BE651810A

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Publication number: BE651810A
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Description


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   La présente invention est relative à des   composes   stérotdes et à des procédés pour les préparer. La présente invention oonoerne, plus particulièrement, des procédée pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroîdes de la série de l'estrane en substituant l'atome d'hydrogène en position du groupe   éthynyle   par un atome d'halogène. 



  La présente invention est également relative à de nouveaux intermédiaires et à des procèdes par lesquels ces composes sont préparée. 



   Les composes préparés en utilisant les nouveaux procédés suivant la présente inventioh peuvent être repré-   sentés   par la formule; 
 EMI1.1 
 dans laquelle X est du chlore ou du brome. 



   Selon la présente invention,   l'activité   progestative de 17a-éthynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9(10)-deèn-3-cne est augmentée en   remplaçant     l'hydrogène   'du groupe éthynyle par un atome d'halogène, tel que du   chlore   ou du brome.

   Le composé   éthynyle   peut être obtenu en faisant réagir la estradièns- 

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   3,17-dione   avec un acétylure de métal dans de,   l'ammoniac   liquidât par exemple, un aoétylure de métal alcalin ou al-   oalino-terreux,   de préférence, de l'acétylure de sodium, de potassium ou de   calcium,  
Dans un procédé pour remplacer l'atome d'hydrogène du groupe 17a-éthynyle par un atome   dhalogène,   le composé de départ,   c'est-à-dire   la 17a-éthynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9- (10)-dièn-3-one est d'abord protégé en position c-3   par   un groupe aisément éliminable, par exemple, par conversion du composé en un   cétal,

     un éther énolique ou un dérivé pyrolidinique par réaction avec 1'agent de dérivation approprié. Le dérivé est ensuite converti en un   179-éther,   par exemple, un éther   tétrahydropyranylique.   Le composé ainsi obtenu est alors transformé en un anion éthynylique qui est mis en réaction avec un halogène positif. La série de réactions illustrant ce procédé peut être représentée de la manière suivante: 

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 EMI3.1 
 

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 EMI4.1 
 

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Dans les formules qui précèdent, X possède la signification susmentionnée. 



   Les composés   3-alkylèneoxy   sont aisément préparée 
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 par réaction aveo des (rlkyléno intérieur)diols. Le dérive éthylenedioxy est préparé en faisant réagir le stérolde avec un excès d'éthylène glycol dans un-solvant Inerte vis-à-vis de la   réaotion,   constitué par un hydrocarbure inférieur ou un hydrocarbure   halogéné,   tels que   =le   benzène, le toluène ou 
 EMI5.2 
 le bichlorure d'éthylèjier en présence d'acides catalyseurs. ' On peut utiliser des acides organiques ou inorganiques, tels que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique. L'eau formée comme sous-produit de la réaction est éliminée de manière continue. 



   Dans un autre procédé, on'utilise un dioxolane tel 
 EMI5.3 
 que le 2-éthyl-2-wéthyl-1,µ-dioxolahe, au lieu d'éthylène glyool. Dans des conditions réaotiopnellee analogues, le sous-produit qui est la cétone formée par la   décomposition   du dioxolane, par exemple, la butanone est également éliminée de manière continue.'
On prépare de même d'autres   oétals,   tels que les 
 EMI5.4 
 (alkylènè inférieur)dioxy cétale ou oontenant jusqu'à 7 ato- mes de carbone. 



   Les éthers énoliques peuvent   Atre   préparés par 
 EMI5.5 
 l'addition d'orthoformiates dalkvlëp tels que l'otho!orm1ate d'éthyle et d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluène eul#'onique, à une solution du etérorde dans un solvant de réaction inerte, tel que du   dioxane'et   par agitation pendant environ 1 à environ 3 heures à une température comprise entre environ 20  et environ 35 C. 

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 les dérivée   N-pyrolidiniquea   sont préparée en chauffant un mélange du stéroïde et de   pyrolidine,   de pré-   férence,   en léger excès, dans un solvant   alkanoliquè   infé- rieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone.

