BE643355A - - Google Patents

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BE643355A
BE643355A BE643355DA BE643355A BE 643355 A BE643355 A BE 643355A BE 643355D A BE643355D A BE 643355DA BE 643355 A BE643355 A BE 643355A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  1':roodd4 pour fabriquer des nouveaux d4ri"', de 1'1014. '-ua1nO-n101l1an1qu... 
 EMI1.2 
 L'invention a pour objet un procédé pour fabriquer de  
 EMI1.3 
 nouveaux 44rj,v6D de l'acide 6-ara.i awp6niag,u ou ddriv4m 
 EMI1.4 
 ayant pour formule J\../3 al." J)Oua' tormuJ.e . eîY:3 
 EMI1.5 
 alnai que loue sol# avec des bâtée inorganiques et or4anqute phyalologiquement supportable#* Une ootrtt formula R désigne le radical tétrahydro- t=714 Rx¯TT J  1 !# cas dohdent substitut, 3 étant un ttomt d#4drogène ou de toron , un radical alcoyle inférieur ou un groupe mêthoxy, nit" ou amino librop X ddniau ua poupe parmi ceux ayant pour formule -(C 2) n- t '!!MH- t 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 -OH-C et -M2-fit dans laquelle a et 0 ou un nombre entier 
 EMI2.2 
 de 1 à 4 alors que n, ddfJ1ane le groupe m6thyl., IStl1110, rad  thoxy ou.

   plidnyloo La fabrication don nouveaux oomposds a lieu do la man1br. usuelle pur réaction do l'acide 6-amino-pdn10111aniqu. 
 EMI2.3 
 ayant pour formule. 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 avec un dérivé capable do réagir, plus spécialement un halo-* 
 EMI2.6 
 &4nure, un anhydride ou un anhydride mixte d'un acide ayant pour formule t RwX40H (III) 
 EMI2.7 
 dans laquelle R et X ont les signification* indiquées plue haut* Les meilleure résultats sont obtenue par la réaction de l'acide 
 EMI2.8 
 6-amino'*pënioill<mique avec a) un chlorure d'acide d'un 
 EMI2.9 
 acide selon la formule III et b) un anhydride mixte obtenu 
 EMI2.10 
 avec un acide selon la formule III et un entez, d'acide chloro-a formique ayant pour formule Olwo% dane laquelle R2 ddaigïw 
 EMI2.11 
 un radical alcoyle inférieur.

   
 EMI2.12 
 a) Réaction do l'acide 6-amino*'penioillanique avec un chlo- rure d'acide d'un acide selon la formule 111. 
 EMI2.13 
 La réaction a lieu dane un solvant en présence d'un 
 EMI2.14 
 agent capable do lier l'acide chlorhydrique , a'YW'2.to.ao\.\Ooment à la température ambiantes Par mole d'acide 6-amt.no-pdnto.u- imiquey on utilise av=tfflunemont de 1#1 à 1#3 du chlorure d'acide  Comme acent capable de lier l'acide ohlorhydriquei 
 EMI2.15 
 on peut utiliser doo carbonates ou bicarbonatée alcalins ou 
 EMI2.16 
 des bases organiques tertiaires, telles que la tri6tby1a#in.. 
 EMI2.17 
 la solution du chlorure d'acide dans un solvant organique iner- te est ajoutée, goutte à goutte et en refroidissant, h une 

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 EMI3.1 
 une solution de l'acide 6"aatino-pénioillanique et du liant d'acide oh1olriu.

   dans l'eau ou dans un solvant organique* apr&a quoi, en continuant a agiter à la température ambiante, la faction est =onde à et fine le pH de la solution *et alors mond à 2-3 et la compoud formé, melon la tomu1i"1 1 est extrait avec de lldthor# du bonobnsi du chloroforme, du méthylisobutyloétone ou analogue Par séchage soigné de la 80- lution et par évaporation modérée du solvmtp on obtient 1'aoi" de lîwoâ b) Réaction do l'acide 6-amïno-pdnïoillanique avec un anhydride ayant pour formule R-X-00-0-OWIt a (IV) dans laquelle R# X et n, ont les aisnifioationa indiqudta plus 
 EMI3.2 
 haut 
 EMI3.3 
 La rdaolsion a lieu en présence d'un solvant et d'un 
 EMI3.4 
 catalyseur basique, avantageusement une base organique tertiaire} 
 EMI3.5 
 telle que la tr1Óthylam:Ln..

