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La présente invention concerna, de manière générale,
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des composas etéroldes et leura prooédéla de préparation, La présente invention concerne, plus particulièrement, des pro- ' cèdes pour introduire une double liaison dans ohaoune des po- allions 4 et 9 du noyau estrane. La présente invention oon- cerne également de nouveaux intermédiaires préparés par l'uti- lissation des nouveaux procédés.
Un composé typique qui peut être préparé selon la présente invention peut être représenté par la formule suivante:
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Ce composé peut être converti par des réactions commues en
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la 1?a-éthynyl-1?-hydroxy-4,-estradièn-3-one ou la 17-ohloro- ëthynyl-1?.-hydroxy-4,9-estradi.n-3-onê correspondante, ces deux composés possédant chacun une activité progestative.
, Le composé éthynylique, par exemple, peut être préparé par réaction avec un acétylure de métal dans de l'ammoniac liquide, par exemple, par réaction avec un acétylure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple, de l'acétylure de sodium, de potassium ou de palcium.
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Bien que l'invention soit décrite ea rdfdz*noo au composé 17*'oét0t oelle-ci n'est pas limitée .,1e composée étant donne que la position 17 peut tire non 8ubat1tu4. ou que d'autres aubatituante peuvent être prtaenta pour au%aw% qu'ils ne gênent pas le déroulement de-la. réaction. lien oompoe'8 illustras ci-deaxua 6 '% pr4p*z4* à partir 4. la S-hydroxy-as%ra-1',S,5(io),9(11)-t4%waéa*<%*oa corrG8pondante qui peut ttro appela "1-otrona . proc4adu décrite oi-desbouat Uàrta1nl oompoeéc lart par lé p q4m4 %'m pr4éen%. invantian oénà%1%a*>i% dû* zaza é,**%laza*n W+ valeur S'autres Qopo8d. gent \11iltl #éé5+a< .n.. god qui peuvent 4trè trêfi.for1 ê i1 &#%w4Wuéi% gotivitd gatativa* colon le px%éàé ght C\3 4.% 18tfè t²l\1!.
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lique, Ce 9(11)-époxyde est traité par un Métal aloalin, par exemple, du lithium ou du sodium dans de l'ammoniac liquide, en présence d'un alcanol inférieur, de préférence, du n-buta-
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nol ou de l'éthanol, de manière à donner le ,(10) estrudi8m 11-ol-3-éther-17-cétal correspondant.
Le groupe 11-hydroxy ' est mis en réaction avec un agent de déshydratation, par oxo%. t.e, un oxyhalogénuro de phosphore, en présence d'une ami ni tertiaire, de préférence, de l'oxychlorure de phosphore en présence de pyridine, de manibre à donner lui oa%>a-&,5(io),- 9(11)-%ribno-5-éthor-17-oéràl qui eet ensuite hydrolYIQ . èi8Ulan'mtnt réarrangé pour donner la oitrà-',9-àiùn%,$,1?.
41on., Ceci pout otre effectua par tatoont avec un eoidêb par e.he' un aolde minéral tel que l'acide ohlorh1d1..
. OOOPO4 17-odto oonyi1iuo un 1fitorm4diüirt do voonr poux la pr4paration do compondu aomuà pour leur aa" 1 fiivité ,tât1V' élevée paP oxoaplo, la l?-hyâexy-17<- éthyùyl.sàorà-4,9.diénà->-oné et là i7-h²4fêX1.1'i.ohl'r.
.yr-4r,o.., Ces é#mpé9ù# àlà*hùlé4%hQflP e6 psuvsnt gtio pr4pâtéot par o, par 10 '1ft!". du 'J.1.arff;t1 y'Mîlt1JtlO Ot1i'i'of:lpolidü'i pav o 4@fiv@ t1'\:n,1 ", de Ëêtal- âpp:ropfiép par #d Ma àé4tyàY é à@ métgi ae Í1tai è-'Ppt1pî!!4, e lolo i u.e un #éàé#9? do dttgnârd âO@'l@fi!\l@, j)âf 6ï8aji un 'ht²1t6hiil!'@ 4-Ë&yRy@ 'b6e-6haB6gn8i6t ibl 14'
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Dans ces formulée R est un radical alkyle, aryle ou aralkyle et en C11 indique une configuration a ou ,
La 9(ll)-estrone utilisée comme matière de départ dans le premier stade du procédé salon la présente invention est reprise dans un dioxolane tel que.du 2,2-dialkyl dioxola-
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ne, de préférence, du 2-éthy.-2-méthy...1,3-dioxvlane et l'on chauffe ensuite en présence d'un catalyseur acide, par exemple, un acide aulfonique tel que l'acide p-toluène sulfonique.
