BE656038A - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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Description
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Procédé de préparation d'esters basiques.
La présente invention est relative à la préparation de nouveaux esters d'acides phénoxy-acétiques, notamment de composés de formule
EMI1.1
dans laquelle ph1 représente un reste arylique mono- cyclique, R1 et R2 représentent des restes alcoyliques inférieurs ou, pris ensemble, représentent un reste alcoylénique inférieur, Ph2 représente un reste aryléni- que monocyclique, les groupes R3 et R4 représentent un alcoyle inférieur ou, pris ensemble, représentent un reste alcoylénique inférieur, le groupe de formule -(CnH2N)- représente un reste alcoylénique inférieur séparant le groupe Am de l'atome d'oxygène par deux atomes de carbone au moins, et Am représente un groupe aminogène N,N-disubstitué., de leurs sels, N-oxydes,
des
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sois des N-oxydes et des composée d'ammonium quaternaires.
Un groupe aryle monocyclique Ph1 est un reste phényle pouvant le cas échéant renfermer un ou plusieurs substituais identiques ou différents ; de tels substi- tuants sont, par exemple, des groupes alcoyles inié- rieurs comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyl'e, un hydroxyle estérifié tel qu'un halogène, par exemple le fluor, le chlore ou le brome, et/ou un groupe trifluorométhyle.
Les groupes R1 et R2, ainsi que les groupes R3 et R4, sont en premier lieu des restes alcoyliques inférieurs, en particulier un reste méthyle, mais éga- lement un reste éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lors- qu'ils pont pris ensemble, les deux substituants R1 et R2, ainsi que R3 et R4, représentent également un reste alcoylénique inférieur comportant au moins deux, avanta- geusement quatre à cinq atomes de carbone, par exemple un reste 1,4-butylène, ou 1,5-pentylène, ainsi qu'un reste 1,2-éthylène ou 1,3-propylène.
Le reste arylénique monocyclique Ph2 est en particulier un groupe 1,4-arylène monocyclique, mais peut aussi être un groupe 1,2-arylène-monocyclique, par exemple un reste phénylène comme le reste 1,4-phénylène, ou un reste phénylène substitué tel qu'un reste 1,4- phénylène substitué, qui peut renfermer un ou plusieurs substituants identiques ou différents, par exemple un alcoyle inférieur, un hydroxyle estérifié tel qu'un halogène, ou un groupe trifluorométhyle.
Un reste alcoylénique inférieur de formule -(CnH2n )-, qui sépare le groupe !un de l'atome d'oxygène
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par deux atomes de carbone au mc as, mais en particulier par deux à trois atomes de carbone, est surtout un reste
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1,2-éthylène, ainsi qu'un reste 1-méthyl-1,2-éthylène, 2-méthyl-1,2-éthylène ou 1,3-propylène.
Un groupe aminogène Am N,N-disubstitué est un groupe N,N-di-alcoyl(inférieur)-aminogène, par exemple un groupe N,N-diméthylaminogène, N-éthyl-N-méthylamino- gène ou N,N-diéthylaminogène, un groupe 1-N,N-alcoyléne- iminogène, le reste alcoylénique renfermant de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple un reste 1-pyrrolidino, 1-pipéridino ou 1-N,N-(1,6-hexylène)-iminogène, un reste
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1-N,N-aza-alcoylène-imin.ogène, le reste alcoylénique renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et les deux atomes d'azote étant séparés par deux atomes de carbone au moins, comme le reste 1-pipérazino ou 4-méthyl-1-pipérazino, ou un reste 1-N,N-oxa-alcoylène-iminogène ou 1-N,N-thia- alcoylène-iminogène,
le reste alcoylénique renfermant de préférence 4 atomes de carbone et l'atome d'azote étant séparé de l'oxygène nucléaire ou du soufre nucléaire par 2 atomes de carbone, par exemple un reste 4-morpholino ou 4-thiamorpholino.
Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'on a trouvé qu'ils provoquent une augmentation du foie, ce qui est à imputer à une multiplication et à un agrandissement des cellules du foie. Les composés peuvent par suite être utilisés comme cholagogues, par exemple pour traiter des empoisonnements du foie causés par des produits chimiques, comme le tétrachlorure de carbone par exemple, ou par des maladies, par exemple la cirrhose du foie.
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On a de même constaté que les nouveaux produits provoquent un raccourcissement de la durée d'action pharmacologique des barbituriques et analogues et peuvent par suite être utilisés pour abréger le sommeil provoqué par les barbituriques.
Les nouveaux composés provoquent également un abaissement du niveau de cholestérol dans le sang et peuvent par suite être utilisés'pour le traitement de l'artériosclérose, de l'athérosclérose et maladies ana- logues.
Particulièrement intéressants sont les composés de formule
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dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent de l'hydrogène ou un halogène, le groupe de formule -(C'nH2n')- représente un reste alcoylénique inférieur qui comporte de 2 à 3 atomes de carbone et sépare le groupe Am' de l'azote par 2 à 3 atomes de carbone, et dans laquelle le groupe Am' représente un groupe N,N-di-
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alcoyl(inférieur)-aminogène ou N,N-alcoylène-iminogéne comportant de 5 à 7 termes cycliques, ainsi que leurs sels d'addition acides.
Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés des formules suivantes
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dans laquelle Am' et le groupe de formule -(CnH2n') ont la signification donnée ci-dessus, et "hal" repré- dente un halogène, ainsi que leurs sels, surtout les sels d'addition acides pharmaceutiquement utilisables.
Les composés de la présenta invention sont obtenus suivant des méthodes connues'en elles-mêmes.
C'est ainsi qu'on les obtient, par exemple, lorsque dans un composé de formule
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dans laquelle Ph1, Ph2.R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, et R représente un reste transformable en le groupe de formule
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dans laquelle R3, R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée ci-dessus, ou dans un gel dudit composé, on transforme le groupe R en le reste de formule
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dans laquelle R3 R4.
Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée ci-dessus et, si on le désire, transforme un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, transforme un composé obtenu en son N-oxyde ou en ses composes d'ammonium quaternaires, et/ou, si on le désire, transforme un composé libre obtenu ou un N-oxyde de celui-ci en leurs sels, et/ou, si on le désire, trans- forme un composé d'ammonium quaternaire obtenu en un autre composé d'ammonium quaternaire, et/ou, si on le désire, scinde en les différents isomères un mélange d'iso- mères obtenu.
Un groupe R transformable en le groupe désiré de formule
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-0-C(R3)(R4)-C(0)-0-(CnH)-Am est, par exemple, le groupe hydroxyle ; sa transforma- tion en le groupe ci-dessus a lieu suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, transformer la matière de départ, comportant un groupe hydroxyle phénolique, en un sel, en particulier en un sel métallique, par exemple en un sel de métal alcalin tel qu'un sel de lithium, de sodium ou de potas- sium, ce qui peut par exemple avoir lieu par réaction sur un réactif donnant lieu à la formation d'un sel métallique.
Ces derniers sont, par exemple, des hydrures ou des amidures de métaux alcalins, comme l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou l'amidure de potassium, des alcoolates inférieurs de métaux Icalins comme le méthylate, l'éthylate ou le tertio-butylate de lithium, de soilium ou de potassium,
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des composés de métaux alcalins et d'hy ocarbures, comme le butyl-lithium, le phényl-lithium ou le phényl- sodium, des carbonates métalliques comme le carbonate ou le bicarbonate de lithium, de sodium ou de potassium ou des hydroxydes métalliques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium. La préparation des composés métalliques est effectuée d'une manière usuelle, en présence d'un solvant ou d'un mélange solvant.
La matière de départ, en particulier un sel de celle-ci, est ensuite amenée à réagir sur un composé de formule
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@ dans laquelle R3 R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée ci-dessus, et X représente un groupe hydroxyle estérifié pouvant réagir, ou sur un sel d'addition acide de celui-ci, par exemple sur un sel avec un acide inorganique, par exemple un sel avec un hydracide halogéné.
Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est surtout estérifié avec un acide minéral fort, en particulier avec un hydracide halogéné tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; d'autres acides convenant à la préparation d'un groupe hydroxyle estérifié pouvant réagir sont, par exemple, l'acide sulfurique, ainsi que des acides sulfoniques organiques forts, par exemple un
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acide alcane(in±érieur)-sulòrique comme l'acide méthane-
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sulfonique ou l'acide éthane-sulfonique, ou un acide aryl-sulfonique monocyclique tel que, par exemple. l'acide p-toluène-sulfonique.
Les esters réactifs préférés sont ceux de formule
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hal-C(R,)(R4)-C(=0)-0-(CnH2n)-Am , dans laquelle l'halogène, de préférence d'un poids ,atomique supérieur à 19, représente surtout du chlore et du brome, ainsi que leurs sels avec les hydracides halogénés.
La réaction de la matière de départ, en parti- culier d'un sel métallique de celle-ci, sur l'ester réactif, est effectuée en présence d'un diluant approprié, par exemple celui qui est utilisé pour la préparation du sel, mais peut toutefois aussi être remplacé ou dilué par un autre solvant. La formation du sel métallique de la matière de départ peut aussi avoir lieu pendant la réaction, par exemple en faisant réagir mutuellement la matière de départ et le réactif ou un sel de celui-ci, en présence d'un agent salifiant ou d'une autre base appropriée.
La transformation d'un groupe hydroxyle libre en le reste de formule
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¯0¯C(R3)(R4)¯C(=0)¯0-(CnH2n)-Am peut aussi gtre effectuée en faisant réagir la matière de départ sur un composé de formule
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en présence d'un carbonate disubstitué, par exemple
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d'un carbonate de diaryle comme le carbonate de di- phényle, ou en particulier d'un carbonate de dialcoyle inférieur, comme le carbonate de diméthyle ou le aarbo- nate de diéthyle. La réaction est effectuée à tempéra- ture élevée, par exemple entre 100 C et 210 C si o'est nécessaire en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potas- sium ou un alcoolate inférieur de sodium.
Un ester formé comme produit intermédiaire dans cette réaction avec un dérivé de l'acide carbonique peut aussi servir de substance de départ pour fournir le produit désiré.
Comme reste R transformable en le groupe de formule
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..0C(R) (A)-C($0)-C-C,Hn)-Am on préférera le groupe de formule
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¯o-tR3)tR+)¯cto)¯oH : la transformation du groupe carboxylique en le groupe carboxylique estérifié désiré est effectuée suivant des procédés d'estérification connus en eux-m8mes. C'est ainsi qu'on peut faire réagir, par exemple, une substance de départ comportant le substituant ci-dessus, en par- ticulier un sel de celle-ci, sur un ester réactif d'un amino-alcanol inférieur N,N-disubstitué de formule X-(CnH2n)-Am ou sur un sel de celui-ci.
Un sel de la matière de départ comportant un groupe carboxylique libre est un sel métallique, en particulier un sel de métal alcalin, par exemple un sel de lithium, de sodium ou de potassium ; sa prépa-
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ration eut effectuée suivant le procédé décrit ci-dessus.
Les esters réactifd du réactif ci-dessus sont, en parti- culier, ceux avec un hydracide halogène ; les esters réactif:: préférés sont par suite ceux de formule hal-(CnH2n)-Am, dans laquelle Am, "hal" et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification précédente, ou leurs sels. Ces derniers sont, en particulier, des sels d'addition acides avec les hydracides halogènes.
La réaction de la substance de départ, en particulier d'un composé métallique de celle-ci, sur les esters réactifs, est effectuée comme décrit ci-dessus; si on le désire, la préparation du sel métallique de la matière do départ peut aussi avoir lieu pendant la réaction, en faisant réagir par exemple la matière de départ et le réactif ou un sel de celui-ci en présence d'un agent donnant lieu;à la formation d'un sel métal- lique ou en présence d'une autre base appropriée.