   On la commence avantageusement en 
 EMI3.6 
 refroidissant et on la termine à la température ambiant., Par 
 EMI3.7 
 mole d'acide G-am1nO-D4n1oil1anique on utilise avantageusement; un excès de 0,20 1 mole de l'anhydride mixtes Comme solvants on utilise des solvants organiques inertes, tels que des hYdrO-- carbures ha1oGÓn., de Ignoètont, le dioxanne et analogues, L' acide S-amino-pÓniol1laniquo utilise ainsi que le catalyseur basique peuvent daalemont être dissous dans lteaut Quand la rdaotion est tormïndol le solvant utilisé est, le cas 6ohônnt, évaporé d'une Manière modérée, le pU du résidu ont %'4Gld z 2-3 avec de l'acide dilué et le composé formé selon la formule 1 est extrait avec un solvant organique qui n'ost pas miscible z l'eau, par exemple de l'éther, du benzine, du mdtieldtltylodtune 
 EMI3.8 
 ou analogue.

   La solution est séchée soigneusement pour donner l'acide libre par dvaporation modérée du solvant 

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 EMI4.1 
 L'anhydride mixte, utilisé Gomme composé initial 
 EMI4.2 
 et ayant pour formule IV# .et obtenu par exemple par réaction d'un acide ayant pour formule 111 avec un ester d'acide 011101'0- earboxyliqut ayant pour formule 01000' dans un solvant inerte en présence d'un liant décide ohlorhydr1qu.. La température de réaction est alors comprise entre -ION et 010 Comme liant d'hydracide halogdndj on utilise de préférence une base or- ganique tertiaire en veillant. ce qu'elle soit exempte de ba  tien primaires ot secondaires* :Les tr1a.looylamtn.., par exemple 
 EMI4.3 
 sont avantageusement débarrassées au préalable, par une courte 
 EMI4.4 
 lbul11tion avec de l'anhydride acétique, des mono- et 41- alooylam1n...

   Loo anhydrides Mixtes melon la formule IV n'ont 
 EMI4.5 
 pas besoin d'âtres Isolés maïs on fait réagir la solution ob- 
 EMI4.6 
 tenu.., avantageusement et directement# avec l'acide 6-aminc- pdnioil1anique, oomme décrit plus haut. 
 EMI4.7 
 Pour l'application thérapeutique, on utilise avanta- 
 EMI4.8 
 geueement les solo stables des acides selon la formule X aveo des basse inorganiques ou organique. phy810l06iqu.mon ouppor- 
 EMI4.9 
 table., par exemple loura sels alcalins ou leurs cela avec 
 EMI4.10 
 des bases oraaniquos, plus spécialement de la 4io,olohL:4tn et de la proaalh,'(ohlorhyc1rate de po.u1no-benloat. de 4:

  1.'thfl- atsinoéthyle)  Pour la fabrication des sels on dissout les aci- des dans un solvant orcaniquo nec ou on utilise lea solutions néchéos obtenues Belon les procédés a) et b) eî-donnuot On traite con solutions avec une solution d'une quantité dquimold- 
 EMI4.11 
 oulaire de la base utilisée dans un solvant orge nique inerte 
 EMI4.12 
 ce qui fait précipiter la sel doaird, ou on extrait on éditant la solution de la base jusqu'à ce qu'on atteigne un pRu 6#5 et 
 EMI4.13 
 on évapore sous vide la solution aqueuse du sol formé.

   Les 
 EMI4.14 
 sels alcaline peuvent égalassent ètro obtenus par réaction d'une 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 ,.olutton de l'acide selon la formule X avec une solution oon- oentrde d'un sel alcalin de l'acide o-e*thyl-oaproniqu  , ce qui provoque la précipitation du sol alcalin désiré, Les acides belon la formule 111 sont comme PO la 
 EMI5.2 
 littérature, les nouveaux composés ainsi que leurs sels ont une 
 EMI5.3 
 bonne ettioaoitd baoterloetatique plus spécialement contre les S*.phy1oooooI.11 auroue sa 5U Stapb110000QUI aurous Muller (de l'aboba Mann ) Staphyloeoooue aurons D 101 ) Académie de Médecine Otaphylocoocun auroua D 135 ) di DUnooldort Otreptoccocun Aronson Streptoooeoua taocalle OO 8043 Enobertchia ooli ATOO 9637 Les exemples oi-desaoua, nullement limitatif a ni oatr1ot1tl,

  concornent des modes de préparation de oertaina 
 EMI5.4 
 des composés en question* 
 EMI5.5 
 XEE.'*. Préparation du sel procaïne de la t4:tu- ryl-(2)¯pénioilline. 



