<Desc/Clms Page number 1>
" L'INGENIEUR-CONSEIL "
Nous vous prions de noter que les erreurs suivantes figurent dans le texte déposé à l'appui de la demande susdite 1 - page 3, ligne 27, il faut lire "carbamique", au lieu de "carbonique" ; - page 5, ligne 26, il faut lire ;:"-sulfonyl)-", au lieu de "-zulfonyl)-".
Veuillez avoir l'obligeance de nous renvoyer ddment cer- tifié conforme le duplicata de la présente que voua trouverez nous ce pli.
Nous vous saurions gré de bien vouloir verser la pré- sente au dossier du brevet et d'en délivrer une copie aux par- Bonnes qui voua demanderaient une copie du brevet.
Noua voua remettons ci-joint un timbre fiscal de fre. 15,- en paiement de la taxe due pour les régularisations de l'espèce.
Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées.
.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
On sait que diverses urées de benzéne-sulfonjrle ont des propriétés réductrices vis à vis du sucre oontenu dans le sang et qu'elles conviennent comme antidiabétiques , qu'on peut administrer par voie orale efr. par exemple,
EMI2.2
Arzneimittel-Forschung, volume 8 pages 448-454 (1958)¯7 principalement la N1-aulfanili?-N2-{n-buyl)-urée et la N- (4-wéthyl-benzône-sulfonyl)-N-(n-butyl)-urée ont acquis une grande importance dans la thérapeutique du diabète.
On a découvert à présent que les benzène-sulfonyl-
EMI2.3
aeuicarbazides haloiénées sur le noyau, dans lesquelles l'a- tome d'azote en position 1 est lié en étant simultanément incorporé dans un cycle hune ohatne d'alkylène qui contient 3 à 5 atomes de carbone ont une activité réductrice vis à vie du sucre contenu dans le sang, activité très intense, jointe à une tolérance extraordinairement bonne.
Cette bonne tolérance permet, dane l'application des nouveaux composés
EMI2.4
comme antibiotiques par voie orale, une'aipple différenciation dans le traitement du diabète, eu égard à l'intensité de leur action et à leur temps de séjour, facteurs mêmes qui changent
EMI2.5
dans l'un ou l'autre sens pour chacun des substîtuante inoluB dans cette classe de corps.
Par conséquent, la présente invention a pour objet
EMI2.6
la fabrication de benzéne-sulfonyl-semiarbazidee de formule
EMI2.7
<Desc/Clms Page number 3>
dans laquelle R1 est un halogène et Z un groupe alkylène contenant 3 à 5 atomes de carbone, lequel peut être substitué une ou plusieurs fois par des restes alkyle inférieure ainsi que des sels de ces composés.
La fabrication de ces composés peut se faire sui- vant l'un ou l'autre des procédés(connus en eux-mêmes) cités ci-après : a) Réaction de composés de benzène-sulfonyle de formule :
EMI3.1
:, avec des composés de formule :
EMI3.2
Dans ces formules, un des restes X et Y signifie toujours un groupe amino, tandis que l'autre est un groupe isocyanate ou un reste qui se transforme en un groupe iso- cyanate dans les conditions de réaction.
Ainsi, on peut faire réagir par exemple un sulffamide (avantageusement sous forme de sel sodique ou potassique) avec un cycloalkylènimino-iscyanate, ou au contraire de cette ré- action, on condense un sulfonylisocyanate avec une cycloalky- lè nehydrazine ou ses dérivés acylés. Dans ce cas-ci, au lieu des isocyanates, on peut employer des composés qui, dans les conditions de réaction, sont capables de se transformer en un ester d'acide isocyanique. Comme "formateura d'isocyanate" de ce Genre sont indiqués par exemple d'une part les halo... génures d'acide carbonique, les uréthanes ou thio-uréthane, l'urne ainsi que ses dérivés acylés, les disulfonyl-urées et,
d'autre part, principalement les semi-carbazzides. b) Hydrolyse des benzène-sulfonyl-thisoemicarbasides
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
ou bien des benzène-sulfonyl-aminoguanidinea
EMI4.3
EMI4.4
ou bien des esters de bnzène-ulfonyl-iso6emicaba2ide
EMI4.5
EMI4.6
La transformation des aulfonylgu6nidine6 se fait avantageusement par hydrolyse alcaline (par exemple, au moyen d'un hydroxyde alcalin), tandis que la transformation de
EMI4.7
l'ester alkylique de 1'iso-urée ae fait par hydrolyse acide (par exemple, au moyen d'un hydracide halogéné) et la trans- formation des thio-urées se fait par hydrolyse oxydante (par exemple, au moyen d'acide nitreux). ;
EMI4.8
I o) Réaction des halogénures de benzéne-sulfonyle de formule @
EMI4.9
EMI4.10
avec-dea semicarbazidee de formule
EMI4.11
EMI4.12
Dans ce procède, on utilise plus avantaeuanent au lieu des alkylêne-aemioarbaz1desr les dérivés ccr: aspon- dante de l'acide parabanique.
