BE649384A - - Google Patents

Description

  " COMPOSES ANTI-INFLAMMATOIRES ET PROCEDES POUR

LEUR PREPARATION ".- 

  
La présente invention est relative à de nouveaux

  
 <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
Au noyau etérolde peuvent être attachée des sub-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
droxy lorsque de l'hydrogène, un radical hydroxy, du chlore ou du fluor sont présents en C-21 et de l'hydrogène, un groupe hydroxy, du chlore, du fluor, un radical acyloxy ou les estera phosphate en.0-21. Les substituants présents sur l'un des

  
 <EMI ID=4.1>  oyoloalkyle, aryle, aralkyle, un noyau hétérocyclique ou un dérivé substitué de celui-ci. Une double liaison peut être pré-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
rie du prégnane produire selon la présente invention possèdent une activité anti-inflammatoire élevée et sont particulièrement efficaces pour traiter l'arthrite et les maladies apparentées,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
celle de 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
parés par le procédé décrit dans les exemples en partant des stéroïdes connus définis par le composé 1 du schéma de réactions suivant. 

SCHEMA DE REACTIONS.

  

 <EMI ID=8.1> 
 

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  

 <EMI ID=10.1> 
 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
lorsque X est du chlore.et de l'hydrogène est uniquement présent

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
cycloalkyle, aryle, un noyau hétérocyclique ou des dérivée substitués de celui-ci; et X est de l'hydrogène ou un halogène. Dans toutes les structures suivant les composés 7A et 7B, "T" représente le noyau triazolique, la structure du noyau triazolique dans les composés "A" étant identique à celle donnée dans

  
 <EMI ID=17.1> 

  
composés "B" étant identique à celle donnée dans le composé 7B.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
composés montrés. Dans les composés 20A et 20B, P et Q sont chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle et, considérés avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, P et Q représentent un radical cycloalkyle.

  
Les matières de départ pour la mise en oeuvre de la présente invention peuvent être préparées par l'introduction

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1>   <EMI ID=21.1> 

  
procédés connus susceptibles d'être généralement appliquée.

  
Les triazohydrocarbures convenant pour être utilisés pour la transformation du composé 6 en composés 7A et 7B sont préparés à partir des hydrazines monosubstituées correspondan-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
zines monosubstituées qui peuvent être utilisées pour préparer

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
pylhydrazines, butylhydrazines, p-hydroxyéthylhydrazine, cycloalkylhydrazines; arylhydrazines qui peuvent être dérivées de

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
halophnylhydrazines, en particulier p- fluorophénylhydrazine,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
phène; aralkylhydrazinas, telles que benzylhydrazine et phényléthylènehydrazine.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
9a,11&#65533;-dichloro ou en les 11-désoxy stéroïdes, en substituant dans les procédés de l'exemple 2, des procédés d'application générale comme décrit dans la littérature pour la transformation aux positions 6 et/ou 11, respectivement.

  
Les procédés décrits en détails à l'exemple 3 (composés 11 à 20) peuvent ensuite être appliqués aux intermédiaires susmentionnés afin de former des produts possédant les diverses combinaisons de substituants données aux pages 2 et 3.

  
Les procédés suivants sont décrits en particulier

  
 <EMI ID=29.1> 

  
20-trione, mais ils sont généralement applicables à toutes les matières de départ définies dans le schéma de réactions.

  
Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=30.1> 

  
hydrique concentré et de la formaldéhyde à 37% comme décrit dans la littérature.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
prégnène-3,ll-dione (17,5 g) est dissoute dans 890 ml de benzène. Puis on ajoute 45 ml d'éthylène glycol et 1,70 g d'acidep-toluène sulfonique monohydraté. Le mélange est chauffé au reflux, tout en agitant pendant environ 17,5 heures, en recueillant continuellement l'eau qui se forme. La solution est re-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
de 200 ml d'eau, par 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 200 ml d'eau. Les liqueurs de lavage sont re-extraites à l'aide de benzène et l'extrait benzénique est ajouté au mélange. La solution benzénique séchée est concentrée jusqu'à siccité sous vide, de manière à donner un mélange de cristaux et d'huile. Le mélange est chauffé au reflux avec 100 ml d'éther pendant 0,5 heure. Il est ensuite refroidi, filtré et lavé à l'aide d'éther froid de manière à donner la 17a,20,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
ne-11-one.