  On diaaout 470 me (0,004 mole) d'acide t4t turane..a-oa.rbox:ll1que et 404 me (0,004 =le) de triethylamine dans 50 mi d'un u61anse de dlozanne et d'aoetone (3.'1), on agite ce melance pendant 10 minute$ à 00 et on le 'tarife ensuite aveo 432 ma (0,004 Mie) de ohloreforatiate d'éthyle, Après agitation pendant une heure à 01, on ajout., goutte à goutte, à 09 une CJolut1on aqueuse de 4" bd (0#002 MOI*) d'acide 6a<aino**pdnioillanique avec 50 11& de triethylaaine et on agite pendant une heure & la teaperature U*bt t*4 En* agit@ on traite la solution de réaction avec de l'acide aul" furique 5s jusquek ce que le PH devienne égal a 2 et on extrait 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 la solution trois fois en utilisant chaque fois 30 ml dldthers Les extraits dans l'éther sont réunie, lavés in l'eau et sèches 
 EMI6.2 
 sur du sulfate do sodium,

   la solution filtrée étant trait de 
 EMI6.3 
 avec 948 mg (0,004 mole) de base de procatnl. L'huile précis pitée est triture avec de l'éther et odchde sous vide sur du KOU* On obtient une substance blanche qui a un 2, F,   50a 
 EMI6.4 
 (avec décomposition) 
 EMI6.5 
 Comme dans l'exemple l, on a préparé les pénicillines 
 EMI6.6 
 suivantes 
 EMI6.7 
 sol sodique de la tdtrahydrofuryl-(2)-pénioilliu  , r p.'. 2308 W M "   tétrahydrofuryl- 2 -méthylène-pénicilline,  MM 3-mëthyl-2'-tetrahydMfuryl-penicilline,P,y,- 1409 (avec ddot)o sel de prooa1n. de la 3..miths. 2tétrahydra!'uryl,-péniai..ineß P.F. 110  " " 5-mdthy. 2 tétrahydrafury.pdnio.Z.ine '.1.45 (avec dito.). 



  BXEMHJB II,,-  Préparation du sol sodique de la tdtrahydrauryl 2)..ithyl,ne-pénia9..ine . 



  On dissout 575 me (0,004 soit) d'acide -[)'trahydro- fury1 -(2propioniqu. et 404 m8 (0,004 mole) de triethylousine 
 EMI6.8 
 dans 50 ml d'un mélange de dioxanne et d'acétone (Itl), on 
 EMI6.9 
 agite le md1anae pendant 10 minutes à 0R et on traite ensuite 
 EMI6.10 
 avec 432 mg (0,004 mole) de chloroformiate d'éthyle.

   Apres 
 EMI6.11 
 agitation pendant une heure à 0µ# on ajoute, goutte 4 aoU'" une solution aqueuse de 432 ma (0,002 mole) d'acide a-amino- pln10111aniqu. et 50 ma de triethylamine et on * ile encore 
 EMI6.12 
 pendant une heure h la température ambiante, Ensuite, on traite 
 EMI6.13 
 la solution de réaction avec de l'acide sulfurique 5M jusqu'à et que le pëi soit devenu égal à 2, après quoi on extrait trois fois avec chaque fois 30 ml d'éther, Les extraits dans 
 EMI6.14 
 l'éther sont réunis, lavés avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. 

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 EMI7.1 
 



  Le sol codique de la tetrahydrofuryl'-(2)-ethylene*' pénicilline osé obtenu à partir de la solution Shérif ide par addition d'une solution dthérifide du sel oodîque do l'acide o.'thyl-oaproniqut. Le a 1502 (avec cS 4colDpos1't10n.) . unki ILL4.- Préparation du sol prooa!.1\1 de la t'tr±û'1ydro... tUt11-(2)"dthYlèn..pÓn1oi11. à partir de 575 ma (0,004 mole) d'acide .[3;dtrW'y... drofuryl (2±]-propionlqut on obtient par traitement selon l'exemple le le sel prooaïne dont le V*f,   105 (avec ddo,)e IXIM Préparation du sel potassique de la 1u5trahJch'o- turyl-(2)-éthylène-pdnioïllinee On traite 575 me (0,004 mole) d'acide 0-b6trahydro. fu.ryi-(2propionique selon l'exemple II avec de l'acide 6. amino-pénioil1anique.