EMI4.13
EX11t>tPLES.
1) 4-(p-ohloro-benzène-oulfonyl)-1,1-tétraméthylène-aemicarbe On chauffe 24,9 g de IJ-(x..chloro. benzène-.sulfonyl)- méGhy.uréthane avec 8,6 g de 11-aittino- p yrrolidine pendant 25 Minute jusqu'à 1 QpG.
<Desc/Clms Page number 5>
@
Le produit solide de la réaction est dissous dans de l'ammoniaque diluée; on clarifie la solution à l'aide de carbone et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétinue dilué. Après avoir aspiré le solvant, lavé le produit
EMI5.1
à l'eau et l'avoir séché, on obtient la sulfonyl-somicarbazi- de pratiquement pure avec un très bcn rendement. Après recria- tallisation dans le métliyl-glycol, le point de fusion eat de 25-2% C (décomposition).
De manière analogue, en utilisant la N- am1no-pip'- ridine, on obtient la 4-(p-chloro-beiizène-aulfonyl)-lbl- pentaméthylène-ueli1icarbttzide qui a un point de fusion de 213- 21400 après recrista1l1s'ltion d ans un Mélange de méthanol fat de diméthylformaraide: 2) 4-(p-fluorobenzne-sulfonyl)-1,1-penta'aét;hylenesen!icarbazide On n'ret en suspension 23,3 g de N-Zp-luorobenzne- aulfonyl)-méthylur6thane dans 50 inl ào6ylône et, avec agita- tion simultanée.. on chauffe jusqu'à 90 C, ce qui fait que l'uréthane passe en solution. On ajoute goutte à goutte 105 g-
EMI5.2
de 11-ailino-pîp6ridîne et on porte le 1!61an,-:;e à la température de 110 C.
Le Méthanol qui se form pendant la réaction se sé- pare par distillation. ensuite on chauffe pendant 30 minutes jusqu'à 140 0, température extérieure. Après le refroidissement, on sépare par aspiration du solvant la semicarbazide obtenue en fines aiguilles et on la lave avec du méthanol et da l'éther.
EMI5.3
,Aprbe recriatalliaation duns de la dinéthylto1'1I1a.m;';.de, le point de fusion de la 4-(p-tluorobenzùne-zulfotiyl)-1,1-pentaiaéthylène- sem1carbazide est de 'f90-1g2 C.
De manière analogue, en utilisant la W..am1no-p,rroU.. dina, on obtient la 4-(pCuorobnxui,faylwi,1'Qt'i thylène...nerll1carbaddl ?ni, t1l}l'bo l'(.<:,d IHt..l11sdion dent la d1méthylforrJ1amicte, tond S 1 (h*1'I? C.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
3) 4-(p-broinobenzène-aulfonyl)-191-pentaméthylène-cemicarbazide On aite à température ambiante pendant 30 minutes t, une suspension de 29,4 g de N-(p-bromobenzéne-sulfonyl)-méthy"1- uréthane (0,1 wole) dans 230 ml de toluène absolu avec 10 g de
EMI6.2
N-amino-pipdrÏdine, Ensuite, on chauffe à ébullition au bain d'huile pendant 1 1/4 heure avec réaction simultanée. De la solution réaotionnelle claire, la semicarbazide susmentionnée se sépare par cristallisation pendant le refroidissement, laquelle semicarbazie a, âpres lavage à l'aide de méthanol,
EMI6.3
un point de fusion de 227-230*0. Rendement: 30 g (83 de la théorie),
De manière analogue, par réaction avec la N-amino-
EMI6.4
pyrrolidine, on obtient la '4-(p-broiùobenzéne-oulfonyl)-1,1- tétraméthylène-semicarbazide, point de fusion 219 C.