   Il convient de chauffer le mélange au reflux dans un aloanol tel que le mé- thanol pendant environ   1 à 3   heures. La position 17ss est pro-   tégée   par conversion en un éther, de préférence, un éther tétrahydropyranilique. Ceci peut être effectué en mélangeant le   stéroïde   et du dihydropyrane dans un solvant de réaction inerte ou dans un excès de dihydropyrane et en laissant le mélange reporser à une température comprise entre environ 20 et environ 35 C pendant environ 10 à environ   20   heures en présence d'un catalyseur acide. Comme catalyseurs appropriée, on peut citer le chlorure de p-toluène sulfonyle et le   chloru-   re de 2,4-dinitrobenzène   sulfonyle.   



   Dans une variante de l'étape base-halogène illustrée plus haut, le   stéroïde,     o'est-à-dire   le   stéroïde   protégé en position 3 et en position 17, est converti en"un sel de métal alcalin, de préférence, un sel de sodium ou de potassium et ce composé est mis en réaction avec une N-haloacylimide telle que la   N-brono-   ou la N-chlorosuccinimide.

   Le sel peut être préparé en ajoutant un métal alcalin   sous   forme métallique   à   de l'ammoniac liquide contenant une trace d'un sel ferrique, tel que du chlorure ferrique et en ajoutant ensuite une solu-   tion   de   stéroïde   dans un solvant de réaction, inerte, telle que du   tétrahydrofurane,   La réaction est terminée, par exemple, en agitant pendant environ 1 à environ 3 heures. On laisse ensuite évaporer l'ammoniac et on ajoute une solution de la N-haloacylimide choisie dans un solvant de réaction inerte. 

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   On laisse reposer le mélange, de préférence, en agitant pen- dant 12 à environ 18 heures   usqu'à   obtenir une réaction com- plète. 



   Le produit peut être isolé de n'importe quelle ma-   nire   appropriée. Dans un procédé, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau froide et est extrait par de l'éther,
La couche organique est lavée à l'aide d'une base aqueuse, puis elle est lavée à l'aide d'eau et séchée sur un agent siccatif anhydre, tel que du sulfate de magnésium anhydre. 



   L'agent siccatif est éliminé et le solvant est évaporé, de manière à donner le produit désiré sous forme de résidu. Ce composé peut être purifié par chromatographie. 



   Dans un autre procédé de préparation d'un sel de métal alcalin, le stérolde et une suspension d'une amide de métal alcalin, telle que la   sodamide,   dans un solvant de réaction organique inerte, tel qu'un hydrocarbure, de pré-   térenoe   du benzène ou du toluène et un léger excès   d'halogé- '   nure de sulfonyle sont chauffés, de préférence sous atmosph re d'azote, à une température comprise entre environ 80 C et environ 100 C pendant environ 1 à environ 4 heures.   Co@     h alogénure   de sulfonyle, on préfère utiliser le chlorure p-toluène sulfonyle. 



   Le produit peut être isolé du solvant organique la même manière que celle qui est utilisée pour isoler le même produit comme décrit au paragraphe précédent. 



   Ces deux réactions peuvent être décrites génénque ment comme étant des réactions du stéroïde avec une source d'halogène positif en présence d'une base forte. 



   Un autre procédé encore est disponible pour la substitution de l'atome d'hydrogène du groupe éthynyle   par (   

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 un atome d'halogène sans qu'il soit nécessaire de protéger le groupe 3-oxo. Cependant, il est recommandable de protéger   le*   groupes   179-hydroxyle   par conversion en un éther, tel que l'éther tétrahydropyranylique. Dans ce procédé, le même oom- pose.de départ utilisé plus haut est d'abord converti en un éther et ensuite en un composé 20,21-dihalo qui est alors déshydrohalogéné de manière   à   donner le composé désiré sous forme d'un dérivé éther. 



   Le schéma réaotionnel de ce procédé est illustré      de la   manière suivante!   