   Le PF* " 90 (avec décomposition)  ,jEM...- Préparation du sel procaïne de la 1-plidnyl-2- étrahydrotur,yl..(2.t]-éthYlène-pÓn101ll1n', On traite 080 mg (0,004 mole) d'aoide a-phdnyl-0. 



  Dôtrahydrof\\ryl-(2D-propionique, selon l'exemple I, avec de 11 acide 6-amîno-pdnïoîllaniquet Le l'.F.- 609 (aveoddoompo- 
 EMI7.2 
 aition). 
 EMI7.3 
 t;a V1;,\. Préparation du sel prooatne de la tètrahydrotu- ryl-(2)-méthylèno-pÓnicilline. 
 EMI7.4 
 



  On traite 390 mg (0,003 mole) d'acide tdtrahydro- 
 EMI7.5 
 selon l'exemple 1, avec 216 mg (0,001 mole) d'acide 6...amino-p&nio1l1aniquo, 

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 EMI8.1 
 Ci-dessous on donne quelques â exemples de foruuin-' 11101'1.1 et pxQsantat10nl de certaine des produits faisant l'ob- jet de   l'invention,   les substances actives étant   désignées     comme   suit:

   
 EMI8.2 
 HA 91 a sel procatne de la t'trah14roturyl.a.'thfln..p6no11. lint #2M a 1029 U.le HA. 106a sel oodieue de la tétrahydrofuryl-2-rfthylëne-p }nioil3,ine 1 ag * 1633 U.X, MM 1 -,- iU/J\n.s,,.oJ1 contenant 194,6 me HA 97 et :1.22,4 t4S de HA 106,   Composition   1   ampoule   contient t 
HA 97   194,6   mg
HA 106   122,4   mg
Stéarate d'aluminium 20,0 mg huile   d'arachide   pour faire 2 ml 
 EMI8.3 
 Cl4dt de ))J.'k4l\t1\ rV  
Les substances   activée,     stérilisées   avec de   l'oxydo     d'éthylène   à 10 %, et le   stéarate   d'aluminium mont   mélangés,   dans dos conditions stériles,

   dans un broyeur 4 boulots aveo à peu près la moitié de l'huile d'arachide nécessaire (stéri- lisation pendant 3   heures à   140 ) et sont broyée jusque 
 EMI8.4 
 avoir une gronulométrie d'au maximum 10 u , 
Le moulin à boulets eat vidé et est rincé   quantita-   tivement avec le roste de l'huile d'arachide. On ajoute le liquide de rinçage à la suspension et on complète   1'ensemble   avec l'huile d'arachide   stérilisée   jusqu'à obtenir le volume voulu. 



   L'ensemble est introduit dans des ampoules   de 2   ml dans des conditions stériles.    



  EXEMPLE 2.- Ampoules sèches pour injections contenant 61,2 mg de HA 106,   1 ampoule   contient   : HA 106 61,2 mg 
 EMI8.5 
 acide citriqu#H 0 1,1 phosphate disodique<2HpO B.t8 06'   @   71,1 mg 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 4WA.t..1..CUlJ!..J..':

   
La   substance   active et les substances tampon sont   dissoutes   dans 900 ml d'eau   distillée ,    après   quoi   l'ensemble'   est   complété   pour former un litre.   Mouton   les opérations sui- vantes ont lieu dans des conditions   stériles .  La solution est 
 EMI9.2 
 filtrée à l'état stérile  le remplissage a lieu dans des fla-   cons     effilée   pour injection qui ont un volume d'au moins 2,5m, La solution ainsi repartit est séchée d'une   minière     appropriée   
 EMI9.3 
 par oona41at,on.

   Les flacons pour injection le ut femde par un bouchon en oaou1iohouo .. peroor, maintenu en place par aer-   tillage,   
A chaque flacon pour injection on adjoint une   ampou-   le   stérilisée   pendant 20 minutes à 120  et contenant 2 ml 
 EMI9.4 
 d'eau bidintîllëee Pour l'utilisation on transfère ; avec l'ampoule dans le une aiguille dfinjection# Io contenu de/flacon pour injootion que l'on secoue# Après dissolution complète du oontenv. du flacon, la solution eaC prélevée hors de celui-ci à l'aide de l'ai- quille d'injection et administrée. 