4) Par réaction de ben2ne-sulfonrl-uréthanes halogénées sur le noyau avec des N-amino-pyrolidines alkylées en basse proportion et des N.-amino-pipéridines, avec altération stoe- ohiométrique simultanée des conditions décrites dans les exem- ples antérieure, on peut obtenir les semicarbazides suivantes : .
EMI6.5
-,p-chl.orobenzne-sulfonvl,",1,1(a-mthylnenta:néthyléne -semi- carbazide : point de fusion 214-216 C
EMI6.6
-ahlorobenzène.-sulfon 1 -1 1- -:méth l entaméth lène -aemi- carbazre : point de fusion 223-225 C
EMI6.7
- -chlorobenzène-sulfon 1 -.1 1- Y-méth lrentaméth lne semi- carbazide :
point de fusion 223-225 C
EMI6.8
- -ohlorobenzêne-sulion , -1 1- a a-diméth 1 entamétt lne so m i o ar b a z i d e ! point de fusion 208-21060 J-(p-chlorobenzène-eulonYl)-1,1-(#,#-diméthYlt(traméthYlènet- semicarbazide : point de fusion 205-208 0
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
..ahlorobenzène-su i'an 1 -1 1- .-méth ltéfirarnéth lène semicarbazide ; point de fusion 18490 4- -bromobsnzène-su7.fon 1 -1 i- Y-méth 1 entaméth line -semi-. carbazide : point de fusion 237 C.
5) On chauffe au bain d'huile jusqu'à 100 12,5 g
EMI7.2
de 4-chloro-benzéne-Eulfonyl-méthylurétnane avec 5 g d* N- amino- ,a-diméthylac6tidine. Il se forme une masse fondue claire qui, plus tard, devient à moitié dure, On recristal- lise le produit de la réaction dans un mélange étanol/eau
EMI7.3
et on obtient la 4-(4-chlorobenzéne-Bulfonyl)-1,1-.( , -dimé- thy,-triméthyl,êne)-rsmicarkazi.ds, point de fusion 175-176.0.
6) On mélange dans un mortier 9, 9 g de p-fluoro-ben- zèneaulfonamide de eadiun et 7,2 e de 1,1-pentacnéthylène- aemicarbasidet Ensuite, on chauffe le mélange pendant 3 hotu- ree jusqu'à 130.0j il se dégage de l'ammoniao, On dissout le produit de la réaction dans de l'ammoniaque à 1% et on clari-
EMI7.4
fie la solution à l'aide de carbone. Aprée avoir auldifié le filtrat, la A-(,pfluorobanxne au.i'o,y,)-1,1-(pentamthylâne 8emionrbaJ/lide précipite qui, agrée reoristalliaation dune la diméthyltorlùam1de, fond à 190-192 0, 7) On chauffe à ébullition pendant une heure à reflux 7,t3 g de p-chlorobenzéne-aulfonyl-urée, 120 ml de dioxant rat 7,t3 g de N-aminopipéridine. On sépare le dissolvant nous vide, on traite le résidu à l'aide d'ammoniaque à 1% et on clarifie à l'aide de carbone la solution obtenue.
Après 'avoir acidi-
EMI7.5
fié à l'aide d'acide acétique, la 4-(p-ahloro-beniéno-sul- fcnjl)-1,1-pentarnéthylène-semicarbazide précipite du filtrât.
Apres l'avoir dissoute et précipitée dana un mélange NH3/ acide acétique et l'avoir recristallisée dans l'éthanol, la substance fond à 213-214 C.
EMI7.6
8) A 7,53 de 1'-(p-ah7.oro--benzne-.eulfonyl)-N'-.8céy,..
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
urée, on ajoute 23 g de am1nQP1péridine. Par chauffage, il , se forme un sel. Le sel obtenu est chauffé au bain d'huile Jusqu'4 130*0. Au bout de quelques minutes, on obtient une masse fondue olaire qui se solidifie après 20 autres minutes.