  
Une solution de 22,9 g de 17a,20,20,21-bis(méthylènedioxy)-3-éthylènedioxy-l6a-méthyl-5-prégnène-ll-one dans
200 ml de benzène est ajoutée à 460 ml d'acide perbenzoïque (0,325 M) en l'espace d'environ 30 minutes, tout en maintenant

  
 <EMI ID=34.1> 

  
été séchée sur du sulfate de magnésium avant d'être utilisée. Après 48 heures à la température ambiante, le titre indique qu'environ 120% de la quantité théorique d'acide perbenzoïque

  
 <EMI ID=35.1> 

  
une solution à 15% de bisulfite de sodium, refroidie jusqu'à

  
 <EMI ID=36.1> 

  
convenablement jusqu'à ce que l'on obtient un test à l'iodure de potassium négatif. La phase aqueuse est enlevée et la solution benzénique est lavée à l'aide d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que la solution benzénique soit exempte d'acide et elle est ensuite lavée à l'aide d'eau. Après séchage, la solution benzénique est concentrée sous vide de

  
 <EMI ID=37.1> 

  
sont séparés par chromatographie sur du florisil (un silicate de magnésium activé préparé par le procédé du brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 2.393.625). L'isomère a est obtenu par élution à l'aide d'acétone dans de l'hexane et par recristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
on laisse la solution au repos pendant 2,5 heures. La solution est versée dans de l'eau et extraite par du chloroforme. La solution chloroformique est lavée à l'aide d'une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Les formiates mixtes bruts sont dissous dans 1400 cc de méthanol, chauffés au reflux pendant 0,5 heure sous atmosphère d'azote, avec une solution constituée par 27 g d'hydroxyde de potassium et 135 cc d'eau. 

  
La solution refroidie est neutralisée à l'aide de 37 cc d'acide acétique et concentrée sous vide jusqu'à 30[deg.]C. La solution ainsi obtenue est versée dans de l'eau et extraite par du chloroforme. La couche chloroformique est lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. La cristallisation dans du mé-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
ment pendant 1 heure en présence de tamis moléculaires de Linde contenue dans un extracteur Soxhlet. La solution est refroidie

  
 <EMI ID=40.1> 

  
dione et de 1,5 ml de phénylazide dans 30 ml de benzène est chauffée au reflux pendant une nuit , de manière à former un mélange de l'-phényl- et 3'(phényl-17a,20,20,21-bis(méthylène-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
triazoles. La solution est concentrée sous vide et chromatographiée sur 100 g d'alumine lavée à l'acide. L'élution à l'aide de chloroforme et d'acétate d'éthyle et la cristallisation dans du chloroforme et de l'acétate d'éthyle donnent le dérivé

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Par le procédé décrit plus haut, en mettant en réaction un/quelconque des triazohydrocarbures mentionnés à la page

  
 <EMI ID=43.1>  

  
EXEMPLE 2

  
Une solution contenant 3 cc d'iodure de méthyle dans
10 cc d'éther est ajoutée, tout en agitant, à 300 g de magnésium recouvert de 10 cc d'éther. Dès que le magnésium est consommé, on ajoute 20 ce supplémentaires d'éther. A cette solution,on ajoute, tout en agitant, en l'espace de 10 minutes, une solution

  
 <EMI ID=44.1> 

  
triazole dans 40 cc de benzène. La suspension est agitée pendant 0,5 heure supplémentaire et elle est ensuite décomposée à l'aide de 40 cc d'eau. Après l'addition de 100 cc de benzène, les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite à deux reprises à l'aide de 100 cc de chloroforme. Les couches organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. La chromatographie sur gel de silice et l'élution par.des mélanges d'éther et d'éther de pétrole et d'éther

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
forme).

