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" L'INGENIEUR-CONSEIL "
Nous vous prions de noter que les erreurs suivantes figurent dans le texte déposé à l'appui de la demande susdite 1 - page 3, ligne 27, il faut lire "carbamique", au lieu de "carbonique" ; - page 5, ligne 26, il faut lire ;:"-sulfonyl)-", au lieu de "-zulfonyl)-".
Veuillez avoir l'obligeance de nous renvoyer ddment cer- tifié conforme le duplicata de la présente que voua trouverez nous ce pli.
Nous vous saurions gré de bien vouloir verser la pré- sente au dossier du brevet et d'en délivrer une copie aux par- Bonnes qui voua demanderaient une copie du brevet.
Noua voua remettons ci-joint un timbre fiscal de fre. 15,- en paiement de la taxe due pour les régularisations de l'espèce.
Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées.
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On sait que diverses urées de benzéne-sulfonjrle ont des propriétés réductrices vis à vis du sucre oontenu dans le sang et qu'elles conviennent comme antidiabétiques , qu'on peut administrer par voie orale efr. par exemple,
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Arzneimittel-Forschung, volume 8 pages 448-454 (1958)¯7 principalement la N1-aulfanili?-N2-{n-buyl)-urée et la N- (4-wéthyl-benzône-sulfonyl)-N-(n-butyl)-urée ont acquis une grande importance dans la thérapeutique du diabète.
On a découvert à présent que les benzène-sulfonyl-
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aeuicarbazides haloiénées sur le noyau, dans lesquelles l'a- tome d'azote en position 1 est lié en étant simultanément incorporé dans un cycle hune ohatne d'alkylène qui contient 3 à 5 atomes de carbone ont une activité réductrice vis à vie du sucre contenu dans le sang, activité très intense, jointe à une tolérance extraordinairement bonne.
Cette bonne tolérance permet, dane l'application des nouveaux composés
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comme antibiotiques par voie orale, une'aipple différenciation dans le traitement du diabète, eu égard à l'intensité de leur action et à leur temps de séjour, facteurs mêmes qui changent
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dans l'un ou l'autre sens pour chacun des substîtuante inoluB dans cette classe de corps.
Par conséquent, la présente invention a pour objet
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la fabrication de benzéne-sulfonyl-semiarbazidee de formule
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dans laquelle R1 est un halogène et Z un groupe alkylène contenant 3 à 5 atomes de carbone, lequel peut être substitué une ou plusieurs fois par des restes alkyle inférieure ainsi que des sels de ces composés.
La fabrication de ces composés peut se faire sui- vant l'un ou l'autre des procédés(connus en eux-mêmes) cités ci-après : a) Réaction de composés de benzène-sulfonyle de formule :
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:, avec des composés de formule :
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Dans ces formules, un des restes X et Y signifie toujours un groupe amino, tandis que l'autre est un groupe isocyanate ou un reste qui se transforme en un groupe iso- cyanate dans les conditions de réaction.
Ainsi, on peut faire réagir par exemple un sulffamide (avantageusement sous forme de sel sodique ou potassique) avec un cycloalkylènimino-iscyanate, ou au contraire de cette ré- action, on condense un sulfonylisocyanate avec une cycloalky- lè nehydrazine ou ses dérivés acylés. Dans ce cas-ci, au lieu des isocyanates, on peut employer des composés qui, dans les conditions de réaction, sont capables de se transformer en un ester d'acide isocyanique. Comme "formateura d'isocyanate" de ce Genre sont indiqués par exemple d'une part les halo... génures d'acide carbonique, les uréthanes ou thio-uréthane, l'urne ainsi que ses dérivés acylés, les disulfonyl-urées et,
d'autre part, principalement les semi-carbazzides. b) Hydrolyse des benzène-sulfonyl-thisoemicarbasides
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ou bien des benzène-sulfonyl-aminoguanidinea
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ou bien des esters de bnzène-ulfonyl-iso6emicaba2ide
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La transformation des aulfonylgu6nidine6 se fait avantageusement par hydrolyse alcaline (par exemple, au moyen d'un hydroxyde alcalin), tandis que la transformation de
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l'ester alkylique de 1'iso-urée ae fait par hydrolyse acide (par exemple, au moyen d'un hydracide halogéné) et la trans- formation des thio-urées se fait par hydrolyse oxydante (par exemple, au moyen d'acide nitreux). ;
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I o) Réaction des halogénures de benzéne-sulfonyle de formule @
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avec-dea semicarbazidee de formule
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Dans ce procède, on utilise plus avantaeuanent au lieu des alkylêne-aemioarbaz1desr les dérivés ccr: aspon- dante de l'acide parabanique.
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EX11t>tPLES.
1) 4-(p-ohloro-benzène-oulfonyl)-1,1-tétraméthylène-aemicarbe On chauffe 24,9 g de IJ-(x..chloro. benzène-.sulfonyl)- méGhy.uréthane avec 8,6 g de 11-aittino- p yrrolidine pendant 25 Minute jusqu'à 1 QpG.
