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La présente invention est relative à des composée stéroïdes et à des procédés pour leur préparation. La présen- te invention concerne, plus particulièrement, de nouveaux procédés pour préparer des 17a-haloéthynyl-17ss-hydroxy-estr-4,9- (10)-en-3-ones, Ces composés constituent des agents progestatifs de valeur aotifs tant par la voie orale que la voie parenthérale.
Les composés préparés par les' nouveaux procédés selon la présente invention peuvent être représentés par la formule suivantes
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dans laquelle X est du chlore ou du brome.
Selon la présente invention,-*les composée illustrés ci-dessus sont préparée en faisant réagir un haloéthyne métallique et le composé 3,17-dioxo correspondant ou un dérivé de celui-ci où la fonction 3-oxo est protégée par un groupe aisément liminable. L'estradiène peut être préparé, par exemple, par réaction entre du perbromure de bromopyridinium et le 5(10)-ène correspondant. Un dérivé par exemple, un oétal
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un éther indique ou un dérivé de pyrrolidinb peut être pré- paré, ai on le désire, en faisant réagir le 4,9(10)-diène avec l'agent de dérivation approprié.
Dans la présente description, l'expression "haloéthy- ne métallique" signifie des composés qui donnent naissance à des anions bromoéthynyle ou chloroéthynyle et englobent, par exemple, les haloéthynes de métal alcalin et de métal alcalino- terreux, tels que le chloroaoétylure de sodium et le chloro- aoétylure de calcium. Cette expression désigne également les réactifs de Grignard qui produisent les mêmes anions haloéthy- nyle, par exemple, le bromure de chloroéthynyl magnésium ou le bromure de bromoéthynyl magnésium. Avec les réactifs de' Griganrd, il est préférable de mettre la présente invention en oeuvre en utilisant des dérivés d'estra-4,9(10)-diène-3,17- dione dans lesquels la position 3 est protégée.
Les prooédés qui entrent dans le cadre de la pré- sente invention peuvent être schématiquement représentés par la série de réactions suivantes
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Cette série de réactions illustre la réaction entre un haloéthyne métallique, en particulier du bromoacétylure de sodium et du. bromure de bromoéthynyl magnésium et une estra-
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4,9(la)-diéne-µ,17-dione ou un dérivé 3-oxo de celle-ci afin d'obtenir 1a.17a-bromoéthynyl-.?-hy'cirr:y-.tx.z- f9(.)-din- 3-one correspondante ou le dérivé 3-oxo correspondant a par- tir desquels le dérivé désiré est facilement obenu par hydrolyse.
Selon le procédé de la présente invention dahs le- quel le réactif stéroïdique n'est pas protégé en position 3,
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l'eatra-4,.tJj-d.ne-3,1?-dione est mise en réaction avec un chloro- ou bromoacétylure de métal alcalin ou de métal aloalino-terreux dans de l'ammoniac liquide.
Le réactif nonstéroïdique est de préférence utilisé on excès de manière à assurer une utilisation aussi complète que passible du sté- rolde le plus coûteux. La durée de réaction n'est pas criti- que étant donné que le produit se forme presque immédiatement
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par mélange,des réactifs m8me à des températures aus81 ,basses que -70 à -4000, Les haloacétylures métalliques sont, de préférence, préparés dana de l'ammoniac liquide.
Ceci peut être effectué en dissolvant le métal dans de l'ammoniac liquide qui peut contenir une trace d'un sel ferrique inorganique, tel que du nitrate ferrique et en ajoutant ensuite une solution d'un 1,2-dihaloéthylène, de préférence, sous la forme cde, dans un
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solvant organique inerte via-A-vis de la réaction, dépourvu : d'hydrogènes actifs.
Les solvants préférés sont les éthers inférieurs,.tels que lather diéthylique ou di-n-butylique,
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Si un réactif de Griganrd doit être utilisé pour la mise en oeuvre de la présente invention, l'estra-4,9(10)diène-3,17-dione est d'abord prétégée en position 3- par un groupe protecteur aisément éliminable, Ce stéroïde, peut, par exemple, être converti en un dérivé 3-cétal, de préférence, un cétal cyclique, tel qu'un alkylène inférieur dioxy oétal, de préférence, l'éthylènedioxy cétl. On peut également utiliser un éther énolique inférieur, tel que le dérivé méthoxy ou éthoxy. On peut encore utiliser le dérivé pyrrolidinique, comme illustré plus haut.