Le gâteau de réaction obtenu est traité à l'aide d'ammoniaque à 1%. On filtre pour séparer les constituants non dissous et
EMI8.2
on acidifie à l'aide d'acide acétique. La 4-(p-chloro-beiizène- xulfonyl)-1,1-penteméthyléne-semicarbazide obtenue fond à 213- 214 C après avoir été dissoute et précipitée dans un mélange NH3/acide acétique et puis recristallisée dans l'éthanol.
9) On met en suspension dans 125 ml de benzène absolu
EMI8.3
9,85 g d'aoiae 1-(pentamÉthylénimino)-parabanique avej un point' de fusion de 191-193*0 (obtenu à partir de 1#1-pentamJthylène- semicarbazide par incorporation d'un excès de chlorure d'oxa- lyle, chauffage d'une certaine durée et distillation de l'excès
EMI8.4
de chlorure d'oxalyle ainsi que par recriQ2Sallisation à partir d'eau). On ajoute 5 g de triéthylamine et ensuite 10, g de chlorure d'acide p-chloro-benzene-eulfonique (dissous dans
EMI8.5
125 ml de benzxno). Aprèn avoir chauffé au reflux pendant deux heures, on filtre pour le séparer du chlorhydrate de trié- thylamine précipité et on traite le filtrat jusqu'à aiooité nous vida.
(par dissolution dans l'isopropanol et addition
EMI8.6
d$éther d'1Hopropylique, on peut cristalliser le dérivé de l'acide parabanique, point de fusion 178-180 C). On ajoute 160 ml de lessive de soude 1 normale et on chauffe pendant , 10 minutes au bain de vapeur. Ensuite on acidifie le filtrat à l'aide d'aide acétique.
On purifie le précipité par dissolu- tion et précipitation dans un mélange NH3/acide acétique. Aprèe
EMI8.7
recr1etallisation dans de l'éthanol en ajoutant en N6me temps de la di'mt5tj}ylforll1umide, la 4-(p-chloro-benzène.-sulfon;.)1,1.. pntHE'thylèna-oem1cftrbozide fond à 213-21400,
<Desc/Clms Page number 9>
10) On chauffe à reflux pondant trois heures une solu-
EMI9.1
tion de 7,25 g de N-(m*ohlorobenz!ine"aulfonyl)-mëthylurethanw et 2,5 g de N-aminopyrrolidine dans 40 em3 de toluène absolu*' Apree refroidiasement la 4-(m Chlcrobenxneeulionï)1,1- (tëtramëthylene)-aemioàrbazide cristallisa de la eolution réactionnelle et cà composé a, api-,E3 dieuolution et prëcipi- tation dans l'amMoniaque, un point de fusion de 1't-169 C.
De manière analogue, on obtient ! 1& (!ûohlorQbenz!;ne-aulfonYl1 ttrarnéthrléne) eemi,artïz (,point de fusion 183 C)
EMI9.2
la , towahlcrbenxtl ,é,"u,lfon", -1 1",or ac..d3méth entaméth (point de fusion 205 0) la 4-(m-elilorobenzne-atilfon 1 -(pentai,iéthylbne)-aemi¯c roezzit.
(point de fusion 169*C) la 4-p-bromobenzne-ailfon"." 1 1. a.a-dimthylpentaméth l.ne -a (point de fusion 218-219 C)
EMI9.3
l?ÈVjgJDI àEg]01iS.
1.- 2roc6dd pour la facrication de nouvelles benzène- sultonyl-semicaruazideo, caractérise en ce qu'on obtient leu
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
"THE CONSULTING ENGINEER"
Please note that the following errors appear in the text filed in support of the above application 1 - page 3, line 27, it should read "carbamic", instead of "carbonic"; - page 5, line 26, it should read;: "- sulfonyl) -", instead of "-zulfonyl) -".
Please kindly return to us, duly certified as correct, the duplicate of the present document that you will find in this envelope.
We would be grateful if you could place this in the patent file and issue a copy to those who wish to request a copy of the patent.
Noua voua send attached a fiscal stamp of fre. 15, - in payment of the tax due for the adjustments of the species.
Please accept, Gentlemen, our best regards.
.