L'alcanone libérée, telle que la butanone et le solvant sont chassés par distillation lente au cours d'une période comprise entre 4 et 6 heures.
Le produit peut être récupéré par n'importe quel procédé approprié, par exemple, le mélange réactionnel refroidi est dilué à l'aide d'un solvant tel qu'un hydrocarbure non miscible à l'eau, par exemple le benzène, puis le mélange est lavé à l'aide d'une solution aqueuse diluée de bicaibonate de sodium, séché sur un agent siccatif tel que du sulfate de sodium anhydre et le solvant est ensuite sèche de manière à donner le 17-cétal désiré.
Pour former le 3.-éther, on dissout le 17-cétal dans un solvant oxygéné sensiblement non polaire, par exemple de l'acétone, et l'on ajoute une base.faible, telle qu'un carbonate de métal alcalin, de préférence, du carbonate de potassium anhydre. On ajoute un haloénure d'alkyle ou d'aral- yle, tel que l'iodure d'éthyle ou l'iodure de benzyle et le mélange est laissé au repoe à la température ambiante, par exemple, à une température comprise entre environ 20 et environ 30 C pendant une période comprise entre environ 12 et environ 18 heures dans un flacon bouché.
'La matière inorganique est ensuite séparée par filtration et le solvant eat chance
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du filtrat par évaporation, de manière à donner le produit désiré sous forme de résidu.
Le produit peut être purifie par n'importe quel pro- cédé approprié. Dans la méthode préférée, le résidu est re- pris dans un mélange d'eau et d'un solvant organique non misci- ble à l'eau, par exemple, de l'éther, du benzène ou de l'acé- tate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'eau, séchée sur un agent siccatif tel que du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant en est chassé. La recristalli- sation du résidu donne de l'estra-1,3,5-(10),9(11)-tétraène-
3-éther-17-cétal pur.
Le 9(11)-estrone-3-éther-17-cétal est repria dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction,telle qu'un hydrocarbure, de préférence du benzène et on le traite ensui- te par un agent époxydant, tel qu'un poracide, de préférence, de l'acide perbenzolque dans le même solvant. Le mélange réactionnel est maintenu à une température comprise entre envi- ron 0 C et environ 10 C pendant environ 5 à environ 7 heures.
Le produit peut être réoupéré par n'importe quel procédé approprié. Par exemple, le mélange réaotionnel est lavé aveo de l'eau froide contenant entre environ 2 % et environ
5 % en poids de sulfite de sodium, La couche organique est séparée, séchée* sur un agent siccatif, tel que du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est chassé du filtrat de manière à donner le composé 9,11-époxy brut qui peut, si on le désire, être purifiépar chromatographie. Ce composé peut, par exemple, être dissous dans du chlorure de méthylène et chromatographié sur du silicate de magnésium.
La oolonne chromatographique est éluée à l'aide d'éther de pétrole contenant entre environ 2% et environ 15 % en poids d'acétone,
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l'élimination du solvant donnant un résidu du 9,11-époxy stérolde sensiblement pur,
Le 9,11-époxy estrone-3-éther-17-oétal préparé ci- dessus, est dissous dans un solvant inerte vis-à-vis de la. réaction,miscible à de l'ammoniac liquide, tel que de l'éther diéthylique ou du dioxane et la solution est ajoutée à une solution préalablement préparée d'un métal alcalin, par exem- ple, du sodium ou du lithium, dans de l'ammoniac liquide.
On ajoute un alcanol inférieur, par exemple, du n-butanol ou de 1'éthanol et le mélange réaotionnel est soumis 4 une évapora- tion. La réaction est généralement terminée en moins de 60 mi- nutes et il est rarement nécessaire de poursuivre la réaction pendant une plus longue période. Une durée aussi courte que 5 minutes est souvent suffisante. L'ammoniac liquide est évapo- ré à la température ambiante. Si on le désire, l'évaporation de l'ammoniac liquide peut être accélérée en chauffant exté- rieurement le récipient de réaction à une température n'exoé- dant pas environ 50 C.