Ces groupes sont aisément enlevée par hydrolyse acide.
Le dérivé choisi est mis en réaction avec l'halogénure d'haloéthynyl magnésium dans un solvant dt réaction organique inerte ou dans un mélange de solvants de réaction organiques inertes, de préférenoe, 'un éther tel que l'éther diéthylique ou di-n-butylique ou du tétrahydrofurane. Il est préférable d'amorcer la réaction à 'une température peu élevée, par exemple, à une température comprise entre 0 C et environ 10 C et à permettre ensuite au mélange de se réchauffer jusqu'à environ 20 à environ 30 C, de préférence en agitant et, afin de compléter la réaction, en laissant reposer le mélange pendant environ 5 à environ 30 heures.
Le groupe protecteur en position 3 est ensuite enlevé, de préférence par hydrolyse acide. On peut utiliser des acides minéraux ou organiques et le solvant peut être un solvant aqueux ou non aqueux* L'acide chlorhydrique dans un alcanol aqueux tel que du méthanol convient tout comme les acides aromatiques sulfoniques dans des oétones anhydres.
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Les composas préparés par les procédés selon la présente invention constituent des agents progestatifs de valeur et sont utiles pour traiter diverses maladies néces- sitant une thérapie par hormones progestinogènes. Ces composés peuvent être admi nistrés seuls, mais ils sont généralemtn utilisés en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique dont le choix dépend des propriétés des composés actifs et de la pratique pharmaceutique habituelle.
.Les exemples suivants ne sont donnés qu'à des fins illustratives et ne limitent 1'invention en aucune manière, diverses modifications pouvant être apportése à ceux-ci sans pour autant sortir du cadre de la présente invention.
EXEMPLE 1.
Un mélange de 2,5 g de cis 1,2-dichloroéthylène dans 5 ml d'éther absolu est ajouté à environ -60 C en l'espaoe de 15 minutes à 25 ml d'ammoniac liquide contenant une trace de nitrate ferrique et 11,6 g de sodium dissous. Tout en maintenant la température entre -60 et -70 C, on ajoute un total de 6,5 g d'estra-4,9(10)-diène-3,17-dione dans 30 ml d'éther. On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et il y est maintenu pendant environ 16 heures cependant que l'ammoniac s'évapore. Le résidu est ensuite dilué par de l'eau, filtré et le filtrat est évaporé à l'aide de benzène. L'extrait benzénique est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré sous vide.
Le produit désiré qui est de la 17a-chloroéthynyl-17ss-hydroxyestra-4,9(10)-dièn-3-one est isolé et purifié par chromatographie sur alumine et lavée à l'acide en utilisant des mélanges d'éther et d'éther de pétrole comme solvants.
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On prépare le même produit par le procédé susmen- tionné, en remplaçant le sodium par une quantité équivalente de potassium ou de oalcium.
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La l'a-bramoéthynyl1?-hydroxy-eatra-4,9(1Q-dièri 3-one est préparée de manière analogue par n'importe lequel des procèdes précédente, si ce n'est que l'on utilise du cis
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ou du trans-l,2-dibromoéthylene.
EXEMPLE 2.
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A une solution de 1 g destra-.4.,9(10)-diè.e-,17- dione dans 75 ml de benzène on ajoute 7,5 ml d'éthylène glycol et 50 mg d'acide p-toluèneaulfonique. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures, tout en se servant d'un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi et on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est extrait par de l'éther et les extraits réunis
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Mon'S lavée à l'aide d'eau, séohée sur du sulfate de sodium et évaporés 'jusqu'à siccité de manière à donner de lu '-éthylènedioxa;-estra-5(10),9 (1l)-dlén-17-one.
EXEMPLE 3.
Un mélange de 1 g d' eatra-., j-(14).-diène-.3,1?dione, de 100 mg d'aoide p-toluène sulfonique monohydraté et de 20 ml de 2-dthyl-2-mêthyl-1#3-dioxolane sont chauffés et la butanone libérée, est mélangée au dioxalane distjzlé len-
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tement à travers une petite colonne de Claisen-Vigraux à la pression atmosphérique pendant 5 heures. Le mélanye réaotion-
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nel refroidi est dilué à l'aide de benzène, levé @uccessivement par une solution aqueuse à 5 Nl de bicarbona de sodium et à l'aide d'eau, puis on sèche sur sulfate de dium et on concentre jusqu'à siccité. La cristallisation d/ne de la
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5-éthylénedioxà>-estra-5(10),9(11-)-dién-17-one, j
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EXEMPLE 4.