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
It is known that various benzenesulfonyl ureas have blood sugar reducing properties and are suitable as antidiabetics which can be administered orally efr. for example,
EMI2.2
Arzneimittel-Forschung, volume 8 pages 448-454 (1958) ¯7 mainly N1-aulfanili? -N2- {n-buyl) -urea and N- (4-ethyl-benzone-sulfonyl) -N- (n- butyl) -urea have acquired great importance in the therapy of diabetes.
It has now been found that benzene-sulfonyl-
EMI2.3
halogenated aeuicarbazides on the ring, in which the nitrogen atom in position 1 is linked by being simultaneously incorporated into an alkylene ohatne ring which contains 3 to 5 carbon atoms have a lifelong reducing activity of the sugar contained in the blood, very intense activity, combined with an extraordinarily good tolerance.
This good tolerance allows, in the application of the new compounds
EMI2.4
as oral antibiotics, a differentiation in the treatment of diabetes, having regard to the intensity of their action and their residence time, very factors which change
EMI2.5
either way for each of the inoluB substituents in that body class.
Consequently, the object of the present invention is
EMI2.6
the manufacture of benzenesulfonyl-semiarbazidee of formula
EMI2.7
<Desc / Clms Page number 3>
wherein R1 is halogen and Z is an alkylene group containing 3 to 5 carbon atoms, which may be substituted one or more times by lower alkyl radicals as well as salts of these compounds.
The manufacture of these compounds can be carried out according to one or other of the processes (known per se) mentioned below: a) Reaction of benzene-sulfonyl compounds of formula:
EMI3.1
:, with compounds of formula:
EMI3.2
In these formulas, one of the radicals X and Y always means an amino group, while the other is an isocyanate group or a residue which changes to an isocyanate group under the reaction conditions.
Thus, for example, a sulffamide (advantageously in the form of sodium or potassium salt) can be reacted with a cycloalkylenimino-iscyanate, or, on the contrary to this reaction, a sulfonylisocyanate is condensed with a cycloalkylnehydrazine or its acyl derivatives. In this case, instead of isocyanates, it is possible to employ compounds which, under the reaction conditions, are capable of converting into an ester of isocyanic acid. As "isocyanate formator" of this kind are indicated for example on the one hand halides ... carbonic acid, urethanes or thiourethane, urn as well as its acyl derivatives, disulfonyl ureas and ,
on the other hand, mainly the semi-carbazzides. b) Hydrolysis of benzene-sulfonyl-thisoemicarbasides
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
or benzene-sulfonyl-aminoguanidinea
EMI4.3
EMI4.4
or esters of bnzene-ulfonyl-iso6emicaba2ide
EMI4.5
EMI4.6
The transformation of aulfonylgu6nidine6 is advantageously carried out by alkaline hydrolysis (for example, by means of an alkali hydroxide), while the transformation of
EMI4.7
the alkyl ester of isourea is made by acid hydrolysis (for example, by means of a halogenated hydracid) and the transformation of thioureas is by oxidative hydrolysis (for example, by means of acid nitrous). ;
EMI4.8
I o) Reaction of the benzenesulfonyl halides of formula @
EMI4.9
EMI4.10
with-dea semicarbazidee of formula
EMI4.11
EMI4.12
In this process, instead of the alkylene-aemioarbaz1desr, the ccr: aspon- dante derivatives of parabanic acid are used more advantageously.
EMI4.13
EX11t> tPLES.
1) 4- (p-ohloro-benzene-oulfonyl) -1,1-tetramethylene-aemicarb 24.9 g of IJ- (x..chloro. Benzene-.sulfonyl) - meGhy.urethane are heated with 8.6 g of 11-aittino-p yrrolidine for 25 Minute up to 1 QpG.
<Desc / Clms Page number 5>
@
The solid reaction product is dissolved in dilute ammonia; the solution is clarified with carbon and the filtrate is acidified with dilute acetine acid. After aspirating the solvent, washing the product
EMI5.1
with water and after drying it, the sulphonyl-somicarbazidium is obtained practically pure in a very good yield. After recrystallization from methyl glycol the melting point is 25-2% C (decomposition).
