MC1729A1 - Sels polycycliques - Google Patents

Sels polycycliques

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MC1729A1
MC1729A1 MC861816A MC1816A MC1729A1 MC 1729 A1 MC1729 A1 MC 1729A1 MC 861816 A MC861816 A MC 861816A MC 1816 A MC1816 A MC 1816A MC 1729 A1 MC1729 A1 MC 1729A1
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group
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substituted
phenoxy
phenylpyridinium
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MC861816A
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Jean-Marie Cassal
Albrecht Edenhofer
Henri Ramuz
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Hoffmann La Roche
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Description

!
-1-
La présente invention concerne de nouveaux sels polycycliques, des procédés pour leur préparation et des médicaments à base de ces sels.
Les sels répondent à la formule
5 A~ XN+-CH0-(Y)-(CH„)-(Z)-L-(T)-M I
2 n 2 p q r dans laquelle
A- est l'anion d'un acide organique ou minéral fort,
XN+ représente un cation pyridinium, pyrimidinium,
1 2
thiazolium ou imidazolium substitué par R , R 10 et R3,
n, q et r représentent les nombres 1 ou 0 et p représente un nombre entier allant de 1 à 15,
Y représente le groupe CH~, C(H,OH) ou C(O),
]
Z représente 0, S, CH2, C(O), NQ , SC>2, C(0)0,
15 0C(0), C(0)N(Q1) ou N(Q1)C(0),
représente un groupe p-phénylène substitué par
5
R4 et
M représente un groupe phényle substitué par R
et R6,
20 T a l'une des significations possibles pour Z ou représente CtCH^)^ C2H4' c=c >
ch2c(o), c(o)ch2, ch2o ou och2, Rl représente un groupe Ar, Ar-alkyle en C 1-C 4,
ArO ou ArC(0),
7
25 Ar représente un groupe phényle substitue par R ,
R8 et R9,
2 3,
R et R représentent H, des groupes alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou CgH^, l'atome d'azote en position 2 d'un groupe imidazolium XN devant
30 être substitué par Ar, Ar-alkyle en C 1-C 4 ou un groupe alkyle en C 1-C 4,
-2-
4 n 9
R à R représentent H, des halogènes, des groupes CF^,
NC>2, CN, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4,
alkylthio en C 1-C 4 ou alkylsulfonyle en C -1
C 4, S02N(R,Q), C(0)N(Q4,Q5), C(0)Q4 ou
5 OC(0)Q4,
12 3
R, Q, Q , Q et Q représentent H ou des groupes alkyle en C 1-C 4, et
4 5
Q et Q représentent des groupes alkyle en C 1-C 4.
Les groupes en C 1-C 4 mentionnés dans la pré-10 sente demande sont à chaîne droite ou ramifiée. On citera par exemple les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxy, méthylthio et méthylsulfonyle. Comme exemples d'anions d'acides organiques ou minéraux forts, on citera les anions (alkyle en C 1-C 4)- ou phényl-sulfonyloxy, p_ 15 toluène-suifonyloxy et respectivement Cl-, Br~, J~, C104=, S04=, P04s et N03~.
Les sels de formule I peuvent être hydratés. L'hydratation peut se produire dans le cours de la préparation ou peu à peu en raison de propriétés hygrosco-20 piques d'un sel de formule I à l'origine anhydre. Les sels de formule I peuvent en outre contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et donc être à l'état d'énantiomères possédant l'activité optique, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes, par ex-25 emple à l'état de racémates.
Les sels de formule I qu'on préfère sont ceux dans lesquels :
XN+ représente un cation pyridinium substitué en position para par r\ en particulier ceux dans lesquels A~ repré-30 sente Cl" ou Br~ ;
XN+ représente un groupe p-phényl- ou p-benzoyl-pyridinium
-3-
p est égal à 1, 2, 8 ou 11 ; q est égal à 1 ; n et r sont égaux à 1 ou 0 ; Y représente CHOH ; Z représente
O, S, NH ou C(0)NH ; R4, R^ et R^ représentent H ; ou
4 5
bien R represente CH^ R représente F, Cl, Br, CF^,
5 N02, CN, OCHg ou SC^CH^ en position para de (T)r ; et
T représente C(0), O, S, S02> CH2, C2H4, NH, C(0)CH2 ou
NHC(O).