Un total de 3 ml de pyrrolidine est ajouté à une
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solution de 2,7 g d'estra-4,9(10)-dine-,,17-dione dans 30 ml dé méthanol..La solution est chauffée au reflux sous atmos- phère d'azote pendant 1 heure. La solution est concentrée sous vide, en excluant sensiblement l'humidité. Le produit cris-
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tallise par rofeoieisnement et est reorietallioé de manière à donner de la -(i-PYrrolidyl)-eetra-3,5.) a(11-trih-17¯ one sensiblement pure.
EXEMPLES.
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A une solution de 100 mg à'estra-4,9(la)-àiénem 3,17-dione dans 3 ml de aiozane on ajoute 2 ml d'orthoformiate d'éthyle et:10 mg d'acide 2 a4-din.trobenzne sulfonique.
Le mélange réactionnel est agit à la température ambiante pendant 3 heures et l'on ajoute 1 ml de pyridine,, cette opération étant suivie de l'addition goutte à goutte de 5 ml d'eau. La phase aqueuse est séparéeet extraite à l'aide de benzène. Les extraits organiques sont lavés à l'aide d'une aolution aqueuse de bicarbonàte de sodium et ensuite à l'aide d'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavaje soient neutres.
La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous vide de manière
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à donner de la 3-éthoxy-eat.ra-3,5(10),9(1l)w trièn-17-one.
, EXE1#LE 6.
Un total de 4,2 g de 3-éthaxy-eatrs- ,,510,9I1)tribn-17-one dans 14 ml de tétrahydrofurane est ajouté à une solution d'un excès de bromure de chloroéthynyl magnésium
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dans du tétrailydroîurane froid. On laisse le mélange se ré- chauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pan-
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dant 16 heures. Le complexe ainsi obtenu est décompond à l'd- de d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.
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On sature ensuite le mélange à l'aide de chlorure de sodium et on l'extrait par du benzène. L'extrait benzénique est sé- ohé sur du sulfate de sodium, .filtré et .concentré sous vide.
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Le concentré est chromato6raphié sur du.gel de silice et élue à l'aide de Mélange d'éther et d'éther de pétrole de manière à donner du -cthoxy-1?a-ohlorothynyl-estra-3t5f14),j(11?-trièn-17-ole
Ce procédé est utilisé pour préparer les composés suivants:
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3-éthyl&nedioxy-1?a-chloxo thyny.-e stra-5 ( lQ a , g t :. ).- 't ièn-1?-0l 3-(Rt-pyrrolidyl)-1?a-al7.oro6thyny.-eetra-5 f .0),- 9(il)-dibn-179-01; 3-éthoxy-l7ptbromoéthynyl-estra-5(10)9f.1)-din- 17P-oli 3-.éthylnecioxy-1?a-bromoéthynyl-eetra-5 f lt ) a- 9(li)-dién-17µ-oli 3-('-pyxrolidyl )-1?a-bromo é thyn,yl-eetra.-5 ( 10 ) , 9(11)-àién-17µ-olw
Les composés de départ utilisés sont ceux préparée aux exemples 2, 3 et 4.
Pour la préparation des composés
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bromoéthynyliques, on remplace le composé de oh.oro6tia,ynyl- magnésium par le composé bromoéthynylique correspondant.
EXEMPLE 7.
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Une solution de 10 mg de 3-éthoxY-17a-chloro- éthynyl-estra-395(10)99(ll)-tribn-17P-01 et de 2 mg d'acide p-toluène sulfonique dans 2 ml d'acétone est laissée au repos à environ 25 C pendant environ 16 heures. Le mélange réao- tionnel est ensuite versé dans de l'eau glacée et extrait par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'aide d'une
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solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous vide de manière à donner
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de la 17<x-ehloroéthynyl-17P-hydroxy-estra-4t9(10)-diën-3-oM qui est purifiée par recristallisation.
La 17a-bromoéthynyl-17µ -hydroxy-estra-4v9(10)-dibu- 3-one est préparée de manière analogue à partir du composé bromoéthynylique correspondant.
EXEMPLE 8,
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Un total de 1 g de 3-éthylènedioxy-17a-chloroéthyny.-estra-5 (10 j, 9(l'! j-dièn-1?-a1 est dissous dans 50 a7. d'acétone anhydre, 50 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté sont ajoutés et le mélange est laissé au repos à environ 25 0 pendant environ 16 heures. La solution ainsi
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obtenue est concentrée sous vide. La l7c-chloroéthynyl-17p- .hydroxy-estxa.-r,9(7.Oj-diàn-3-one est précipitée par l'addi- tion d'eau. Ce produit peut être récupéré par filtration et purifié par recristallisation.