On peut également faire passer un courant de gaz inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple, de l'azote à la surface de l'ammoniac liquide dans le récipient de la réaction. Ceci diminue la possibilité de réactions seoon- daires. Cette opération n'est cependant pas nécessaire.
Le produit peut être récupéré du résidu par n'im- porte quel procédé approprié. Par exemple, on reprend le ré- sidu dans de l'eau et on l'extrait à l'aide d'un solvant non. miscible à l'eau, tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure oxygéné sensiblement non polaire, de préférence, du benzène, de l'éther diéthylique ou de l'acétate d'éthyle.
L'extrait organique est séparé, lavé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séché sur un agent siccatif, tel
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que du sulfate de sodium anhydre, filtré, et le solvant est chassé du filtrat de manière à donner du estra-2,5(10)-dièn- 11-ol-3-éther-17-cétal sous forme d'un mélange des épimères 11a et 11ss qui peuvent être séparés et isolés par chromatozra- phie.
Pour la préparation du composé 5(ll)-déshydro, le composé 11-hydroxy sous forme d'un mélange ou sous forme de' composé pur est,repris dans une amine tertiaire, de préféren- ce, de la pyridine et traité par un oxyhalogénure de phosphore, par exemple, de 1'oxychlorure de phosphore. Le mélange est laissé au repos'à la température ambiante par exemple, à envi- ron 20-30 C, pendant environ 12 heures à environ 18 heures.
Le mélange est refroidi, maintenu à une température comprise entre environ 0 C et environ 5 C et mélangé à un volume égal d'eau. Le estra-2,5(10),9(11)-triène désiré cristallise par repos et est séparé par filtration.
L'estratriène :ainsi préparé est repris dans un sol- vant organique'inerte vie-à-vis de la réaction. On peut uti liaer à cette fin un hydrocarbure oxygéné sensiblement non polaire, tel que de l'éther diéthylique ou de l'acétate d'éthy- le. Le mélange'est ajouté à un milieu acide, tél qu'une solu- tion d'un acide minéral dans un alcanol, de préférence, de l'acide chlorhydrique anhydre dans du méthanol. Le mélange est laissé au repos à une température comprise entre environ 20 C et environ 30 C pendant environ 12 à environ 18 heures.
Le produit qui, est une estra-4,9-dièn-3-one peut être récupé- ré par n'importe quel procédé approprié, par exemple, par élimination du solvant, de préférence, sous vide à une tempé- rature comprie entre environ 0 et environ 20 C. La suite de réactions susindiquée qui a été décrite en détails, peut être
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définie comme étant un procédé pour la préparation d'une .
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estxa-4,9-dièn-3-ane partir d'un e stra-1,3,5(2),9(11)-.
Ii tétrabn-3-éther dans lequel la double liaison 9, 11 est pro. tégée, ce composé étant réduit pour donner l'estra-2,5(10)-
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9(ll)-triène correspondant, après quoi on élimine les groupes ' protégeant les fonctions oxygénées avec réarrangement simulta- né des doubles liaisons afin de donner 1'estra-°,9-dièn-3-one désirée.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans pour autant la limiter.
EXEMPLE 1.
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Un mélange de 1 g de 3-hydroxy-estra-le3l5-(10)- 9(ll)-tétrabn-17-one, de 100ng d'acide-p-toluêne aultonique monohydraté et de 20 ml de t-éthyl-2-méthy1-l,3-dioxo1ane est chauffé au reflux pendant 5 heures, cependant que la butanone qui se forme et que le dioxolane n'ayant pas réagi mélanges sont simultanément éliminés par distillation lente à travers
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une petite colonne de Claisen-Vigreux la pression utmoophé- rique. Le mélange réactionnel refroidi: est dilué à l'aide de benzène, lavé successivement par une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré jusque siccité pour donner le produit désiré sous forme de résidu.
Ce produit peut être purifié par cristallisation de maniéré à donner du 17-éthy-
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l éne-dioxy-eatra-1,3,5(10),9(11)-tétràén-5-ol, sensiblement pur.
EXEMPLE 2..