La transformation en le groupe désiré de formule
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-C(=O)-O-(C n R2 n )-Am du groupe carboxylique dans la matière de départ ci- dessus peut aussi être effectuée en faisant réagir la matière de départ sur un amino-diazo-alcane inférieur N,N-disubstitué de formule
N2- (CnH2n)-Am; une telle réaction est effectuée, de préférence, en présence d'un solvant.
La transformation en le groupe désiré de formule
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-cr-0)-0-.(C)-.Am 1. fi n
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du groupe carboxylique dans la matière de départ ci-dessus peut aussi avoir lieu par l'intermédiaire d'un groupe carboxylique réactivement modifié. C'est ainsi qu'on peut utiliser comme substance de départ un halogénure d'acide, par exemple le chlorure ou le bromure (obtenu par exemple par traitement avec un halogénure de thionyle comme le chlorure de thionyle, ou avec un halogénure de phosphore comme le tribromure de phosphore) ou un ester différent de l'ester amino-alcoylique infé- rieur N, N-disubstitué désiré, par exemple un ester alcoylique inférieur /-obtenu par exemple en estérifiant le groupe carboxylique libre de la matière de départ avec un alcanol inférieur,
ou comme produit intermédiaire lors de la préparation de la matière de départ dans laquelle le groupe R répond à la formule
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-0C(R)(R)C(*0)0H ¯7 , et les faire réagir sur un amino-alcanol inférieur N, N-disubstitué de formule HO-(CnH2n)-Am ou sur un sel de celui-ci. Un halogénure d'acide est par exemple amené à réagir sur l'amino-alcanol inférieur N,N-disubstitué, ou sur. un sel d'addition acide de celui-ci, si c'est nécessaire en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, ou sur un sel de métal alcalin de l'amino-alcanol inférieur N,N-disubstitué qui peut aussi être formé dans les conditions de la réaction.
On fait réagir une substance de départ comportant un groupe acide estérifié sur l'amino-alcanol inférieur N,N-di- substitué en présence d'un agent d'alcoolyso tel que l'amino-alcoolate inférieur correspondant N,N-disubstitué de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'alumi-
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nium, un cyanure de métal alcalin, une base quaternaire, par exemple l'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium, ou un autre agent approprié.
La matière de départ utilisée dans le procédé de la présente invention est connue ou peut être pré- parée suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est -ainsi, par exemple, qu'on fait réagir un composé de formule
Phl-C(Rl)(R2)-OH sur un composé phénolique de formule H-Ph2.-OH en présence d'un acide de Lewis approprié, en particulier d'un cata- lyseur de Friedel-Crafts comme le chlorure d'aluminium, par exemple. Dans un composé obtenu de formule
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Phl-C(Rl)(R2)-Ph2-0H , le groupe hydroxyle phénolique peut, suivant des procédés d'estérification connus en eux mêmes, être transformé en un groupe hydroxyle estérifié par un dérivé d'acide carboxylique.
Il peut aussi en outre, suivant le procédé précédemment décrit, être transformé en le groupe de formule -O-C (R3)(R4)-C(=O)-OH, par exemple en faisant réagir un sel métallique du pro- duit intermédiaire sur un composé de formule
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X-C(R3) (R4)-C(=0)-0-Ro ' dans laquelle Ro représente soit de l'hydrogène, soit, de préférence, un reste aliphatique, en particulier un alcoyle inférieur et, si c'est nécessaire, en transfor- mant, dans le composé obtenu comportant un substituant de formule
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-0-C(R)(R)-C(.0)-0-R' , dans laquelle Rc' représente un reste aliphatique, le groupe Ro' en de l'hydrogène par hydrolyse avec une base, par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin.
Par ailleurs, un tel composé peut aussi être obtenu on faisant réagir la matière de départ comportant comme substituant un groupe hydroxyle phénolique sur une cétone de formule R3-C(=O)-R4 en présence d'un dérivé trihalogéné du méthane, par exemple le chloroforme, ou d'un dérivé tétrahalogéné du méthane, comme le tétra- chlorure de carbone, par exemple, et d'une base forte telle que, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ce dernier se présentant de préférence sous forme solide.
Les composés obtenus suivant le procédé de l'invention peuvent être transformés les uns dans les autres, par exemple par alcoolyse, ainsi par traitement avec un alcool de formule HO-(CnH2n)-Am en présence d'un agent d'alcoolyse, par exemple l'alcoolate métallique correspondant tel qu'un alcoolate de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'aluminium, un cyanure de métal alcalin ou 1'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium.
Les composés préparés suivant la présente inven- tion peuvent être obtenus sous la forme de leurs bases libres ou sous la forme de leurs sels tels que, par exemple, les sels d'addition acides pharmaceutiquement utilisables. Les sels d'addition acides sont, par exemple, ceux avec des acides inorganiques comme l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide azotique, ou ceux avec des acides
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organiques, par exemple les acides acétique, propionique,
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trimôthylacétique, glyclollque, lactique, succinique, méthyl-succinique, maléique, malique, tartrique, citrique,
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bon7.oï1Uo, salicylique, -anina-se.licylique, 2-phénoxy- bensoïquo, 2-acétoxy-benzoiquù , nicotique, isonicotique, r2t4iuncz-*:
ulfor.icud, éthane-sulfonique, éthane-l,2-di- sulfonïque, 2-hydroxy-ëthane-sulfozxig,ue, p-toluène-sul- ionique ou naphta.lène-2-sulfonique. Les sels d'addition acides peuvent aussi être utilisés comme produits inter- médiaires, par exemple pour la préparation d'autres sels d'addition acides, ou pour purifier les composés libres, de même que pour des buts de caractérisation, comme par exemple ceux avec des composés organiques acides nitrés, par exemple l'acide picrique, l'acide picronolique ou l'acide flavique, ou des acides métallifères complexes, par exemple l'acide chloroplatinique ou l'acide de Rêinecke.