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La 17a-bromoéthynyl-17-hYdi'a'-estra-4,9(.)-dièn- .
3-one est préparée de . manière analogue à partir du composé
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bromoèthynylïque correspondant.
ExL,L2LE 9.
Un total de 500 mg de 5-(N-pyrrolidyl)-17 -chloro- éthynyl-estra-3t5(lO)p9(ll)-trièn-17P-ol est chauffé au re- J flux pendant 4 heures dans une solution tamponnée de 1,5 g d's- cétate de sodium, de 1,5 ml d'eau et de 1 al d'acide acétique glacial dans 10 ml de méthanol. Le mélange est versé dans une solution de glace et de bicarbonate de sodium et extrait par du benzène. L'extrait benzénique est lavé à l'aide d'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré
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sous vide de manière à donner de la 17a-ohloroéthynyl-17P-
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hydroxy-estia-4,9(la)-àién-3-one sous forme de résidu. Ce produit peut être purifié par recristallioation, La 17a-bramoéthynyl-17-hydroxy-estra-4,(i0)-din.
3-one est préparée de manièra analogue à partir du composé bromoéthynylique correspondante
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Rl.'VE!J1)I CAT IOnS. l.-- Procédé de préparation d'un 17a-haloéthynyl-estm.
419-(10)-diène-3 4ne..17-01, caractérisé en ce que l'on fait réagir une estra-4,9(10)-diéne-5,17-dione avec un haloacétylu- re métallique.
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2.- Procédé de préparation d'un 17-haloéthynyl- estra-4#9(10)-diène-3-one-110-olo caractério6 en ce que l'on fait réagir un dérivé en position 3'dleetra-4$9(10)-dîbne- 3,17-dione avec un halogénure d'haloéthynyl magnésium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu.
3,- Procédé de préparation d'un 17a-haloéthynyl-
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estra-9.'9(1)-diéne-3-ona-1'-0., caractérisé en ce que l'on fait réagir de la 3-éthylndioxy-eetra-5(1G),9(1.)dièn-l'Tone avec un halogénure d'halodthyhyl magnésium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu.
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4.- Procédé de préparation d'un 1?a-bromoéthynya-. estra-4,9(la)-diéne-3-one-17µ-ol caractérisé en ce que l'bi fait réagir de la 3-éthy7.anediaxy-eatra-5(ï0),9(11)-dién-,i-one avec du bromure de bromoéthynyl magnésium et en ce qu'on drolyse la composé obtenu.
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5.- Procédé de préparation d'un l7#-OhloroéthyJirlestra-499(10)-dîène-3-one-179-ol caractérisé en ce que 1' fait réagir de la 3-Etlxyléneeioxy-eetra-5t-0),9(..)-aièri,.
17-one avec du'bromure de chloroéthynylmagnésium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu.
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6.. Procédé de préparation d'un 17a-haloéthynyl-
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' ostra-4,9(10)-àién-3-one-17fi-ol, caractérisé en ce que l'on fait réagir un éther 3-énolique d'entra-395-10)19(ll)-trièn- 17-une avec un halogénure d'haloéthynyl magnésiun et en ce qu'on hydrolyse le composé obtanu.
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7.- Procédé de préparation d'un 17 -bromo±thynyleatra-4,9(.a)-diène-3-.ane-17-0l, caractérisé en ce que l'on fait réagir un éther 3-énolique deatxa.-3,5(l0)'9(11)-tr.én- 17-one aveo du,bromure de bromoéthynyl magnésium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu. ,
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8.- Procédé de préparation d'un 17a-chloro6tliyhyl-* eatra-4,9(10)-dina-3-one-1?-d.,aaraatérieé en ce que l'on fait réagir unéthpr 3-énlique diestra-3#5(lO)t9(ll)-tribn- l7-one avec du,bromure de chloroéthynyi magnésium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu.
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9.- Procédé de préparation d'un 3.?oc-haloéthynyZaatr.a-4,9-1Q)-dine-3-onc..l?-01, caractérisé en ce que l'on fait réagir une µ-éthoxy-es%ra-3,5(10),9(11)-trién-17-one avec un halogénure d'haioéthynyinagnéaium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu.