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Le dérivé 17ss-tétrahydropyranyloxy est   forme   de la même manière que celle décrite plus haut. Il est ensuite   con-   verti en un dihalostéroîde. Le dihalostéroîde ainsi formé est le plus facilement désigné comme étant un dérivé du prégnane et cette nomenclature est adoptée dans le présent mé- 'moire. 



   Le   179-éther   ainsi prépare est ensuite dihalogéné dans le groupe éthynyle. Un   procède,convenant   par lequel l'halogénation est effectuée réside dans l'halogénation di-   reote à   l'aide d'un agent d'halogénation moléculaire, tel que 

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 du chlore ou du brome. Dans ce procédé, une solution du stéroïde dans un solvant de réaction organique inerte, de préférence un hydrocarbure intérieur   halogéné,   tel que du chloroforme ou du bichlorure de méthylène eat mélangé, de préférence par addition lente, à une solution de l'halogène, de préférence, dans le même solvant.

   La réaction est qne réaction qui se déroule à température peu élevée et il est préférable de maintenir la température entre' environ -10 C et environ 10 C au cours de la formation du   20,21-dihalo   stéroïde. 



   Le produit peut être isolé par n'importe quel procédé qui convient. Dans un procédé approprié, le mélange réactionnel est d'abord lavé par une base aqueuse, telle qu'une solution saturée de bicarbonate de sodium et il est ensuite lavé à l'aide d'eau. La couche organique est séparée, séohée sur un agent siccatif anhydre, tel que du sulfate de sodium anhydre, filtré et le solvant en est chassé de manière à donner le produit désiré sous forme de résidu. 



   Le oomposé 20,21-dihalo peut également être préparé en traitant le atérolde par une   N-haloacylimide   telle que la 
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 N-chlorosucoïnîmide ou la N-bromos"iccinimide en présence d'un halogénure de métal alcalin, de préférence du chlorure ou du bromure de lithium, de sodium ou de potassium. La tem- -pérature de la réaction n'est pas critique. Pour des raisons', de facilité, il est préférable de mélanger les ingrédients dans un solvant de réaction inerte du type décrit plus haut en ce qui concerne la réaction avec l'halogène moléculaire à la température ambiante, c'est-à-dire de 20 C à 35 C.

   La réaction est   génaralement   terminée en environ 10 minutes à environ 4 heures, Pour des raisons d'économie, on préfère utiliser un léger excès,   c'est-à-dire   un excès molaire 

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 allant jusqu'à 10 %, de l'agent d'halogénation afin d'assurer une réaction aussi complète que possible du   stéroïde.   Ceci n'est cependant pas essentiel. Le produit peut être récupéré de la même manière que celle décrite au paragraphe précédent. 



   On obtient les meilleurs rendements dans ce pro- cédé, en utilisant des mélanges de la N-haloacylimide et de l'halogénure de métal alcalin qui sont préparés et récupérés ensemble. Par exemple, un mélange de N-bromosuccinimide et de bromure de potassium peuvent être obtenus par coprécipitation à partir d'un alcanol inférieur solvant. Le précipité est formé en ajoutant du brome moléoulaire à un mélange équimolai- re de   aucoinimide   et d'hydroxyde de potassium dans un alcanol tel que du méthanol. 



   Le 20,21-dihalo stéroïde est ensuite déshydrohalo-   géné   à l'aide d'une base forte dans un solvant de réaction inerte. Le groupe bloquant en position 17 est ensuite enlevé de manière à donner le produit désiré. La réaction est   effeo.   tuée en traitant le stéroïde à une température élevée, par exemple, à une température comprise entre environ 75 et envi- ron   12000,   dans un solvant de réaction organique inerte, de préférence un hydrocarbure inférieur   halogène,   avec une solution d'un alkoxyde inférieur de métal alcalin, tel que du t-butoxyde de potassium, de préférence dans le même solvant. 