Un sel obtenu peut être transformé en le composé libre suivant des procédés connus en eux-mêmes, par exemple par traitement avec un agent basique tel qu'un hydroxyde métallique, par exemple l'hydroxyde de lithium, de sodium, de potassium ou de calcium, un carbonate métallique, par exemple le carbonate ou le dicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, l'ammoniac ou d'autres agents basiques, par exemple un échangeur d'anions convenable.
Un sel obtenu peut être transformé en un autre sel suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par traitement avec un échangeur d'anions conve- nable. On peut aussi faire réagir un sel avec un acide
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inorganique, par exemple avec un sel métallique tel qu'un sel de sodium, de baryum ou d'argent d'un acide, en présence d'un solvant, dans lequel un/composé inorga- nique formé est insoluble et est par suite éliminé du mélange réactionnel.
Un composé libre obtenu est transformé en un sel d'addition acide suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par réaction sur un acide tel que l'un de ceux mentionnés ci-dessus, ou sur un échan- geur d'anions, et par isolement du sel désiré qui peut aussi être obtenu sous la forme d'un hydrate, ou bien cristallisé avec des solvants..
Les N-oxydes des composés de la présente inven- tion sont préparés suivant des procédés connus en eux- mêmes, par exemple en traitant un composé obtenu, de préférence en présence d'un solvant inerte, par un agent de N-oxydation comme l'ozone, l'eau oxygénée, un peracide inorganique, par exemple l'acide persulfurique, un acide persulfonique organique, par exemple l'acide p-toluène- persulfonique, ou d'un acide percarboxylique organique, par exemple l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou l'acide monoperphtalique. Les N-oxydes peuvent être obtenus sous la forme des composés libres ou sous la forme de sels d'addition acides ; un N-oxyde libre peut être transformé en ses sels d'addition acides ou un sel d'un N-oxyde peut être transformé en la base libre du N-oxyde suivant le procédé décrit ci-dessus.
Les composés d'ammonium quaternaires des pro- duits de la présente invention sont obtenus en faisant réagir par exemple un composé obtenu sur un ester réactif
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obtenu à partir d'un alcool et d'un acide fort, par exemple sur un halogériure d'alcoyle inférieur, comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, d'éthyle, de n-propyle ou d'isopropyle, sur un sulfate de dialcoyle inférieur comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, sur un alcane(inférieur)-sulfonate d'alcoyle inférieur comme le méthane-sulfonate ou l'éthane-sulfo- nate de méthyle ou d'éthyle, sur un aryl-sulfonate d'alcoyle inférieur, comme le p-toluène-sulfonate de méthyle, sur un halogénure de phényl-alcoyle inférieur, par exemple le chlorure ou le bromure de benzyle,
de 1-phényléthyle ou de 2-phényléthyle, ou sur un autre ester réactif analogue.
Un composé d'ammonium quaternaire obtenu peut aussi être transformé en un autre composé d'ammonium quaternaire tel que, par exemple, un hydroxyde d'ammo- nium quaternaire, par exemple en faisant réagir un halo- génure d'ammonium quaternaire sur de l'oxyde d'argent ou en faisant réagir un sulfate d'ammonium quaternaire sur de l'hydroxyde de baryum ou en traitant un sel d'ammonium quaternaire par un échangeur d'anions, par électrodialyse, ou par un autre moyen convenable quel- conque. Un hydroxyde d'ammonium quaternaire obtenu peut, par réaction sur un acide, être transformé en un sel d'ammonium quaternaire.
Un composé d'ammonium quaternaire peut aussi être transformé directement en un autre sel d'ammonium quaternaire, par exemple un iodure d'ammonium quaternaire peut être transformé en le chlorure corres- pondant par réaction du premier sur du chlorure d'argent fraîchement préparé ou sur de l'acide chlorhydrique dans
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du méthanol absolu, ou par traitement avec un échangeur d'anions approprié.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments, sous la forme de préparations pharmaceutiques convenant pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale, et renfermant les nouveaux composés conjointement avec un support organique ou inorganique, rolide ou liquide, pharmaceutiquement utilisable.
Ces préparations renfer- ment les substances de support usuelles convenant à la préparation de produits pharmaceutiques, comme l'eau, la gélatine, le lactose, le glucose, l'amidon de mars, l'amidon de froment, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, l'éthanol, l'alcool stéarylique, l'alcool benzylique, des gommes, le propylène-glycol, des polyalcoylène-glycols ou d'autres substances de sup- port connues. Les préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de capsules, de com- primés, de dragées ou de suppositoires, ou sous forme liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspen- sions ou d'émulsions.
Si on le désire, elles peuvent renfermer des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des colorants ou des substances améliorant le goût, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles sont préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes et peuvent, si on le désire, renfermer d'autres substances pharma- cologiquement actives.
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L'invention embrasse également les variantes du procédé selon lesquelles on utilise comme substance de départ un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé at effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles une substance de départ est forcée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la forme d'un sel, ainsi que les nouveaux produits intermédiaires obtenus.
Les mélanges d'isomères obtenus, par exemple les racemates, sont scindes en les différents Isomères, par exemple en les antipodes, suivant des procédés connus en eux-mêmes, par exemple par résolution optique.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise on oeuvre des composés définis ci-dessus
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1
On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 6,0 g d'acide 2-[4-(2-phényl-2-propyl)- phényloxy 7-isobutyrique, de 3,8 g de chlorhydrate du chlorure de 2-diéthylamino-éthyle et de 3,2 g de carbonate anhydre de potassium dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On sépare le précipité par filtration et le lave à deux re- prises avec de l'acétate d'éthyle. On rassemble les filtrats et les évapore à sec ; on agite le résidu semi- solide avec de l'éther diéthylique. On sépare par fil- tration le résidu insoluble et traite le filtrat par une solution saturée d'acide chlorhydrique'dans l'éther diéthylique.