  
Une solution de chlorure de thionyle dans de la pyridine est préparée en ajoutant 7,5 g de chlorure de thionyle

  
 <EMI ID=47.1> 

  
solution est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
triazole dans 45 cc de pyridine anhydre. La vitesse d'addition est contrôlée de manière que le mélange réactionnel soit maintenu à approximativement 40[deg.]C. La solution est agitée pendant
30 minutes supplémentaires après l'addition du réactif, puis elle est refroidie dans de la glace et versée dans 250 ce d'eau glacée. Le mélange est extrait à l'aide de chloroforme et la couche chloroformique est lavée à l'aide d 'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit brut est dissous dans du benzène et chromatographié sur du gel de silice. L'élution

  
à l'aide de mélanges d'éther et d'éther de pétrole et d'éther et

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Une solution constituée par 520 mg du produit cidessus et par 500 mg de bioxyde de sélénium dans 35 ml de butanone dioxolane, est chauffée au reflux pendant 3-5 heures. La solution refroidie est filtrée, lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous vide. La cristallisation dans de l'acétate d'éthyle donne

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Une solution de 500 mg du produit ci-dessus dans

  
35 ml de tétrahydrofurane qui a été fraîchement distillé à partir d'hydrure de lithium-aluminium et une solution de 750 mg de borohydrure de sodium dans 4 ml d'eau sont purgées à 6 reprises à l'aide d'azote et les solutions sont ensuite réunies.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
à 0-5[deg.]C et l'on ajoute une solution saturée de 4,7 g de phosphate de sodium monobasique en l'espace d'environ 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes supplémentaires. La suspension est ensuite concentrée sous vide en main-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
trahydrofurane soit enlevé en grande partie. La suspension est refroidie, filtrée et lavée à l'aide d'eau jusqu'à neutralité. 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
l',2',3'-triazole.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
né et 9 cc d'acide formique aqueux à 60% est chauffée dans un cône de vapeur pendant 40 minutée. La solution résultante est

  
 <EMI ID=57.1> 

  
de sodium, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le concentré brut est séché par distillation azéotropique

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
ci-dessus à l'aide d'acide acétique, la solution est diluée par de l'eau et extraite par du chloroforme. La couche ohloroformique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. La matière est aoétylée à l'aide d'anhydride acétique

  
 <EMI ID=60.1> 

  
traité par un mélange de 1,5 ml de pyridine et de 1,5 ml d'anhydride acétique et le mélange est laissé au repos à la tempé-

  
 <EMI ID=61.1>   <EMI ID=62.1> 

  
séchage, le composé est dissous dans du chlorure de méthylène, on ajoute quelques gouttes de HC1 2,5 N et le mélange est concentré jusqu'à siccité. Le chlorhydrate de 21-acétate de

  
 <EMI ID=63.1> 

  
chlorure de méthylène et peut être cristallisé dans de l'acétone,

  
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus,

  
mais on ajoutant une quantité équivalente d'acide sulfurique,

  
 <EMI ID=64.1> 

  
on obtient les sulfate , chlorate, perchlorate, picrate et trichloroacétate correspondants.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
anhydre fraîchement distillée, on ajoute suffisamment de fluorure de potassium anhydre que pour obtenir une solution saturée" Le mélange est chauffé à 110[deg.]C pendant 20 heures. On ajoute de l'eau à la solution refroidie et le produit est extrait dans

  
 <EMI ID=66.1>  siccité. Le produit résultant est un mélange de 17<x,21-époxyllp-hydroxy-6,l6a-diméthyl-20-oxo-3'-phényl-4,6-prégnadiéno-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
3'H-l', 2',3'-triazole composés qui sont séparés par chromatographie partitive ou par chromatographie sur gel de silice.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
de diméthylformamide (30 ml) est chauffé au reflux pendant 50 minutes, concentré sous vide jusqu'à un petit volume et traité par de l'eau. Le solide qui se forme est séparé par filtration

  
 <EMI ID=69.1> 

  
triazole est mis en suspension dans 5,5 ce d'acétone et l'on ajoute 117 mg d'iodure de sodium. Le mélange est chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 1 heure. Il est ensuite refroidi sur de la glace. Par l'addition d'eau, il se forme un précipité blanc qui est séparé par filtration, lavé

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
La matière susmentionnée est dissoute dans 5 cc d'éthanol. On ajoute 500 mg de bisulfite de sodium dans 5 ce d'eau et le mélange e st chauffé au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 10 cc d'eau et le produit est extrait par 100 ce de chloroforme, lavé à l'aide d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré jusqu'à siccité, de manière à donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur gel

  
 <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1> 

  
est cristallisé dans un mélange acétone-éther.