   Il est le plus aisé de reprendre simplement les réactifs dans un solvant dont le point d'ébullition est compris entre les   limites   susindiquées et de chauffer au reflux pendant   environ 3 à   5 heures, Le mélange réactionnel est ensuite aci-   difié,   par exemple, par l'addition d'un acide minéral aqueux,   t el   que de l'acide   chlorhydrique   aqueux dilué, à une températu- re comprise entre environ 20 C et environ 35 C pendant environ      

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 8 à environ 16 heures. 



   Le produit qui se forme peut être récupéré de la manière décrite plus haut pour le composé dihalo. 



   L'atome d'hydrogène du   croups     éthynyle   peut également être remplace par un atome d'halogène en faisant d'abord réagir le composa éthynylique avec un alcanoate inférieur de métal lourd, tel que de l'acétate mercurique, afin d'obtenir le sel de métal de distéröïde   correspondant   qui,   par traite-   ment avec de l'halogène moléculaire, donne le produit désiré. 



  Ce procédé peut être illustré de la manière suivante! 
 EMI12.1 
 
Le sel de métal lourd, par exemple le sel de meroure ou d'argent, est formé par réaction entre le stéroïde et un alcanoate de métal lourd choisi dans un solvant   drgani-   que basique, par exemple, une (alkyl   inférieur)aminé,   de préférence de la butylamine. Il convient d'ajouter une solution du stéroïde dans le solvant choisi à une solution du sel dans 

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 le même solvant à une température comprise entre environ 
20 C et environ 35 C. Il y a un dégagement initial de cha- leur et lorsque ce dégagement de chaleur cesse, le produit désiré peut être isolé. 



   Un procédé d'isolation approprié consiste à ajou- ter le mélange   réaotionnel   à un   acide   minéral aqueux dilué froid, tel que de l'acide sulfurique 0,3N à 1,0N. Le produit est récupéré du mélange aqueux par extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que de l'acétate d'éthyle, cette opération étant suivie de l'élimination du solvant. 



   Le sel de métal du   etérolde   est converti en le 
17a-haloéthynyl stéroïde désiré par réaction avec de l'halogè- ne moléculaire. Cette conversion est effectuée en ajoutant une solution de l'halogène moléculaire choisi dans un solvant de réaction organique inerte 4 une solution du sel de métal lourd du stéroïde dans de préférence le même   solvant.   On ter- mine la réaction en agitant pendant environ 10 minutes à environ 1 heure après l'addition. Comme solvants appropriés, j      on peut citer les hydrocarbures aromatiques solvants, tels que le benzène, toluène et le xylène* Parmi ces composés, on préfère utiliser le benzène. 



   Le produit peut être récupéré par évaporation du sol- vaut sous vide et il peut être purifié par chromatographie* 
Par exemple, on reprend le résidu dans de l'éther de pétrole contenant jusqu'à 10   %   en poids de benzène et on lave ensuite dans une colonne à charbon de bois contenant une partie pour 10 de charbon de bois supportant 10 % de palladium. Le produit .      purifié est récupéré par élimination.du solvant.      

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   On prépare un certain nombre d'intermédiaires nouveaux et intéressants par les procédés selon la présente in-   vention.   Parmi ceux-ci, on peut citer le 3-cétal, l'éther 3- 
 EMI14.1 
 énolique et les dérives 3-pyxxo..din.qusa de 17éthynyl et de .?ac-ha.athynyl-17-ttrahydropyra,Ylacy.-eatra-5 i10) , 9 ( ll)¯ dièn-3-one peuvant être représentés par les formules suivantes 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 dans ces formules #HP représenté un groupe tétrahydroPYran114 R est un radical alkyle inférieur et Y est de l'halogène, du chlore ou du brome,
D'autres nouveaux composes sont les dérivés 17ss- 
 EMI14.4 
 tétrahydropyranyloxy de 0, .-diha.o-préna-4 9 20-tr,èn-3- one pouvant être représentés par la formule:

   

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 EMI15.1 
   Pana   ces formules THP et X possèdent les significations susindiquées. 