Le précipité obtenu de chlorhydrate de
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2-/-4-(2-phényl-2-propyl)-phényloxy 7-isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle de formule
EMI19.2
est hygroscopique et est transformé en le composé libre par élimination du solvant, addition d'éther diéthylique frais et d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique ; on rassemble les solutions organiques, les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du carbonate de sodium et les éva-
EMI19.3
pore à sec. Le 2-Z-4-(2-phényl-2-propyl)-phényloxy-7- isobutyrate de 2-N, N-diéthylamino-éthyle obtenu est re- cueilli sous la forme d'une huile visqueuse.
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. Le composé désiré peut -,être davantage purifié lorsqu'on apporte sur une colonne garnie de 150 g d'oxyde .. d'aluminium neutre (activité III) une solution de 4,6 g
EMI20.1
'de 2-4-(2-phéxlyl-2-propyl)-phényloxy,J-isobutyrate de .'2-N,N-diéthylamino-éthyle dans 10 CM3 d'un mélange (1:1) '' d'hexane et de benzène et élue les fractions suivantes :
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<tb> Fraction <SEP> Solvant
<tb>
<tb> 1 <SEP> Mélange <SEP> (2:1) <SEP> d'hexane <SEP> et <SEP> de <SEP> benzène
<tb>
<tb> 2 <SEP> Mélange <SEP> (1:1) <SEP> d'hexane <SEP> et <SEP> de <SEP> benzène
<tb>
<tb> 3 <SEP> Benzène
<tb>
<tb> 4 <SEP> Ether <SEP> diéthylique.
<tb>
On jette la quatrième fraction et distille la seconde fraction pour obtenir sous forme pure à l'ana-
EMI20.3
lyse le 2-4-(2-phényl-2-propyl)-phényloxy 7-isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle qui passe à 135-138 sous une pression de 0,02 mm de mercure.
La matière de départ utilisée ci-dessus est obtenue comme suit :
A une solution de 10 g de 2-(4-hydroxy-phényl)- 2-phényl-propane dans un mélange de 50 cm3 de diméthyl- formamide et de 75 cm3 de toluène, on ajoute, en refroi- dissant dans un bain de glace et en agitant, par portions, 5,0 g d'une suspension à 53 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute au tout 10 g de 2-bromo-iso- butyrate d'éthyle dans 50 cm3 de toluène et agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On évapore sous pression réduite la majeure partie du solvant, après quoi on reprend le résidu huileux dans de l'eau.
On extrait le mélange aqueux à trois reprises
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avec de l'éther, rassemble les solutions éthérées, lave à trois reprises avec 100 cm3 d'eau, puis avec une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche en- suite sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur 300 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III), en lavant d'abord la colonne avec de l'hexane pour éli- miner l'huile minérale et en éluant ainsi avec du benzène renfermant 15 % d'hexane. Le 2-[4-(2-phényl- 2-propyl)-phényloxy¯7-isobutyrate d'éthyle ainsi obtenu bout à 129-133 sous une pression de 0,03 mm de mercure.
A une solution de 54 g de 2-[4-(2-phény1-2- propyl)-phényloxy 7-isobutyrate d'éthyle brut dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute une solution de 14 g d'hydroxyde de potassium dans 200 cm' de méthanol. On laisse ensuite la solution limpide reposer pendant 18 heures à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite et dissout dans 300 cm3 d'eau le sel de potassium brut qui reste. On extrait la solution avec de l'éther et acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré.
En extrayant à deux reprises la matière organique avec de l'éther, on la transforme en.une solution éthérée qui, après lavage à l'eau, avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchage sur du sulfate de sodium, filtration et éva- poration à sec, fournit un résidu que l'on recristallise dans un mélange de benzène et de pentane. L'acide 2-"4-
EMI21.1
(2-phcny7.-2-propyl)-phényloxy %-isobutyrique ainsi obtenu fond à 117-118
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EXEMPLE 2
En présence de 4,5 g de carbonate anhydre de potassium on fait bouillir pendant 8 heures au reflux
EMI22.1
un Solange de 11,0 g d'acide 2- (4-(2-(4-chlorophényl- 2-prapyh,i-ph nyloxy )-isobutyrique et de 5,0 g de chlorure de 2-N,id-dithylamina-cttyle dans 200 CM3 d'acé- tone.
On débarrasse la phase liquide des sels inorga- niques et l'évapore sous pression réduite. On extrait les deux résidus avec 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther diéthylique. On extrait les solutions aqueuses avec deux autres portions d'éther diéthylique, combine les extraits éthérés et les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore à sec. Le 2- 4-[2-(4-chloro-
EMI22.2
phényl)-2-propyl¯7-phényloxy -isobutyrate de 2-N,N- diéthylamino-éthyle huileux, de formule
EMI22.3
est purifié par distillation et est obtenu à 187 sous une pression de 0,02 mm de mercure.
La matière de départ décrite dans l'exemple ci-dessus est obtenue comme suit :
A un réactif de Grignard qui est refroidi à la glace et est préparé à partir de 284 g d'iodure de méthyle et de 48,6 g de copeaux de magnésium dans 550 cm3 d'éther, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant, une so- lution de 154,6 g de 4-chloracétophénone dans 200 cm3 d'éther. Jn laisse le mélange réactionnel reposer à la
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température ambiante et le chauffe suite au reflux pendant deux heures. On détruit le complexe de Grignard par addition de 300 cm3 d'eau. en agitant et en refroi- dissant dans un bain de glace. On ajoute ensuite au tout 300 cm3 d'éther, sépare la couche organique, la lave et la sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant et distille le résidu.
On obtient ainsi le 2-(4-chloro- phényl) -2-propanol bouillant à 92-96 sous une pression de 3 mm de mercure.
A un mélange de 28,2 g de phénol et de 6,7 g de chlorure d'aluminium qui a été ajouté par petites por.tions au phénol, en agitant, on ajoute, tout en agi- tant et en refroidissant à l'eau, par portions, un mélange de 17,1 g de 2-(4-chlorophényl)-2-propanol et de 9,4 g de phénol. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, laisse en- suite reposer pendant 15 heures et, tout en agitant, chauffe alors pendant une heure à 40-50 . Tout en agi- tant, on ajoute le mélange réactionnel à 100 cm3 d'une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique, sépare la phase organique et élimine le phénol par distillation jusqu'à une température de 130. sous une pression de 13 mm de mercure. On distille le résidu huileux et cristallise le distillat dans de l'hexane.