Comme exemples de ces sels préférés, on citera les suivants :
10 chlorure de l-[2-hydroxy-3-[p-(p-nitrobenzoyl)-
phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium,
chlorure de l-[12-(p-phénéthylphénoxy)-dodécyl]-4-phénylpyridinium,
chlorure de 1—C3 — [p—C(p-chlorophényl)-thio]-15 phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium,
chlorure de l-[3-[p-(p-cyanobenzoyl)-phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium, et bromure de l-[9-(p-phénéthylphénoxy)-nonyl]-4-phénylpyridinium.
1
20 Les sels de formule I peuvent être préparés :
a) en faisant réagir 1'aminé aromatique substituée XN correspondant au cation XN+ avec un composé de formule
G-CH,-(y) -(CH0) -(Z) -L-(T) -M II
2 n 2 p q r dans laquelle G représente un groupe éliminable ou forme 25 un époxyde avec un groupe hydroxyméthylène Y, ou bien b) en faisant réagir un sel de pyrylium de formule
A'~ X10+
III
Sî
9
-4-
dans laquelle A'- représente un anion BF^ , C104 ou
PFfi~, et X'0+ représente un cation pyrylium substitué
12 3
par R , R et RJ,
avec une aminé de formule
5 H„N-CH9-(Y) -(CH0) -(Z)-L-(T)-M IV
Z Z n Z p q r dans laquelle X'N+, n, p, q, r, Y, Z, T, L et M ont les significations indiquées ci-dessus,
et en remplaçant dans le sel obtenu 1'anion A'- par A-.
Comme exemples de groupes éliminables G contenus 10 dans les composés de formule II, on citera le chlore,
le brome, l'iode, les groupes méthane-suifonyloxy, phé-nylsulf onyloxy et p-toluène-sulf onyloxy . La réaction d'une aminé XN avec un composé II contenant un groupe élimina-ble peut être effectuée à une température allant jusqu'à 15 la température de reflux du mélange de réaction, de préférence aux environs de 80°C ou à température ambiante selon les réactifs mis en oeuvre, éventuellement dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène ou le benzène, ou le diméthylformamide (DMF) 20 ou 1'acétonitrile.
La réaction d'une aminé XN avec un époxyde II peut être effectuée dans un solvant tel que l'eau et le dioxanne ou le tétrahydrofuranne (THF), en milieu acide (pH inférieur à 8), de préférence en présence de l'acide 25 correspondant à 1'anion A-, à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction, de préférence aux environs de 70°C.
La réaction d'un sel de pyrylium IV avec une aminé V peut être effectuée à une température allant de s
-5-
0°C jusqu'à la température ambiante, éventuellement dans un solvant tel que le toluène ou le DMF.
Les composés dé formule II dans laquelle (Z)
1 *3
est un groupe Z' représentant lui-même 0, S, N(Q ) ou 5 0C(0), peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule
G-CH„-(Y) -(CH0) -G' V
Z n z p dans laquelle G' représente un groupe éliminable,
avec un composé de formule
10 HZ'-L-(T) -M VI
Ainsi, pour préparer un halogénure de formule II, par exemple un bromure, dans lequel par exemple (Z)
M
représente l'oxygène, on peut faire réagir un dibromure de formule V avec un phénol de formule VI en présence 15 d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, dans un solvant tel que l'éthanol, à chaud, par exemple à 80°C. Pour préparer un époxyde correspondant de formule II, on peut faire réagir un chlorépoxyde de formule V, par exemple 1'épichlorhydrine, avec un phénol VI, en présence 20 d'une base telle que la pipéridine, à chaud. Pour préparer un époxyde de formule II dans laquelle par exemple (Z) représente le groupe NH, on peut chauffer un chlor-époxyde V avec un dérivé de l'aniline de formule VI en présence de carbonate de potassium, par exemple au reflux.