   Les sels de métal lourd des stéroïdes préparés pelon la présente invention sont également nouveaux. Ce sont 
 EMI15.2 
 es sels de métal lourd de 17a-éthynyl-17p-bydroxy-entra-409- dièn-3-ones et peuvent être représentes par la formules 
 EMI15.3 
 dans cette formule M est un métal lourd tel que du   mercure   ou 
 EMI15.4 
 de e l' argent. ,     
REVENDICATIONS.      



    1.-   Procédé pour augmenter   l'activité   progestative 
 EMI15.5 
 de l7a-éthynyl étéroldee de la série de l'estrane, caractéri- sé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène du groupe   éthyny-   lee par un halogène. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI15.6 de 1?a-thynyl st4roldes de la série de l'estrane, caractcri.. sé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène du groupe éthyny-. le par du brome. <Desc/Clms Page number 16> 3.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI16.1 de 17a-éthynyl stérordes de la série de l'estrane, caraotéri- sé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène du groupe éthyryle par du chlore.

4. - Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI16.2 de 17a-éthynyl st4rordes de la série de l'estrane, caraotériaé en ce qu'on forme un dérivé 3-alkylénedioxy d'une 170e- étbynyl-17-hydroxy-estra-4,9-dièn--one, en ce qu'on fait réagir ledit dérivé avec du dihydropyrane en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropyranylique ainsi obtenu avec un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le ael de métal alcalin ainsi obtenu avec une N-halo- EMI16.3 aoylimide et en ce qu'on hydrolyse le composé 170e-haloéthynyli-8 que de manière à éliminer les groupes alkylèneedioxy et tétra- hydropyranylè.

5.-' Procédé pour augmenter l'aotivité progestative . EMI16.4 de 17a-éthynil stéroldes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 17a-éthynyl-17p-hydroxy-estra- 4,9-dién-3-one avec de l'uthylene glyool, en ce qu'on fait réagir le composé 3-éthylènedioacy ainsi obtenu avec du dihydro- , pyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther l7-tétrahydropyranyli- ! que ainsi obtenu avec du sodium dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de sodium ainsi obtenu avec de EMI16.5 la N-ohloroaÙoaini1àide et en ce qu'on hydrolyse le composé 17[alpha]halo4twnyliiue ainsi obtenu de manière à éliminer les groupes ;

1 éthylènedioxy et tétrahydropyranyle. 6.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI16.6 de 17a-éthynyl stérotdes de la série de l'estrane, caract1- 86 en ce qu'on fait réagir une 17a-éthynyl-17p-hydro3qr-estra- / 4t9-dien-3-one avec du 2-éthyl-2-méthyl-1,3-dioxolane, en ' ce qu'on fait réagir le composé 5-éthylénedioxy ainai obtenu >¯ <Desc/Clms Page number 17> avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17- tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec du sodium dans de .l'ammoniac liquide,

en ce qu'on fait réagir le sel de sodium EMI17.1 ainsi obtenu avec de la N-chlorosuccnim1de et en ce qu'on hydrolyse le composé 17<x-haloéthynylique ainsi obtenu de manière à éliminer les groupes éthylnedioxy et tétrahydropyranyle.

7.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI17.2 de 1?a-éthynyl etéroides de la série-de l'estrane, caractérisé en ce qu'on forme un éther énolique d'une 17a-éthynyl-17Phyàroxy-estra-4,9-àién-3-one, en ce qu'on fait réagir ledit éther avec du trihydropyrane, en ca qu'on fait réagir l'éther EMI17.3 17-tétrahydropyranilique ainsiobtenu¯aveo un métal alcalin dans de 1!ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de EMI17.4 métal alcalin ainsi obtenu avec une -haloac1limid. et en ce ,qu'on hydrolyse le composé 17a-haloéthynylique obtenu afin de régénérer les groupes 3-oxo- et 17ss-hydroxylee.