  &ou â.- Ampoul#s.che. pour injection contenant 122,4 me de H A 106 , 1 ampoule comprend 
HA 106   122,4   mg 
 EMI9.5 
 acide citrique  HoO 1#1 ma phosphate dînodiquo#21120 I.F.3 pz   132,3   mg 
 EMI9.6 
 Le Procédé eo préparation $et îdentïue à celui de l'exemple 2. flCffiPLB, 4..-; I>6pOt..WJpenls.on contenant 194p6 Ils de HA 97 1 ampoule sèche contient : 
HA 97 3,892 g citrate de sodium 3 basique 0,3 g   eorbitol   70% 0,5 g 
 EMI9.7 
 monoléat. de polyoX1't1'n'-lorb1tann., ! solution aquoune à 1e/* (connu dans le commerce ocup la marque Tween 80, fabriquée par la Atlas Goldaohmidt,Ee8en) 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 oarboxyMethyloelluloae fortement visqueuse 0 03 a diluant fondamental pour faire 80 la ..' .Q.q,In.noA tiol\ ..4a-dJ:.':1.qa\ to .esGA\ft1 . 
 EMI10.2 
 



  Eau distillée 99,26 
 EMI10.3 
 p-oxybenzoate de mdthyle 0,1 p-oxybenzoate de propyle 0#015g formaldéhyde lu1to.,lato de sodi= 0.6256 
 EMI10.4 
 100,0 
 EMI10.5 
 Procédé de tgHftîiA  *5 
 EMI10.6 
 a) diluant fondamental 
 EMI10.7 
 On dissout les benzoate. dans l'eau rofmidit à 60to Après rotroidionsmont à la température ambiant, on dissout le fonaaldéhyâ  .u1foXllatt de sodium* Là solution ont filtrée 
 EMI10.8 
 dans des conditions stériles* 
 EMI10.9 
 b) DépÔt'.suspension.

   ,- toutes leu opérations doivent se faire dans dos 
 EMI10.10 
 conditions stériles* Pour une charge de 10 litres, on utilise 
 EMI10.11 
 environ 5 L de diluant fondamontal dans lequel on dissout la oarboxymôthyloolluJ.08' et le citrate de sodium* On y ajoute ensuite la solution à 1 de Tween 80 et le sorbitol* Ensuite on met un tuoponoîon de la subatance active aiaroniaee a l'aide d'un homoadndisatour. ensuite, on complète jusqu'à 10 titrée avec le di- 
 EMI10.12 
 luant fondamental , La suspension est introduite par portions 
 EMI10.13 
 de 20 MI dans don flacons pour injoottonn qui sont ensuite 
 EMI10.14 
 fermée, 
 EMI10.15 
 4rs des matières oont1tutiY". 



  HA 97 oxyde. Méthylène gazeux à 10 %l 
 EMI10.16 
 oitrate de sodium et trots jours successifs, chaque fois 
 EMI10.17 
 Tween 80 pendant 2 heures à 120 Sorbitol trois heures à 1202# 
 EMI10.18 
 Chaque flacon pour injection contient 20 doute unitaires 
 EMI10.19 
 chaque dose comportant 194,6 tag do HA 97 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 ffgEHPIfB 5.