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Le produit solide de la réaction est dissous dans de l'ammoniaque diluée; on clarifie la solution à l'aide de carbone et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétinue dilué. Après avoir aspiré le solvant, lavé le produit
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à l'eau et l'avoir séché, on obtient la sulfonyl-somicarbazi- de pratiquement pure avec un très bcn rendement. Après recria- tallisation dans le métliyl-glycol, le point de fusion eat de 25-2% C (décomposition).
De manière analogue, en utilisant la N- am1no-pip'- ridine, on obtient la 4-(p-chloro-beiizène-aulfonyl)-lbl- pentaméthylène-ueli1icarbttzide qui a un point de fusion de 213- 21400 après recrista1l1s'ltion d ans un Mélange de méthanol fat de diméthylformaraide: 2) 4-(p-fluorobenzne-sulfonyl)-1,1-penta'aét;hylenesen!icarbazide On n'ret en suspension 23,3 g de N-Zp-luorobenzne- aulfonyl)-méthylur6thane dans 50 inl ào6ylône et, avec agita- tion simultanée.. on chauffe jusqu'à 90 C, ce qui fait que l'uréthane passe en solution. On ajoute goutte à goutte 105 g-
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de 11-ailino-pîp6ridîne et on porte le 1!61an,-:;e à la température de 110 C.
Le Méthanol qui se form pendant la réaction se sé- pare par distillation. ensuite on chauffe pendant 30 minutes jusqu'à 140 0, température extérieure. Après le refroidissement, on sépare par aspiration du solvant la semicarbazide obtenue en fines aiguilles et on la lave avec du méthanol et da l'éther.
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,Aprbe recriatalliaation duns de la dinéthylto1'1I1a.m;';.de, le point de fusion de la 4-(p-tluorobenzùne-zulfotiyl)-1,1-pentaiaéthylène- sem1carbazide est de 'f90-1g2 C.
De manière analogue, en utilisant la W..am1no-p,rroU.. dina, on obtient la 4-(pCuorobnxui,faylwi,1'Qt'i thylène...nerll1carbaddl ?ni, t1l}l'bo l'(.<:,d IHt..l11sdion dent la d1méthylforrJ1amicte, tond S 1 (h*1'I? C.
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3) 4-(p-broinobenzène-aulfonyl)-191-pentaméthylène-cemicarbazide On aite à température ambiante pendant 30 minutes t, une suspension de 29,4 g de N-(p-bromobenzéne-sulfonyl)-méthy"1- uréthane (0,1 wole) dans 230 ml de toluène absolu avec 10 g de
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N-amino-pipdrÏdine, Ensuite, on chauffe à ébullition au bain d'huile pendant 1 1/4 heure avec réaction simultanée. De la solution réaotionnelle claire, la semicarbazide susmentionnée se sépare par cristallisation pendant le refroidissement, laquelle semicarbazie a, âpres lavage à l'aide de méthanol,
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un point de fusion de 227-230*0. Rendement: 30 g (83 de la théorie),
De manière analogue, par réaction avec la N-amino-
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pyrrolidine, on obtient la '4-(p-broiùobenzéne-oulfonyl)-1,1- tétraméthylène-semicarbazide, point de fusion 219 C.
4) Par réaction de ben2ne-sulfonrl-uréthanes halogénées sur le noyau avec des N-amino-pyrolidines alkylées en basse proportion et des N.-amino-pipéridines, avec altération stoe- ohiométrique simultanée des conditions décrites dans les exem- ples antérieure, on peut obtenir les semicarbazides suivantes : .
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-,p-chl.orobenzne-sulfonvl,",1,1(a-mthylnenta:néthyléne -semi- carbazide : point de fusion 214-216 C
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-ahlorobenzène.-sulfon 1 -1 1- -:méth l entaméth lène -aemi- carbazre : point de fusion 223-225 C
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- -chlorobenzène-sulfon 1 -.1 1- Y-méth lrentaméth lne semi- carbazide :
point de fusion 223-225 C
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- -ohlorobenzêne-sulion , -1 1- a a-diméth 1 entamétt lne so m i o ar b a z i d e ! point de fusion 208-21060 J-(p-chlorobenzène-eulonYl)-1,1-(#,#-diméthYlt(traméthYlènet- semicarbazide : point de fusion 205-208 0
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..ahlorobenzène-su i'an 1 -1 1- .-méth ltéfirarnéth lène semicarbazide ; point de fusion 18490 4- -bromobsnzène-su7.fon 1 -1 i- Y-méth 1 entaméth line -semi-. carbazide : point de fusion 237 C.
5) On chauffe au bain d'huile jusqu'à 100 12,5 g
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de 4-chloro-benzéne-Eulfonyl-méthylurétnane avec 5 g d* N- amino- ,a-diméthylac6tidine. Il se forme une masse fondue claire qui, plus tard, devient à moitié dure, On recristal- lise le produit de la réaction dans un mélange étanol/eau
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et on obtient la 4-(4-chlorobenzéne-Bulfonyl)-1,1-.( , -dimé- thy,-triméthyl,êne)-rsmicarkazi.ds, point de fusion 175-176.0.