8. - Procédé pour augmenter.l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroldes de la série.de l'estrane, caractérisé EMI17.5 en ce qu'on fait réagir une l7a-éthynyl-17P-hydroxy-eatra- 4,9-dlen-3-one avec de l'orthoformiate d'éthyle, en ce qu'on fait réagir l'éther 3-éthoxyériolique¯ainai obtenu avec du di- 'hydrofurane, en ce qu'on fait réagir.l'éther 17-tétrahydropy- ranylique ainsi obtenu avec du sodium dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de sodium obtenu EMI17.6 avec de la H-chloroBuco1nimide et en.ce qu'on hydrolyse le composé 17 -chloroétllynvlique obtenu afin de régénérer leu grou- pes 3-oxo et 17-hydroxyle. <Desc/Clms Page number 18>

9.- Procède pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 17a-éthynyl-17ss-hydroxy-sstra- 4,9-dièn-3-one avec de la pyrrolidine, en ce qu'on fait réagir le composé 3-(N-pyrrolidinyle)obtenu avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropyrani- lique obtenu avec un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de métal alcalin ainsi obtenu avec une N-haloacylimide et en ce qu'on hydrolyse le composé 17a-haloéthynylique obtenu afin de régénérer les groupes 3- oxo et 170-hydroxyle,

10.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 17a-éthynyl-17ss-hydroxy-estra- 4,9-dièn-3-one avec de la pyrrolidine, en ce qu'on fait réagir le composé 3-(N-pyrrolidinyle)obtenu aveo du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropyranilique obtenu aveo du sodium dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de sodium ainsi obtenu avec de la N-chlorosuooinimide et en ce qu'on hydrolyse le composé 17a-haloéthynylique obtenu afin de régénérer les groupes 3-oxo et 1?phydroxyle.

11.- Procédé pour augmenter 1'activité progestative de 17a-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on forme un dérivé 3-alkylènedioxy dé 17a-éthynyl- 17ss-hydroxyestra-4,9-dièn-3-one, en ce qu'on fait réagir ledit dérivé avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec une amide de métal alcalin et un'halogénure de sulfonyle, et en ce qu'on <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 hydrolyse le composé 17a-haloéthynylîque obtenu afin de régénérer les groupes 3-oxd- et 17ss-hydroxyle.

12.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI19.2 de 17a-éthynyl etéroides de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 17e-éthynyl-17P- hydroxyeatra-4,9dién-3-one avec du 2-éthyl-2-méthyl-1,5-dioxolane, en ce qu'on fait réagir le composé éthylènedioxy ainsi obtenu avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydro- pyranylique ainsi obtenu avec de la sodamide et du chlorure de p-toluène sulfonyle et en ce qu'on hydrolyse le composé EMI19.3 .?a-ch7.oroéthynyüqus afin de régénérer les groupes 3-oxo et 17-hydroxyle.

. 13.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI19.4 de 17a-éthynyl etéroldes dd la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on forme un éther énoliqua d'une 17<x-éthynyl-17p- ' hy3oxy-eatra-4,9-dièn-3-onei en ce qu'on fait réagir ledit éther avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17- tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec une amide de métal alcalin et un halogénure de sulfonyle et en ce qu'on EMI19.5 hydrolyse le composé 17a-haloéthynyle ainsi obtenu afin de régénérer les groupes 3-oxo et 17µ-hydroxyle.

14.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroldes de la série de l'estrane, caractérisé EMI19.6 en ce qu'on fait réagir une 17<x-éthynyl-17p-hydroxy-estra- 4.9-dièn-3-one avec de l'orthoformiate d'éthyle, en ce qu'on fait réagir l'éther 3-éthoxy-énolique ainsi obtenu avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydro- ,pyranilique ainsi obtenu avec de la sodamide et du chlorure de p-toluènesulfonyle et en ce qu' on hydrolyse le composé EMI19.7 17a-eliloroéthynylique ainsi obtenu afin de régénérer les grou- pes 3-oxo et 1?-hydroxyJ.o,

<Desc/Clms Page number 20> 15.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI20.1 de 17a-éthynyl et6roldes de la série de l'autranep caractérisa en ce qu'on fait réagir une 17o:-éthynyl-17p-hydroxy-estra-4,9dibn-3-one avec de la pyrrolidine, en ce qu'on fait réagir le composé 3-(N-pyrrolidinyle)ainai obtenu avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropyraglique ainsi o btenu avec de.la sodamide et du chlorure de p-toluène sulfokyle et en ce qu'on hydrolyse le composé 17a-chloroéthynyli- que obtenu afin de régénérer les groupes 3-oxo et 17P-hydroxyle.

