - Turyl- (2) -ethylene-pdnioilinee 575 ml (0.004 mol) of 0-b6trahydro.fu.ryi- (2propionic acid) according to Example II are treated with 6-amino-penioilanic acid.
The PF * "90 (with decomposition), jEM ...- Preparation of the procaine salt of 1-plidnyl-2-etrahydrotur, yl .. (2.t] -éthYlène-pÓn101ll1n ', 080 mg (0.004 mol ) a-phdnyl-0 aid.
Dôtrahydrof \\ ryl- (2D-propionic, according to Example I, with 11 6-amîno-pdnïoîllanic acid and Le l'.F. - 609 (aveoddoompo-
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aition).
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t; a V1;, \. Preparation of the prooatne salt of tetrahydroturyl- (2) -methyleno-penicillin.
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390 mg (0.003 mol) of tdtrahydro- acid are treated
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according to Example 1, with 216 mg (0.001 mol) of 6 ... amino-p & nio1l1aniquo acid,
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Below are given some â examples of foruuin- '11101'1.1 and pxQsantat10nl of some of the products forming the subject of the invention, the active substances being designated as follows:
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HA 91 a procatene salt of t'trah14roturyl.a.'thfln..p6no11. lint # 2M at 1029 U. le HA. 106a udieue salt of tetrahydrofuryl-2-rfthylene-p} nioil3, ine 1 ag * 1633 UX, MM 1 -, - iU / J \ ns ,,. OJ1 containing 194.6 me HA 97 and: 1.22.4 t4S of HA 106, Composition 1 ampoule contains t
HA 97 194.6 mg
HA 106 122.4 mg
Aluminum stearate 20.0 mg peanut oil to make 2 ml
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Cl4dt de)) J.'k4l \ t1 \ rV
The activated substances, sterilized with 10% ethylene oxidation and the mounted aluminum stearate mixed, under sterile conditions,
in a 4-job crusher with about half of the necessary peanut oil (sterilization for 3 hours at 140) and are crushed until
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have a maximum particle size of 10 u,
The ball mill is emptied and is rinsed quantitatively with the roste of the peanut oil. The rinse aid is added to the suspension and the whole is made up with sterilized peanut oil until the desired volume is obtained.
The whole is introduced into 2 ml ampoules under sterile conditions.
EXAMPLE 2.- Dry ampoules for injections containing 61.2 mg of HA 106, 1 ampoule contains: HA 106 61.2 mg
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citric acid # H 0 1.1 disodium phosphate <2HpO B.t8 06 '@ 71.1 mg
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4WA.t..1..CUlJ! .. J .. ':
The active substance and the buffer substances are dissolved in 900 ml of distilled water, after which the whole is made up to form one liter. Sheep the following operations take place under sterile conditions. The solution is
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filtered in a sterile state the filling takes place in tapered injection vials which have a volume of at least 2.5 m. The solution thus distributed is dried in a suitable mine
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by oona41at, on.
The vials for injection are closed with an oaou1iohouo .. peroor stopper, held in place by aerating,
To each vial for injection is added an ampoule sterilized for 20 minutes at 120 and containing 2 ml
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water bidintîllëee For use we transfer; with the ampoule in the injection needle # Io content of / injection vial which is shaken # After complete dissolution of the oontenv. from the vial, the eaC solution withdrawn from it using the injection needle and administered.
& or â.- Ampoul # s.che. for injection containing 122.4 me of H A 106, 1 ampoule includes
HA 106 122.4 mg
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citric acid HoO 1 # 1 ma phosphate dînodiquo # 21120 I.F. 3 pz 132.3 mg
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The method of preparation and identical to that of Example 2. flCffiPLB, 4 ..-; I> 6pOt..WJpenls.on containing 194p6 They of HA 97 1 dry bulb contains:
HA 97 3.892 g sodium citrate 3 basic 0.3 g eorbitol 70% 0.5 g
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monoleate. of polyoX1't1'n'-lorb1tann.,! aqueous solution at 1e / * (known in the trade ocup the brand Tween 80, manufactured by Atlas Goldaohmidt, Ee8en)
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highly viscous oarboxyMethyloelluloae 0 03 a basic diluent to make 80 la .. '.Q.q, In.noA tiol \ ..4a-dJ:.': 1.qa \ to .esGA \ ft1.
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Distilled water 99.26
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methyl p-oxybenzoate 0.1 propyl p-oxybenzoate 0 # 015g lu1to. formaldehyde, sodium lato = 0.6256
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100.0
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TgHftîiA method * 5
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a) fundamental diluent
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The benzoate is dissolved. in water rofmidit at 60to After rotroidionsmount to room temperature, the fonaaldéhyâ .u1foXllatt of sodium is dissolved * The solution has filtered
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under sterile conditions *
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b) Deposit.
, - all their operations must be done in the back
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sterile conditions * For a load of 10 liters, use
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approximately 5 L of fundamental diluent in which we dissolve the oarboxymôthyloolluJ.08 'and the sodium citrate * We then add the solution at 1 of Tween 80 and the sorbitol * Then we put a tuoponoîon of the active substance aiaroniaee using of a homoadndisatour. then, we complete up to 10 titrated with the di-
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fundamental luent, The suspension is introduced in portions
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of 20 MI in vials for injoottonn which are then
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closed,
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4rs of compulsory subjects.
HA 97 oxide. 10% methylene gas l
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sodium nitrate and three successive days, each time
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Tween 80 for 2 hours at 120 Sorbitol three hours at 1202 #
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Each vial for injection contains 20 unit doubt
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each dose with 194.6 do HA tag 97
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ffgEHPIfB 5.
Depot-suspension containing 389 # 2 cc of HA 97 1 vial for injoot1ona contains 1 HA 97 7.784 g sodium citrate 3 times basic 0.6 g Sorbitol 70% 10.0
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Tween 00 aqueous solution at 1 0.4 Oarboxymdthylcellulos8 highly viscous 0.06 Basic diluent to make 40 ml Preparation process' -
We proceed coma indicated in example% 4.-
1 vial for injections contains 20 unit doses each comprising 389.2 mg.