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A 1 g de 17-éthylenedioxy-estra-l,3,5(10),9(ll)tét,raén±3-oi dans 25 ml d'acétone, on ajoute 3 g de carbonate de potassium anhydre. Après repos pendant 15 minutes, on zjoute 1 g d'iodure de méthyle et le mélange est laissé au repos
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jusqu'au lendemain à la température ambiante dans/un flacon boucha. Le préoipitéest ensuite séparé par filtration et le solvant est chassé du filtrat par évaporation sous vide.
Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d' eau et la couche aqueuse est jetée. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé à l'aide d'eau, séché sur du sulfate de so- dium anhydre, filtré et chassé par évaporation de manière à donner le produit désiré, sous forme de résidu. Ce produit peut être purifié par recristallisation du résidu, de maniera
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à donner du 3-éthoy-Z'-dthylènedi.oxy-estra-1,,5(1C)9(11)- tétraène sensiblement pur.
En répétant le mode opératoire susindiqué mais en utilisant de l'iodure de méthyle ou de 3'iodure de benzyle au lieu d'iodure d'éthyle, on obtient les 3-benzyloxy ou 3-méthyoxy stéroldes correspondants.
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EXHUPLE EL#LE :>.
18 g de 3-éthoxy-1?-éthylènsdioxy-eetra-135f10)- 9(11)-tôtraéns sont dissous dans 50 ml de benzène et refroidie jusqu'à environ 1000. On ajoute 9,0 g d'acide perbenzelque dans du benzène à la solution du stéroïde, le mélange réac- tionnel obtenu étant maintenu à environ 8 C pendant 6 heures.
Le mélange réactionnel est ensuite lavé par de l'eau froide contenant 5 % en poids de sulfite de sodium. La solution ben- zénique contenant le produit est séchée sur du sulfate de so- dium anhydre, filtrée et évaporée sous vide de manière à don- ner le 9,11-époxyde brut. Le produit peut être purifie, si on le désire. Il peut, par exemple être dissous dans 50 ul de chlorure de méthylène et chromatographié sur 900 8-de silicate de magnésium synthétique de qualité pour chromatographie.
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La colonne est développée à l'aide de fractions de 1000 ml.
L'éluant utilisé est l'éther de pétrole contenant de l'acétone en proportions croissantes de 2 à 15 %. L'évaporation des
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dernières fractions donne le 3-éthoXY-17-éthylènedioxy-9111- époxy-estra-1,3,5(10)-triéne.
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant de l'acide performique, peracétique ou perphtalique, au lieu d'acide perbenzoïque, on obtient le même produit.
EXEMPLE 4.
A une solution de 10 g de lithium dans 1000 ml d'ammoniac liquide sec, on ajoute une solution de 10 g de
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3-éthoxy-17.-éthylèxedioxy-9,11-époxy-estra-1,3,5{10)-triène dans 30 ml d'éther diéthylique anhydre et ie mélange est agité pendant 30 minutes. On ajoute une quantité suffisante de n. butanol à la solution en l'espace de 20 minutes afin d'enle- ver la coupleur bleue, après quoi on évapore l'ammoniac, on dilue le résidu à l'aide d'eau et on extrait par de l'éther diéthylique.
L'extrait éthéré est lavé à l'aide d'eau, à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé jusqu'à siooi- té pour donner un mélange d'épimères lla et 11ss du 3-éthoxy-
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. l7-éthyléneàioxy-estra-2,5(10)-àién-11-ol, qui peuvent être séparés par chromatographie. ,
En répétant le mode opératoire décrit plus hans, mais en utilisant du sodium ou du potassium au lieu de thium, on obtient les mêmes produits.
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EXEMPLE 5.
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10 g de 3-éthoxY-17-éthylènedioxy-eatre-2#5(10)- dièn-11a-ol sont dissous dans 100 ml de pyridine et traitée par 11 ml d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est laissé au repos à environ 2500 pendant environ 18 heures et on ajoute de l'eau tout en refroidissant à la glace. Il se fome une huile qui cristallise par repos et cette huile est séparée par filtration et séchée de manière à donner du 3-éthoxy-17-
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4thylènedioxyestra-2,5(10),9(1l)-triène. On obtient le même produit à partir de l'épimère 11ss et à partir d'un mélange des deux épimères.
EXEMPLE 6.'