16.-,Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI20.2 de 17a-éthynyl,etéroldea de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 17a-éthynyl-17p-hydroxy-eatra-4t9dien-3-one avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l t éther 1étraydropyranylique ainsi obtenu avec du brome moléculaire, en ce a,u'on soumet le 20,21-dibromoprégnatrièn. ainsi obtenu à une déshydrobromuration par réaction avec un aàkoxydo inférieur de métal alcalin et en ce qu'on hydrolyse pour régé- EMI20.3 nérer le groupe 17ss-hYdr7xfla.

17.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI20.4 de 170[alpha]-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1[alpha]-éthynyl-17ss-hydroxy-estta- 499-dibn-3-one avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther tétral1ydropytaÎiiliqMe ainsi obtenu avec du chlore moléculaire, en ce qu'on soumet ie 20,21-dichloropr6gnatribue ainsi obtenu à une déshydrochloruration par réaction avec un alcoxyde inférieur de métal alcalin et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer le groupe.179-hydroxyle.. <Desc/Clms Page number 21>

18.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl etéroldes de la série.de l'estrane, caractérisé EMI21.1 en ce qu'on fait réagir une 1? -ôthyÉyl-175-hydroxy-éstra- 4,9-dién-µ-one avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther tétrahydropyranilique ainui obtenu avec du brome molé- culaire, en ce qu'on soumet le 20,21-dibromoprégnatriène ainsi EMI21.2 obtenu à une ddshydrobromuration par.réaction avec du t-butoxy- de de potassium et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer le groupe 17-hydroxyle.

19.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI21.3 de .7a-thyxyl etéroldes de la série.de l'estrane, caractérisa , en ce qu'on fait réagir une 17[alpha]-éthynyl-17ss-hydroxy-estra- 4,9-dièn-3-one avec du dihydropyrane, on ce qu'on fait réagir l'éther tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec du chlore EMI21.4 moléculaire, en ce qu'on soumet le 20,21-dichloxoprégnatriène ainsi obtenu à une déshydrochloruration par réaction avec du t-butoxyde de potassium et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer EMI21.5 le groupe l7-hydroxyle..

20.- Procédé pour augmentée l'activité progestative de 17a-éthynyl etéroldes de la série -de l'eatrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 17 -éthynél-17µ-hydroxy-eetra- 4,9-diène avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec une N-haloacy- limide et un sel de métal alcalin, en.ce qu'on soumet le 20,21-dihaloprégnatriène ainsi obtenu à une déshydrohalogéna- tion par réaction avec un alkoxyde inférieur de métal alcalin et en ce qu'on hydrolyse peur régénérer le groupe 17ss-hydroxyle 21.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI21.6 de 17 -étÉynyl et6roldes de la série .de l'eetrane,

caractérisé' en ce qu'on fait réagir une 17a-éthynyl-17P-hydroxy-estra'- <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 +,9-dién-µ-one avec du dihydropyrane,. 4n ce qu'on fait réagir l'éther tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec de.la N-chlorosuccinimide et un chlorure de métal alcalin, en ce que l'on EMI22.2 soumet le 20,21-dichloroprégnatriene ainsi obtenu à une déshydrochloruration par réaction avec du t-butoxyde de potas- sium et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer le groupe 17sshydroxyle.

22.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé EMI22.3 en ce qu'on fait réagir une 17a-ëthynyl-1?-hyaroxy-estra- °,-dièn-3-ane. avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther tàtrahydropyranilique ainsi obtenu avec de la N-bromo- auccinimide et un bromure de métal alcalin, en ce que l'on soumet le 20,21-dibromoprégnatriène ainsi obtenu à une déshy- drobromuration par réaction avec du t-butoxyde de potassium.