Le 2-(4-chloro-phényl)-2-(4=hydroxyphényl)-propane ainsi obtenu fond à 72-74 .
A une solution de 12,3 g de 2-(4-chlorophényl)- 2-(4-hydroxyphényl)-propane dans 50 cm3 de diméthyl- formamide, on ajoute, en agitant et en refroidissant à
5 , 2,4 g d'une suspensi à 53 % d'hydrure de sodium
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dans de l'huile minérale. Lorsque le dégagement d'hydro- gène est terminé, on ajoute au tout 9,15 g de 2-bromo- isobutyrate d'éthyle dans 50 cm3 de toluène. On agite ensuite pendant 2 heures à la température ambiante et laisse ensuite reposer pendant 15 heures. On sépare le précipité inorganique par filtration, puis concentre le filtrat jusqu'à un volume de 25 cm3 et le dilue en- suite avec de l'eau.
On extrait alors avec de l'éther; lave la solution éthérée avec une solution aqueuse sa- turée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore à sec. On distille le résidu huileux. On chromatographie sur 480 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III) la fraction recueillie à 135-145 sous une pression de 0,08 mm de mercure,.
Avec un mélange d'hexane et de benzène (4:1), on élue
EMI24.1
le 2- 4-2-(4-chlorophényl)-2-propyl7-phényloxy - isobutyrate d'éthyle.
Dans 40 cm3 de méthanol renfermant 1,4 g d'hydroxyde de potassium, on introduit 6 g de 2- 4-
EMI24.2
2-(4-chlorophényl)-2-propyl 7-phényloxy -isobutyrate d'éthyle et laisse le mélange réactionnel reposer pen- dant 4 jours à la température ambiante. On élimine en- suite le solvant et obtient ainsi le sel de potassium brut, cristallisé, de l'acide indiqué ci-dessus. Il se dissout dans l'eau à plus de 10 %. On dissout un échan- tillon du sel dans de l'acétone bouillante, en ajoutant une petite quantité de méthanol. Après refroidissement, il cristallise le sel de potassium de l'acide 2- 4-
EMI24.3
-(4.hloroph.ényl)-2-propyl -phényloxy -isobutyrique,
<Desc/Clms Page number 25>
qui fond à 290 en se décomposant.
On dissout ce sel de potassium dans 50 cm3 d'eau et traite la solution par 12 cm3 d'une solution aqueuse binormale d'acide chlorhydrique. On extrait la solution acide à trois reprises avec de l'éther diéthy- lique, lave la solution éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec.
On dissout
EMI25.1
l'acide 2- 4-%-4.chlorophényl )-2-propy7. 7-phénylaxy - isobutyrique dans de l'éther diéthylique, ajoute de l'hexane à la solution et, après avoir évaporé l'éther, dilue avec du pentane, après quoi on obtient l'acide indiqué sous la forme de cristaux fondant à 91-92 EXEMPLE 3
A une solution de 0,55 g d'acide citrique dans l'éthyl-méthyl-cétone, on ajoute une solution de 1,14 g
EMI25.2
de 2- 4-"2-(4-chlorophnyl)-2-propy3. Ï-Phcny2oxy isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle dans le même solvant.
On recristallise dans de l'éthylméthylcétone bouillante le citrate cristallin du 2- 4-"2-(4- chlorophényl)-2-propyl¯7-phényloxy isobutyrate de 2-N,N- diéthylamino-éthyle que l'on obtient ainsi et il fond à 133-134 .
EXEMPLE 4
On évapore à sec une solution de 0,7 g de
EMI25.3
2- 4-'2-(4-chlorophnyl)-2-propyl 7-phényloxy -iso- butyrate de 2-N,N-diéthylamîno-éthyle et de 0,156 g d'acide méthane-sulfonique dans de l'acétone ; recouvert d'éther diéthylique, le résidu huileux cristallise pour
<Desc/Clms Page number 26>
donner le méthane-sulfonate du 2- 4-[2-(4-chloro-
EMI26.1
phny. )-2-propyl '-phW yloc,y -isobutyrate de 2-N,N- dithy.ami..o-thy1 qui fond à 78-92 . Malgré'une re- cristallisation effectuée à deux reprises dans de l'éther diéthylique, on ne peut pas obtenir un produit présen- tant un point de fusion amélioré.
EXEMPLE 5
Tout en agitant, on fait bouillir pendant 8 heures au reflux un mélange de 11,0 g d'acide 2- 4-
EMI26.2
2-(-çhlorophényl)-2-propyl 7-phényloxy -isobutyrique, de 10,0 g de chlorhydrate du chlorure de 2-(1-pipéridino)- éthyle et de 9,0 g de carbonate anhydre de potassium dans 200 cm3 d'acétone. On traite le mélange réaction- nel comme décrit dans l'exemple 2 et obtient à l'état
EMI26.3
brut le 2- ( 4-(2-(4-chlJror,hényl)-2-propyl 7-phényloxy ) isobutyrate de 2-(-pipérjdino)--éthyls, de formule
EMI26.4
que lion purifie par chromatographie sur 250 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III).