A 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène anhydre dans du méthanol aqueux, on ajoute une solution
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de 5 g de -éthoxy-17-ét,ylànediax;-estra-2,5(10}f9(11)ytriêne dans 50 ml d'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à environ 25 C pendant environ'18 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite à 0 C
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pour donner de la estra-4,9-diéne-,z,17-àione.
REVENDICATIONS.
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1.--Procède pour la préparation d'eetra-4t9-diene- 3pl7-dionengearaetdrisé en ce que l'on fait réagir une 3- hydioxy-es%rall,5,5(10),9(L.)-tétraén-17-one avec un 2,2- dialkyldioxolane, en ce que l'on convertit le composé éthylène , dioxy ainsi obtenu en un 3-éther, en ce que l'on fait réagir le composé ainsi obtenu avec un peracide, en ce que l'on fait réagir le composé 9,11-époxy ainsi obtenu avec un métal alca- lin. dans de l'ammoniac liquide, en ce que l'on fait réagir le
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composa résultant aveo un oxyhalogenure 4. phosphore et en
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ce que l'on fait réagir le 295(10)99(il)-ootratrière ainsi obtenu avec un aoide.
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2.- Procédé pour la préparation d'estra-4,9-diène- 3,17-diones, caractérisa en ce que l'on fait réagir une 5Yydro5y estra-1,3,5(1Q),9(11)-tétxabn-7.?-one aveo du 2-éthyl- 2-aéthyl-1,3-dioxolane, en ce que l'on fait réagir le composa éthylènedioxy ainsi obtenu avec de l'iodure d'éthyle, en ce que l'on fait réagir le composé ainsi, obtenu avec de l'acide
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perbenzolqueg en ce que l'on fait réagir le composé 9,â.1- époxy ainsi obtenu avec du lithium dans de l'ammoniac liquide,. en ce que l'on fait réagir le composé, résultant aveo de l'oxychlorure de phosphore et en ce que l'on fait réagir le
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2,5(10),9(.1)estratribne ainsi obtenu.avec de l'acide chlorhydrique.
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3.- Procédé pour la préparation d'eswra-°,9-dibnsr 3,17-diones, caractérisé en ce que l'.on fait réagir une 3hydroxy-estra-1.,,5-(10),9(11)-tétraèn 1?-one avec du 2-éthyl- 2méthyl-1,3-dioxolane, en ce qu'on fait réagir le composé éthylènedioxy ainsi obtenu avec de l'iodure de benzyle, en ce que l'on fait réagir le composé obtenu avec de l'acide perben- zolque, en ce que l'on fait réagir le composé 9,11-époxy ainsi obtenu avec du lithium dans de l'ammoniac liquide, en ce que l'on fait réagir le composé obtenu avec de l'oxychlorure de phosphore et en ce que l'on fait réagir le 2,5(la),9(1?
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tqiène ainsi obtenu avec te l'acide lhlorhydrique, 4.- 9 ,11 -époxy-eatra-1,5,5(la)-triéne-17-oétal.
5.- 9,11 dpoay-estra-1,35(10)-triène-1?-oétal. 6.- 3-dthoxy-1?-dthylbneàiaxy-9a,lla-dpo estra.. lj3t5(10)"%riéne* 7.- thocy'thyeoàry-i"'poxy.trâ- 1µ$j5(lÔ)"%biého*
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a,- 5-benzysoxy-17-éthylénediozy-9 ,lla-àpoxy- ostra-l,3,5(10)-triene.
9,- -benzyloxy-1?-éthylènedioxr-g,ll-épozy-eetral,3,5(10)-triene.
10,- -méthoxy-1?-dthyled.oxy-ga,lla-époxyeatra-l,3,5(10)-'t:riène.
Il,- 5-méthoxy-17-éthylènedioxy-9p,llp-époxy- estra-1#3#5(10)-tribue.
12.- 3 -thox y -1?-éth Y lnedio ' -estra- 5 ( 10 - ) diène-17.a-ol .
13.- -thoxy-1?-éthylénedioxy-aatra-2,5(10)- diène-llp-01.
14.- -dtr:oxy-.?-ét:ylnsdioxy-estra-2;5(r0)- 9(11)-triéne. ' 15.- 3-éthoxy-eotra-2,5(10)#9(ll)-trîène-17-one, 16.- 3-hydroxy-estra-2,5(10),g(11)-trine-??-dne.
17.- Procédas et composée en substance, tels que.à4- crite plus haut, notamment dans les exemples.