    Dépôt-suspension contenant 389#2 ce de HA 97 1 flacon pour injoot1ona contient 1 HA 97   7,784   g citrate de sodium 3 fois basique 0,6 g Sorbitol à 70% 10,0 
 EMI11.2 
 Tween 00 solution aqueuse à 1 0,4 Oarboxymdthylcellulos8 fortement visqueuse 0,06 Diluant fondamental pour   faire   40 ml Procédé de préparation   '-   
On   procède   coma indiqué dans l'exemple %4.- 
1   flacon   pour injections contient 20 doses uni-   taires     comprenant   chacune 389,2 mg.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour fabriquer des nouveaux dérivée de lucide EMI12.1 6-amino-pdnloillanlque, ces ddrivda ayant pour formule t EMI12.2 EMI12.3 dans laquelle R Adalgno le radical tdtrahydrofurylo s riez le cas échéant substitué, RI étant un atome d'hyL'1'OGno ou de brome, un radical alcoyle inférieur ou un groupe m6thoXf nîtro ou amino libre, X dé8ie un groupe parmi ceux ayant pour for- mule -(OHa)n-' *OB OH >, -001111 et ..OII2...ea dans laquelle n#'lI 2 n R3 2 R3 EMI12.4 ou un nombre entier de 1 à 4 alors que a, ddeïgne le groupe méthyle, éthyle, udthory ou phényle, ainsi que leurs cols avec des bases organiques etinorganiquoa phyaiolosiquoaont supportables, onrno6risd en o e qu'on fait réagir de l'acide 6-amlno-pénioillaaique ayant pour formule s EMI12.5 EMI12.6 avec un dérivé capable de réagir,
    plua opâcialemont un halogd- nure, un anhydride ou un anhydride mixto d'un acide ayant POUR formule R-X-OOOH (III) dans laquelle R et X ont les significations indiquées plus haut, le composa ainsi obtenu étant le ma schéant transforme* en un sel avec une base inorganique ou organique physiologie quement supportable EMI12.7 2.- Proo6d6 selon la revendication 1, onrl1otdrisd mu ce quo l'acide 6-aminc-pdnioîllanique est trana formé avec un cllJ,QrI.\ro d'un acide ayant pour formule s R-X-'OOOH on présence d'un liant d'acide elilorhydrique et en prdaence d'un solvant, <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 .
    3 - Procédé selon la revendication 1, caractérise on ce que l'acide 6-amlno-pénioillanlque est transformé avec un anhydride mixte ayant pour formule t >Y..00 0.00OR2 (IV) dans laquelle R et :C ont les significations 1u.a:l.nc11qud.B,alors que 112 est un radical alcoyle inférieur, en présence d'un EMI13.2 catalyseur basique et en présence d'un solvant. EMI13.3
    4.- I>rooddd colon lon revendications 1 et 3, caractérisé on oe que l'anhyc1r:ldo solon la formule 14 formé en présence d'une EMI13.4 base organique tertiaire à partir d'un acide carboxylique colon EMI13.5 la formule (III) et d'un oh.or0ormiate ayant pour formula 01MORI dans laquelle RI a la signification indiquée pltto liant, est transformer ut= isolement, à l'aide de l'acide 6-amine- pénioillanique, 5.- Procède selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide libre obtenu est transformer l'aide d'une base inorganique ou o;''I.:;
    t.niqu.o phY8io10aiqu.loeni supportable et dissout@ dans de l'eau ou un solvant oraaniquejen son sole 6#m ,roo6dé selon les revendications 1 à 4 caractérietf en et que l'acide libre obtenu cet transformé, par réaction avec une solution d'un ael alcalin de l'acide o-éthyloarponique en son sol alcalin, 7om Iota nouveaux dérivée de l'acide 6-amino-penioillanique ces dérivés ayr.nt pour formule s EMI13.6 EMI13.7 dam 1aqueUe A ddniane le radical ttrahydyofurylet %7o le ou éch4an." oubatitudp RI étant un atoiaa 4'bJt1roa'n. ou de brom, un radical alcoyle inférieur ou un groupe ú'bbOXl,n1m ou Mine libre# X disiane un groupe parmi ce= ayant pour <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 id7ltfA.i -(cx2)n7# -CROC 1 et -0I:
    a-CU dans laqueus 113 À3 J1 est 0 ou un nombre entier de 1 à A, alors que R, dé igné le groupe méthyles éthyle, méthoxy ou phdxnyle,, 8.- Les sels de ces dariva avec des bases inorganiques et organiques physiologiquement supportableso, g. Le sel praaaiae de la tetrthydrofuryl-2-ethylene-penioH" EMI14.2 lino* EMI14.3 10.- te sol sodique de la tétrahydroturrl-2..éthrl'ne-pénic11- EMI14.4 lino* EMI14.5 11.- Le sol potassique de la tétrahydrofuryl-2-é'thylèM-pé'ni- cilline.
    12.- Le sol procatne de la tétrah1droturrl-Z-p'nic1111ne.
    13.- Le sel procaîne de la 1-phényi-2-ëtrahydrot'ury. 2'',a,% éth11n..pén1c1111n..
    14.- Le sel sodique de la tétrahydrofuryl-2-pénioilline.
    15.- Le sol procalne de la 5-méthyituryl-2-dthylène-péacillinte 16.- Le sol sodique de la mâthylt'uryi,26tbyliaepét.ailünr, 17.- Les substances actives sont présentée# tous la forme EMI14.6 d'ampoules contenant des suspensions, des poules oontenant EMI14.7 les substances à l'état sec à mâlexigerj au 808811t de lb ploi# avec un support liquide, des flacons contenant un d'pet de EMI14.8 substance active à mettre en suspension* la*- Les substances actives sont administrée. par voie paren- térale.
    19.'- Aux substances activée sont adjoints des supports ou EMI14.9 excipients solides et liquides stériles et phyeiolcgiquewent EMI14.10 Acceptables*
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