Par lavage avec du benzène, on obtient une huile incolore que l'on dissout dans de l'éthylméthylcétone. On ajoute à cette solution une solution de 1,65 g d'acide citrique dans 50 cm3
<Desc/Clms Page number 27>
d'éthylméthylcétone et obtient le citrate lu 2- 4-
EMI27.1
Z'2-(4-chlorophényl)-2-pro?yl¯7-phényloxy -isobutyrate de 2-(1-pipéridino)-éthyle qui, après recristallisation dans de l'éthylméthylcétone bouillante, fond à 78-80
Claims (1)
- Re vend!cations I. - Un procédé de préparation de composés de formule EMI28.1 dans laquelle Ph1 est un reste arylique monocyclique, les groupes R1 et R2 représentent chacun un alcoyle inférieur ou,' 'is ensemble, un alcoylène inférieur, Ph2 est un reste arylénique monocyclique, les groupes R3 et R4 représentent chacun un alcoyle inférieur ou, pris ensemble, représentent un reste alcoylénique in- férieur, le groupe de formule -(CnH2n)- représente un reste alcoylénique inférieur séparant le groupe Am de l'atome d'oxygène par deux atomes de carbone au moins, et Am représente un groupe aminogène N,N-disubstitué, de leurs sels, N-oxydes, des sels des N-oxydes ou des composés d'ammonium quaternaires,ledit procédéétant caractérisé par le fait que dans un composé de formule EMI28.2 dans laquelle Ph1, Ph2 R et R2 ont la signification donnée ci-dessus, et R représente un reste transformable en le groupe de formule EMI28.3 <Desc/Clms Page number 29> dans laquelle R3, R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)ont la signification donnée ci-dessus, ou dans un sel dudit composé, on transforme suivant des procèdes connus en eux-mêmes le groupe R en le reste de formule EMI29.1 dans laquelle R3, R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification précédemment indiquée, puis, si on le désire, qu'on transforme un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire,qu'on transforme un composé obtenu en un 11-oxyde ou en un composé d'ammonium quaternaire, et/ou, si on le désire, qu'on transforme un composé obtenu ou un N-oxyde de celui-ci en un sel, et/ou, si on le désire, qu'on trans- forme un composé d'ammonium quaternaire obtenu en un autre composé d'ammonium quaternaire, et/ou, si on le désire, qu'on scinde en les différents isomères un mé- lange d'isomères obtenu.Le présent procédé peut encore être caracté- risé par les points suivants : 1) On procède comme indiqué sous I.-, en uti- lisant une matière de départ ou un sel de celte-ci, dans laquelle R représente un groupe hydroxyle.2) On utilise un sel. de métal alcalin de la matière de départ.3) On fait réagir la matière de départ sur un composé de formule <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 dans laquelle R3. R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)ont la signification donnée sous I.-, et X représente un groupe hydroxyle réactivement estérifie.4) On fait réagir la matière de départ, ou un sel de celle-ci, sur un composé de formule EMI30.2 dans laquelle R3, R, Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée sous I.-, et "hal" repré- sente un halogène.5) On procède comme indiqué sous 4), l'halo- gène présentant un poids atomique supérieur à 19.6) On fait réagir la matière de départ et le réactif, ou un sel de celui-ci, en présence d'un agent salifiant.7) On fait réagir la matière de départ sur un composé de formule EMI30.3 dans laquelle R3, R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée sous I.- en présence d'un carbonate disubstitué.8) Comme carbonate disubstitué, on utilise un carbonate e dialcoyle inférieur. <Desc/Clms Page number 31>9) On effectue la réaction à t pérature élevée.10) On utilise comme substance de départ un ester, formé lors de la réaction, de la matière de dé- part avec un dérivé de l'acide carbonique.11) On utilise une matière de. départ ou un sel dans lequel R représente le groupe de formule -O-C (R3)(R4)-C(=O)-OH. dans laquelle R3 et R4 ont la signification donnée sous I.-.12) On utilise un sel métallique de la matière de départ.13) On utilise un sel de métal alcalin comme matière de départ.14) On fait réagir la matière de départ sur un composé de formule X-(CnH2n)-Am, dans laquelle Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée sous I.-, et X représente un groupe hydroxyle réactive- ment estérifié, ou sur un sel dudit composé.15) On fait réagir la matière de départ sur un composé de formule hal-(CnH2n)=Am. dans laquelle Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée sous I.-, et "hal" représente un halogène, ou sur un sel dudit composé.16) On procéde comme indiqué sous 15), l'halo- gène possédant un poids atomique supérieur à 19).17) On fait réagir la matière de départ et le réactif ou un sel de celui-ci en présence d'un agent salifiant.18) On fait réagir la matière de départ et le réactif sur un composé de formule N2-(CnH2n)-Am, dans <Desc/Clms Page number 32> laquelle Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée sous I.-.19) On effectue la transformation du groupe R de formule -C(R3)(R4)-C(=O)-OH en le groupe désiré par l'intermédiaire d'un groupe carboxylique réactivement modifié.20) On utilise comme matière de départ un halogénure d'acide et fait réagir celui-ci sur un composé de formule HO-(CnH2n)-Am, dans laquelle Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée sous I.-, ou sur un sel dudit composé.21) On procède comme indiqué sous 20), en travaillant en présence d'une base.22) On utilise un ester comme matière de départ et le fait réagir sur un composé de formule HO-(CnH2n)-Am dans laquelle Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée sous I.