  
On prépare du phosphate bihydrogéné d'argent par la réaction de 32 g de phosphate triargentique avec 10 ml d'acide

  
 <EMI ID=74.1> 

  
flacon à fond rond à trois tubulures d'une contenance de 1 litre. Le phosphate dihydrogéné d'argent est lavé avec deux fractions d'éther diéthylique qui sont séparées par décantation, afin d'éliminer une certaine partie d 'acide phosphorique. On ajoute environ 200 ml d'acétonitrile afin de recouvrir le phosphate bihydrogéné d'argent et le mélange est chauffé à la température de reflux. A ce moment, on ajoute 20 g de llp,17a-dihydroxy-21-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
3'H-l',2',3'-triazole et le mélange est chauffé sous reflux sous atmosphère d'azote tout en agitant pendant 75 minutée.

  
Le mélange réactionnel est ensuite refroidi en l'espace d'environ 1 heure à la température ambiante. On ajoute ensuite

  
200 g d'eau glacée et l'acétonitrile est chassé sous vide à une température inférieure à 25[deg.]C. Le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue est ajusté à 6,4, par l'addition de 23 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le précipité qui se forme est séparé par filtration. Le précipité est lavé par de l'eau jusqu'à ce qu'on ne puisse plus détecter de matière absorbant les rayons ultra-violets dans la liqueur, de lavage. Le filtrat et la liqueur de lavage sont réunis et séchés par congélation de manière à ce qu'une matière solide se sépare de l'eau. La matière solide est triturée par une quantité totale de 770 ml de méthanol en sept fractions. La matière insoluble dans le méthanol est séparée par filt ration. Le filtrat est ensuite concentré sous vide jusqu'à un volume de 200 ml

  
et on le fait ensuite passer à travers une colonne contenant

  
 <EMI ID=76.1> 

  
hydrogène. La colonne est lavée par du méthanol, jusqu'à ce que les liqueurs de lavage ne contiennent plus de matière absorbant l'ultra-violet. L'éluat et les liqueurs de lavage réunis sont concentrés jusqu'à un volume de 15 ml et l'on ajoute 150 ml d'éther. Le précipité qui se forme est recueilli par filtration, lavé à l'aide d'éther et séché pendant environ 16 heures dans un dessicateur, de manière à donner du 21-phosphate dihy-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Les sels de mono- et dimétal alkalin du 21-phosphate dihydrogéné sont obtenus en neutralisant le 21-phosphate dihydrogéné ester par un méthoxyde de métal alcalin.

Claims (1)

1. REVENDICATION.

   1.- Procédé, caractérisé en ce qu'on met un composé de <EMI ID=78.1>

   11,20-trione en contact avec de la formaldéhyde aqueuse et de

   <EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1>

   gir ce composé 6,16a-diméthylique avec du bioxyde de sélénium,

   <EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1>

   un borohydrure,de manière à former le composé llp-hydroxy et en ce qu'on fait réagir ce composé llp-hydroxy avec un acide

   <EMI ID=83.1>

   sulfonyle de manière à former le 21-mésylate, en ce qu'on fait réagir ce dernier composé avec un iodure d'alkali de manière à former le 21-iodo stérolde et en ce qu'on fait réagir ce 21iodo stéroïde avec du bisulfite de sodium, de manière 4 former

   <EMI ID=84.1>

   du prégnane, dans lesquels le substituant attaché à ion atome d'azote du triazole est chlosi parmi les radicaux acyle, alkyle, aralkyle et aryle.

   <EMI ID=85.1>

   et les dérivés monosodiques et disodiques de ce composé. 11.- Composés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.

   12.- Compositions pharmaceutiques'contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 6 à 11.

   13.- Procédés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.