10.- rocédé de préparation d'un 17a-bromoéthynyl-
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eotra--4,9(lOj-lièns-3-one-1?-01, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3-éthaxy-eatra-3,5(li),9(lI)-in-1?-arie avec un bromure de bromoéthynyl magnésium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu.
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11.- Procédé de préparation d'un 170e-chloro±thtnylastra.-4,g(lp)-diène-3 one-1?- 01, caractérisé en ce que l'on fait réagir une $-éthoxy-estra-3,5(10),9(11)-trién-17-oAe avec un bromure de chloroéthynyl magnésium et en ce qu'on hydrolyse le composé obtenu.
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12.- Procède de préparation d'un 170e-halo±thynyl- j estra-4,9(10)-diène-2,17-'-one-17-ol, 'oaractérisé en ce que
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l'on fait réagir une 3-(h1-pYxxo11dy1)-ëatra-3,5(14j,9(11)trïbn-17-one avec un halogdrWre'dlialo6thynyl magnésium et
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en ce qu'on hydrolyle le composé obtenu,
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13.- Procédé de préparation d'un 170e-bromo±thynyl.( estra-4,9(10)-di,ëne-3-one-17p-ol, caractérisé en ce que l'or, fait réagir une 3-(li-pyrrolidyl)estra3,5(14),9(lljtr.è.- i 17-one avec un bromure de bromoéthynyimagn6sium.
14.- procéda de préparation d'un 17 -oliloroéthynyll estra-4,'9(14)-diène-3-one-1.?-07., caractérise en ce que l'on,, j fait réagir une 3-(xd-pyrrolidyl-vstra-3,5(la)9(lla-trin-.
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17-one avec un bromure de chloroéthynyï magnésium.
15.- Procédé de préparation.d'un 1?a-halothynyl- 1 estra-4,9(10)-diéne-5-one-17P-ol, caretérisé en ce que l'on fait réagir une eatra-4, 9(-7 )-diène-3 xl?-dione aveo un halo-
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aoétylure de métal alcalin.
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16.- Procédé de préparation.d'un 1?a-haloé;hynylestra-4,9(10)-diéne-3-one-17µ-01, caractérisé en ce que l'on fait réagir une estra-4t9(10)-diène-3,17-dione avec un bromo-
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aoétylure de sodium.
17.- Procédé de préparation.d'un 17a-haloéthynyl-
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eatra-4,9(.fl)-diène--3-one-1?-0l, caractérisé en ce que l'on fait réagir une estra-4,9(10)-dibne-3,17-dione avec un ohloro-
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acétylure de sodium.
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18.- 3-alk,ylènedioxy-1?a-haloéthyny7,-estra-5(14), 9(ll)-dîùn-17P-01.
19.- éthylen8dioxy-17a-haloéthynyl-eetra-5(10)-t 9(11)-dién-17p-ol. t 20,- 3-éthylénedioxy-17 -oh.ioroéthynyl-eatra- 5(14lv9lj)-dièn-1?-0l.
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21*- 3-thylenedioxy-17<t-bromoethynyl-eatra-5(10), 9(ll)-di..n-17P-ol.
22.- 3-(N-pyrrolidyl)-17a-haloéthynyl-estra- 3,f.0),'f1.3-trin-1?-a..
3.-- -f ü..pyrro.idyl)-1?a-chloroéthynyl-estra-.
5,a5f.0) 9f .li-trir.--1?-01.
24.- 3-(11-pyrrolidyl)-170e-bromoéthynyl-estra-3#5f 10) r9f11) tr.n-.?-oï..
25.- 3-énol éthers de .!?a-haloéthynyl-estra-3,f10), 9 f z1)-tr.én.-.?-o.s, 26.- Ethers 3-alkoxy de 17c-haloëthynyl-ea'':ray5f10jy9(11)-tr#.tn l?-ols.
27.- E"hera 3-b8nzyloxy de l7awhaloéthynyl-estira- 3,5f10),f .:.)-tr.èn-1?s-ols..
28.- à-étlioXy-170e-iiaioéthynyl-eatra-3 ,5(io),9(11)- trién-17fi-ol.
29.- 3-ëhaxy-1?a-chloroéthynyl-.sstra-3,5f10),9flljtrién-17fi-01.
30.- 3-éthoxy-17oe-bromoéthynyl-éatra-3 ,5(10),9(11)trén-17fl-01.
31,- Prooédée et composes, en substance, tels que
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décrits plus haut, notamment dans les exemples.