Analogously, using N-am1no-pip'-ridine, 4- (p-chloro-beiizene-aulfonyl) -lbl-pentamethylene-ueli1icarbttzide is obtained which has a melting point of 213-21400 after recrysta1l1s'ltion. in a mixture of methanol fat of dimethylformaraide: 2) 4- (p-fluorobenzne-sulfonyl) -1,1-penta'aét; hylenesen! icarbazide 23.3 g of N-Zp-luorobenzne- aulfonyl) -methylurethane in 50 inl ato6ylon and, with simultaneous stirring, heated to 90 ° C., whereby the urethane goes into solution. 105 g-
EMI5.2
of 11-ailino-pipridîne and the 1! 61 year, - :; e is brought to a temperature of 110 C.
Methanol which forms during the reaction separates out by distillation. then heated for 30 minutes to 140 0, outside temperature. After cooling, the semicarbazide obtained is separated by suction from the solvent in fine needles and washed with methanol and ether.
EMI5.3
, Aprbe recriatalliaation duns de la dinethylto1'1I1a.m; ';. de, the melting point of 4- (p-tluorobenzùne-zulfotiyl) -1,1-pentaiaethylene- sem1carbazide is' f90-1g2 C.
Similarly, using W..am1no-p, rroU .. dina, we get 4- (pCuorobnxui, faylwi, 1'Qt'i thylène ... nerll1carbaddl? Ni, t1l} l'bo l '( . <:, d IHt..l11sdion to demethylforrJ1amicte, shears S 1 (h * 1'I? C.
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
3) 4- (p-broinobenzene-aulfonyl) -191-pentamethylene-cemicarbazide A suspension of 29.4 g of N- (p-bromobenzene-sulfonyl) -methyl-1-urethane is stirred at room temperature for 30 minutes t. (0.1 wole) in 230 ml of absolute toluene with 10 g of
EMI6.2
N-amino-pipdine. Then, it is heated to boiling in an oil bath for 1 1/4 hour with simultaneous reaction. From the clear reaction solution, the aforementioned semicarbazide crystallizes out during cooling, which semicarbazide has, after washing with methanol,
EMI6.3
a melting point of 227-230 * 0. Yield: 30 g (83 from theory),
Analogously, by reaction with N-amino-
EMI6.4
pyrrolidine gives' 4- (p-broiùobenzene-oulfonyl) -1,1-tetramethylene-semicarbazide, mp 219 C.
4) By reaction of halogenated ben2ne-sulfonrl-urethanes on the nucleus with low proportion alkylated N-amino-pyrolidines and N.-amino-piperidines, with simultaneous stoe-ohiometric alteration of the conditions described in the previous examples, the following semicarbazides can be obtained:.
EMI6.5
-, p-chl.orobenzne-sulfonvl, ", 1,1 (a-mthylnenta: ethylene -semi- carbazide: mp 214-216 C
EMI6.6
-ahlorobenzene.-sulfon 1 -1 1- -: meth l entameth lene -aemi- carbazre: melting point 223-225 C
EMI6.7
- -chlorobenzene-sulfon 1 -.1 1- Y-meth lrentameth lne semi-carbazide:
melting point 223-225 C
EMI6.8
- -ohlorobenzene-sulion, -1 1- a a-dimeth 1 entamétt lne so m i o ar b a z i d e! melting point 208-21060 J- (p-chlorobenzene-eulonYl) -1,1 - (#, # - dimethYlt (tramethYlenet- semicarbazide: melting point 205-208 0
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
..ahlorobenzene-su i'an 1 -1 1-.-meth ltefirarneth lene semicarbazide; melting point 18490 4- -bromobsnzene-su7.fon 1 -1 i- Y-meth 1 entameth line -semi-. carbazide: melting point 237 C.
5) Heat in an oil bath to 100 12.5 g
EMI7.2
of 4-chloro-benzen-eulfonyl-methylurétnane with 5 g of N-amino-, a-dimethylacetidine. A clear melt forms which later becomes half-hard. The reaction product is recrystallized from etanol / water.
EMI7.3
and 4- (4-Chlorobenzene-Bulfonyl) -1,1 -. (, -dimethy, -trimethyl, ene) -rsmicarkazi.ds, mp 175-176.0 are obtained.