6) On mélange dans un mortier 9, 9 g de p-fluoro-ben- zèneaulfonamide de eadiun et 7,2 e de 1,1-pentacnéthylène- aemicarbasidet Ensuite, on chauffe le mélange pendant 3 hotu- ree jusqu'à 130.0j il se dégage de l'ammoniao, On dissout le produit de la réaction dans de l'ammoniaque à 1% et on clari-
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fie la solution à l'aide de carbone. Aprée avoir auldifié le filtrat, la A-(,pfluorobanxne au.i'o,y,)-1,1-(pentamthylâne 8emionrbaJ/lide précipite qui, agrée reoristalliaation dune la diméthyltorlùam1de, fond à 190-192 0, 7) On chauffe à ébullition pendant une heure à reflux 7,t3 g de p-chlorobenzéne-aulfonyl-urée, 120 ml de dioxant rat 7,t3 g de N-aminopipéridine. On sépare le dissolvant nous vide, on traite le résidu à l'aide d'ammoniaque à 1% et on clarifie à l'aide de carbone la solution obtenue.
Après 'avoir acidi-
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fié à l'aide d'acide acétique, la 4-(p-ahloro-beniéno-sul- fcnjl)-1,1-pentarnéthylène-semicarbazide précipite du filtrât.
Apres l'avoir dissoute et précipitée dana un mélange NH3/ acide acétique et l'avoir recristallisée dans l'éthanol, la substance fond à 213-214 C.
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8) A 7,53 de 1'-(p-ah7.oro--benzne-.eulfonyl)-N'-.8céy,..
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urée, on ajoute 23 g de am1nQP1péridine. Par chauffage, il , se forme un sel. Le sel obtenu est chauffé au bain d'huile Jusqu'4 130*0. Au bout de quelques minutes, on obtient une masse fondue olaire qui se solidifie après 20 autres minutes.
Le gâteau de réaction obtenu est traité à l'aide d'ammoniaque à 1%. On filtre pour séparer les constituants non dissous et
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on acidifie à l'aide d'acide acétique. La 4-(p-chloro-beiizène- xulfonyl)-1,1-penteméthyléne-semicarbazide obtenue fond à 213- 214 C après avoir été dissoute et précipitée dans un mélange NH3/acide acétique et puis recristallisée dans l'éthanol.
9) On met en suspension dans 125 ml de benzène absolu
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9,85 g d'aoiae 1-(pentamÉthylénimino)-parabanique avej un point' de fusion de 191-193*0 (obtenu à partir de 1#1-pentamJthylène- semicarbazide par incorporation d'un excès de chlorure d'oxa- lyle, chauffage d'une certaine durée et distillation de l'excès
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de chlorure d'oxalyle ainsi que par recriQ2Sallisation à partir d'eau). On ajoute 5 g de triéthylamine et ensuite 10, g de chlorure d'acide p-chloro-benzene-eulfonique (dissous dans
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125 ml de benzxno). Aprèn avoir chauffé au reflux pendant deux heures, on filtre pour le séparer du chlorhydrate de trié- thylamine précipité et on traite le filtrat jusqu'à aiooité nous vida.
(par dissolution dans l'isopropanol et addition
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d$éther d'1Hopropylique, on peut cristalliser le dérivé de l'acide parabanique, point de fusion 178-180 C). On ajoute 160 ml de lessive de soude 1 normale et on chauffe pendant , 10 minutes au bain de vapeur. Ensuite on acidifie le filtrat à l'aide d'aide acétique.
On purifie le précipité par dissolu- tion et précipitation dans un mélange NH3/acide acétique. Aprèe
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recr1etallisation dans de l'éthanol en ajoutant en N6me temps de la di'mt5tj}ylforll1umide, la 4-(p-chloro-benzène.-sulfon;.)1,1.. pntHE'thylèna-oem1cftrbozide fond à 213-21400,
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10) On chauffe à reflux pondant trois heures une solu-
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tion de 7,25 g de N-(m*ohlorobenz!ine"aulfonyl)-mëthylurethanw et 2,5 g de N-aminopyrrolidine dans 40 em3 de toluène absolu*' Apree refroidiasement la 4-(m Chlcrobenxneeulionï)1,1- (tëtramëthylene)-aemioàrbazide cristallisa de la eolution réactionnelle et cà composé a, api-,E3 dieuolution et prëcipi- tation dans l'amMoniaque, un point de fusion de 1't-169 C.
De manière analogue, on obtient ! 1& (!ûohlorQbenz!;ne-aulfonYl1 ttrarnéthrléne) eemi,artïz (,point de fusion 183 C)
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la , towahlcrbenxtl ,é,"u,lfon", -1 1",or ac..d3méth entaméth (point de fusion 205 0) la 4-(m-elilorobenzne-atilfon 1 -(pentai,iéthylbne)-aemi¯c roezzit.
(point de fusion 169*C) la 4-p-bromobenzne-ailfon"." 1 1. a.a-dimthylpentaméth l.ne -a (point de fusion 218-219 C)
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l?ÈVjgJDI àEg]01iS.
1.- 2roc6dd pour la facrication de nouvelles benzène- sultonyl-semicaruazideo, caractérise en ce qu'on obtient leu
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.