-, ou sur un sel dudit composé.23) On procède comme indiqué sous 22), en travaillant en présence d'un agent d'alcoolyse.24) On utilise comme substance de départ un composé obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou l'utilise sous la forme d'un sel.25) On choisit les substances de départ et met le procédé en oeuvre de manière à obtenir un composé de formule <Desc/Clms Page number 33> EMI33.1 dans laquelle chacun des groupes Ra et Rb représente de l'hydrogène ou un halogène, le groupe de formule , EMI33.2 -(Cn,H2n,)- représente un reste alcoylniqüe inférieur comportant de 2 à 3 atomes de carbone et séparant le groupe Am' de l'atome d'oxygène par 2 à 3 atomes de carbone et Am' représente un.groupe N,N-di-alcoyl(in- férieur)-aminogène ou N,N-alcoylène-iminogène comportant de 5 à7 termes cycliques, ou un sel dudit composé.26) On choisit les substances de départ et met le procédé en oeuvre de manière à obtenir un composé de formule EMI33.3 dans laquelle le groupe de formule -(Cn,H2n') repré- sente un reste alcoylénique inférieur comportant de 2 à 3 atomes de carbone et séparant le groupe Am' de l'atome d'oxygène par 2 à3 atomes de carbone, et Am' représente un groupe N,N-di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou N,N- alcoylène-iminogène comportant de 5 à7 termes cycliques, ou un sel dudit composé.27) On choisit les substances de départ et met le procédé en oeuvre de manière à obtenir un composé de formule EMI33.4 <Desc/Clms Page number 34> dans laquelle le groupe de formule -(Cn.H2n')- représente un reste alcoylénique inférieur comportant de 2 à3 atomes de carbone et séparant le groupe Am' de l'atome l'oxygène par 2 à3 atomes de carbone, et Am' EMI34.1 représente un groupe N,N-di-alcoyl(inférieur)-aminogéne ou N,N-alcoylène-iminogène comportant de 5 à 7 termes cycliques, et "hal" représente un halogène, ou un sel dudit composé.28) On choisit les substances de départ et met le procédé en oeuvre de manière à obtenir le 2-[4-a EMI34.2 (2-ph6nyl-2-propyl)-phényloxy 7-isobutyrate de 2-N,N- diéthylamino-éthyle ou un sel de celui-ci.29) On choisit les substances de départ et met le procédé en oeuvre de manière à obtenir le 2- 4- EMI34.3 2-(4-çhlorophényl)-2-propyl -phnyloxy -isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle ou un sel de celui-ci.30) On choisit les substances de départ et met le procédé en oeuvre de manière à obtenir le 2- 4- EMI34.4 -2-(4-chloropnényl)-2-propyl - 7-phényloxy < ,1 -isobutyrate de 2-(1-pipéridino)-éthyle ou un sel de celui-ci.II.- A titre de produits industriels nouveaux 31) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous I. -, 1) à 17) et 19) à 28).32) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 29) et 30).33) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 18). <Desc/Clms Page number 35>34) Les composés de formule EMI35.1 dans laquelle Ph est un reste arylique monocyclique, les groupes R1 et R2 représentent chacun un alcoyle inférieur ou, pris ensemble, représentent un reste alcoylénique inférieur, Ph2 est.un reste arylénique monocyclique, les groupes R3 et R4 représentent chacun un alcoyle inférieur ou, pris ensemble, représentent un reste alcoylénique inférieur, le groupe de formule -(CnH2n)- représente un reste alcoylénique inférieur séparant le groupe Am de l'atome d'oxygène par deux atomes de carbone au moins, et Am représente un groupe aminogène N,N-disubstitué.35) Les sels d'addition acides des composés indiqués sous 34).36) Les N-oxydes des composés indiqués sous 34).37) Les sels d'addition acides des N-oxydes des composés indiqués sous 34).38) Les composés d'ammonium quaternaires des composés indiqués sous 34).39) Les composés de formule EMI35.2 dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent chacun de l'hydrogène ou un halogène, le groupe de formule -(Cn,H2n')- représente un 1 reste alcoylénique inférieur <Desc/Clms Page number 36> comportant de 2 à 3 atomes de carbone et séparant le groupe Am' de 1"atome d'oxygène par 2 à3 atomes de carbone, et Am' représente un groupe N,N-di-alcoyl(in- férieur)-aminogène ou N,N-alcoylène-iminogène comportant de 5 à 7 termes cycliques.40) Les séls d'addition acides des composés indiqués sous 39) 41) Les composés de formule EMI36.1 dans laquelle le groupe de formule -(Cn,H2n') représente un reste alcoylénique inférieur comportant de 2 à 3 atomes de carbone et séparant le groupe Am' de l'atome d'oxygène par 2 à 3 atomes de carbone, et Am' représente EMI36.2 un groupe N,9-di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou N,N- alcoylène-iminogène comportant de 5 à 7 termes cycliques.42) Les sels d'addition acides des composés indiqués sous 41).43) Les composés de formule EMI36.3 dans laquelle le groupe de formule -(Cn,H2n')- représente un reste alcoylénique inférieur comportant de 2 à 3 atomes de carbone et séparant le groupe Am' de l'atome d'oxygène par 2 à 3 atomes de carbone, et Am' représente un groupe N,N-di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou N,N- alcoylène-iminogène comportant de 5 à 7 termes cycliques, et "hal" représente un halogène. <Desc/Clms Page number 37>44) Les sels d'addition acides des composés indiqués sous 43). EMI37.145) Le 2-4-(2-phényl-2-propyl)-phényloxy - isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle.46) Les sels d'addition acides du composé indiqué sous 4).47) Le chlorhydrate du 2-[4-(2-phényl-2- EMI37.2 propyl)-phényloxY-7-isobutyratc de 2-N,N-diéthylamino- éthyle, 48) Le 2- 4--2-(4-chloroph nyl)-2-propyl¯7- phényloxy -isobutyrate de 2-t,N-diéthylamino-éthyle.49) Les sels d'addition acides du composé indiqué sous 48).50) Le citrate du 2- 4-[2-(4-chloroophényl)- 2-propyl7-phényloxy -isobutyrate de 2-N,N-diéthyl- amino-éthyle.51) Le méthane-sulfonate du 2- 4-[2-(4- EMI37.3 chlorophényl)-2-propyl¯7-phényloxy ) -isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle.52) Le 2- 4-/"2-(4-chlorophényl)-2-propyl¯7- phényloxy -isobutyrate de 2-(1-pipéridino)-éthyle.53) Les sels d'addition acides du composé indiqué sous 52). <Desc/Clms Page number 38> EMI38.1 54) Le citrate du 2- 4.,"2-(4-chlorophényl)- 2-propyl¯7-phényloxy -isobutyrate de 2-(1-pipéridino)- ôthyle.55) Les préparations pharmaceutiques renfer- mant l'un des composes indiqués sous 34) à 47) et un support inerte.56) Les préparations pharmaceutiques renfer- mant l'un des composés indiqués sous 48) à 54) et un support inerte.
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