6) 9.9 g of eadiun p-fluoro-benzene sulfonamide and 7.2 g of 1,1-pentacnethylene-aemicarbasidet are mixed in a mortar. Then the mixture is heated for 3 hours to 130.0 days. ammonia is given off. The reaction product is dissolved in 1% ammonia and clarified
EMI7.4
build the solution with carbon. After having auldified the filtrate, the A - (, pfluorobanxne au.i'o, y,) - 1,1- (pentamthylane 8emionrbaJ / lide precipitates which, approved reoristalliaation of a dimethyltorlùam1de, melts at 190-192 0, 7). heated to boiling for one hour at reflux 7, t3 g of p-chlorobenzene-aulfonyl-urea, 120 ml of dioxant rat 7, t3 g of N-aminopiperidine. The solvent is separated, empty, the residue is treated with 1% ammonia and the solution obtained is clarified with carbon.
After having acidi-
EMI7.5
Bound with acetic acid, 4- (p-ahloro-beniéno-sul-fcnjl) -1,1-pentarnethylene-semicarbazide precipitates from the filtrate.
After having dissolved and precipitated it in an NH3 / acetic acid mixture and having recrystallized it from ethanol, the substance melts at 213-214 C.
EMI7.6
8) At 7.53 of 1 '- (p-ah7.oro - benzne-.eulfonyl) -N' -. 8cey, ..
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
urea, 23 g of am1nQP1peridine are added. On heating, a salt is formed. The salt obtained is heated in an oil bath to 4130 * 0. After a few minutes, an olar melt is obtained which solidifies after another 20 minutes.
The reaction cake obtained is treated with 1% ammonia. It is filtered to separate the undissolved constituents and
EMI8.2
it is acidified with acetic acid. The 4- (p-chloro-beiizene-xulfonyl) -1,1-pentemethylene-semicarbazide obtained melts at 213-214 C after having been dissolved and precipitated in an NH3 / acetic acid mixture and then recrystallized from ethanol.
9) Suspended in 125 ml of absolute benzene
EMI8.3
9.85 g of 1- (pentamethylenimino) -parabanic aoiae with a melting point of 191-193 * 0 (obtained from 1 # 1-pentamJthylene- semicarbazide by incorporation of an excess of oxa- chloride. lyle, heating for a certain time and distillation of the excess
EMI8.4
oxalyl chloride as well as by recriQ2Sallization from water). 5 g of triethylamine and then 10 g of p-chloro-benzene-eulfonic acid chloride (dissolved in
EMI8.5
125 ml of benzxno). After heating under reflux for two hours, it is filtered to separate it from the precipitated triethylamine hydrochloride and the filtrate is treated until empty.
(by dissolving in isopropanol and adding
EMI8.6
From 1Hopropyl ether, the parabanic acid derivative, mp 178-180 C) can be crystallized. 160 ml of 1 normal sodium hydroxide solution are added and the mixture is heated for 10 minutes in a steam bath. Then the filtrate is acidified using acetic aid.
The precipitate is purified by dissolving and precipitating from NH3 / acetic acid. After
EMI8.7
recr1etallization in ethanol by adding at the same time di'mt5tj} ylforll1umide, 4- (p-chloro-benzene.-sulfon;.) 1,1 .. pntHE'thylèna-oem1cftrbozide melts at 213-21400,
<Desc / Clms Page number 9>
10) A solution is heated under reflux for three hours.
EMI9.1
tion of 7.25 g of N- (m * ohlorobenz! ine "aulfonyl) -mëthylurethanw and 2.5 g of N-aminopyrrolidine in 40 em3 of absolute toluene * 'After cooling the 4- (m Chlcrobenxneeulionï) 1,1- (tetramethylen) -aemioarbazide crystallized from the reaction solution and this compound α, api-, E3 dieuolution and precipitation in ammonia, a melting point of 1't-169C.
Analogously, we get! 1 & (! ÛohlorQbenz!; Ne-aulfonYl1 ttrarnethrene) eemi, artïz (, melting point 183 C)
EMI9.2
la, towahlcrbenxtl, é, "u, lfon", -1 1 ", or ac..d3meth entameth (melting point 205 0) la 4- (m-elilorobenzne-atilfon 1 - (pentai, iethylbne) -aemīc roezzit.
(melting point 169 ° C) 4-p-bromobenzne-ailfon "." 1 1.a.a-dimthylpentameth l.ne -a (mp 218-219 C)
EMI9.3
l? ÈVjgJDI toEg] 01iS.
1.- 2roc6dd for the fabrication of new benzene-sultonyl-semicaruazideo, characterized in that one obtains their
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.