23.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé EMI22.4 en ce qu'on fait réagir une .?a-étIynyl-7-hydroxy-estra- 4,9-dièn-3-one avec un alcanoate inférieur de métal lourd et en ce qu'on fait réagir le composé ainsi obtenu avec du chlore moléculaire.

24.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI22.5 de .7a-éthynyl etéroi4a de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1?a-éthynyl-1?-hßdraxy-estra-°,gdien-3-one avec un alkanoate inférieur de mét4 lourd et en ce qu'on fait réagir'le composé ainsi obtenu avec du brome . moléculaire.

25. - Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroldes de la série de l'estrane, caractérisé EMI22.6 en ce qu'on fait réagir une 17a-éthynyl-17-hydroxy-estra-4,9- <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 dièli-3-one avec de l'acétate mercurique et en ce qu'on fait EMI23.2 réagir le composé ainsi obtenu avec du chlore moléculaire.

26.- Procédé pour augmenter l'activité progestative EMI23.3 de' 17u-éthynyl stéroldes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 17 -éthynyl-17µ-hydroxy-eatia- 4.9-dién-3-one avec de l'acétate mercurique et en ce qu'on EMI23.4 fait réagir le composé ainsi obtenu avec du brome moléculaire.

27.- 3-cétal, éther 3-énolique et dérivé$ 3-pyrroli- EMI23.5 d1niques dérivés du 1?a-éthynyl et de 17a-haloéthynyl-17ptétrahydropyranyloxy-estra-5(10)e9(ll)-dièn-3-onea, 28.- 3-éthylenedioxy-17P-tétrahydropyranylcxy-17a- 4thynyl-estra-5(10),9(11)-diéne.

29.- µ-éthylénedioxy-17µ-tétrahyàropyralyloxy-17 bromoethynyl-estra-5f10),9t11).-diàne.

30.- 3-éthylenedioxy-17P-tétrahydropyranyloxy-17)xohloroéthynyl-estra-5(10),9(11)-àiéne. EMI23.6

31.- 3-éthoxy-17P-tétrahydropyranyloxy-17a-halo- EMI23.7 éthynyl-estra-µ,5(10),9(11)-triéne.

32.- 3-éthoxy-17-tétrahydropyranyloxy-17u-chloro- ' éthynyl-estra-3,5f10),9i.1)-triène.

3,.- 3-éthoxy-l7p-tétrahydropyranyloxy-17a-bromo- éthynyl-estra-3,5-f10,9(11)-triène.

34.- 3-(N-pyrrolidinyl)-17-tétrahydropyranyloxy- 1 Tâ-halaéthynyl-e strc-3 5 ( 10 ) , 9 f .1 ) -trine.

µ5.-'5-(N-pyrrolidinyl)-17µ-%étrahyà.opyranyloxy .

1?o-chlaroéthynyl-estra-3,5x0),9fllj-triène.

36.- 3-(K-pyrrolidinyl)-17P-tétrahydropyranyloxy- 17a-bromoéthynyl-estra-3,5(1( ,'9(ll)-triène.

37.- 20,21-dihalo-1?-tétrahydropyranyloxy-prégna.,' 4,9,20-trién-3-one. <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1

38.- 24,21-diahx.oro-17-tétrah3rdropyran",vloxy-rgn 4.9,20-trién-3-one, 39.= 20,21-dibromo-17µ-tétrahydropyranyloxy-préena- 4,q,20-trîbn-3-one.

40.- Sels de métaux lourde de la 17a-thynyl-1? " hydroxy-eetra=4,9-dlbn-3-ane.

41.- Sel de mercure de la 17 -éthynyl-17fl-hyàroxy- eatra-4o9-dïèà-3-one.

42.- Sel d'argent de la 17 -éthynyl-17P-hydrôxy- entra-499-dibn-3-one,