25 Les composés de formule II dans laquelle Y re présente un groupe hydroxyméthylène, Z représente l'oxygène et G un groupe méthane-suifonyloxy, phénylsulfonyl-oxyou p-toluène-sulfonyloxy, peuvent être préparés à partir des diols correspondants de formule II dans la
f
-6-
quelle G représenterait OH. Ces diols peuvent être préparés par réaction des phénols correspondants de formule VI avec un 3-p-toluène-sulfonyloxy-1,2-propane-diol-acéto-nide et scission du dioxolanne obtenu, par exemple comme 5 décrit dans l'exemple 7.
Les composés de formule II dans laquelle (Z) représente S peuvent être oxydés à l'aide par exemple d'acide m-chloroperbenzoïque ou de peroxyde d'hydrogène et de l'acide acétique en le composé II correspondant 10 contenant un groupe suifonyle (Z)^.
Un composé de formule II dans laquelle (Z)
1
représente un groupe N(Q )C(0) peut être préparé par réaction d'une aminé de formule
G-CH0-(Y) -(CH„) -N(H,Q1) VII
2 n 2 p
15 avec un chlorure d'acide de formule
Cl-C(O)-L-(T) -M VIII
r par exemple comme décrit pour la réaction d'une aminé XN avec un composé II contenant un goupe éliminable.
Pour préparer un composé de formule II dans 20 laquelle (Z) représente un groupe C(0)0 ou C(0)N(Q ),
q on peut estérifi'er de manière connue en soi un acide de formule
G-CH„-(Y) -(CH„) -COOH IX
2 n 2 p l
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, par exemple un 25 chlorure d'acide ou un anhydride, par un phénol de formule
C
V
-7-
HO-L-(T)r-M X
ou faire réagir cet acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide avec une aminé de formule
(H,Q1)N-L-(T)r-M XI
5 Ainsi, par exemple, on peut convertir le chlo rure d'un acide de formule IX, par exemple le chlorure de 3-chloropropionyle, à l'aide d'une aminé de formule XI, dans un solvant tel que le chloroforme, en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium, en un amide de 10 formule II dans laquelle représente le groupe CONH.
Les composés de formule II dans laquelle (Z)^ représente un groupe carbonyle ou un groupe méthylène peuvent être préparés de manière connue en soi, par exemple eh faisant réagir un aldéhyde de formule
15 HC(0)-L-(T) -M XII
r avec le 1,3-propane-dithiol et avec le butyl-lithium, ce qui donne un sel de lithium qu'on fait réagir avec un halogénure de formule V dans laquelle G' représente un halogène, cette réaction donnant un thioacétal de 20 formule n
S S
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-C-L-(T)r-M XIII
qu'on convertit en la cétone correspondante de formule II dans laquelle (Z) représente un groupe carbonyle, à
q l'aide du sulfate mercurique et du méthanol, ou en le 25 composé correspondant de formule II dans laquelle (Z)^ représente un groupe méthylène, par hydrogénation en présence de nickel de Raney.
c
-8-
Les sels de pyrylium de formule III peuvent être préparés de manière connue en soi, par exemple en partant des alpha- ou gamma-pyrones correspondantes ou t
des 1,5-dicétones ou 1,5-dialdéhydes correspondants.
5 Les aminés de formule IV peuvent être préparées de manière connue en soi, par exemple en faisant réagir un halogénure de formule II avec le phtalimide-potassium dans le diméthylformamide, puis en faisant réagir le phtalimide obtenu avec l'hydrate d'hydrazine dans 1'é-10 thanol.
Les sels de formule I ont des propriétés phar-macologiques précieuses. Ils inhibent en particulier la résorption intestinale du cholestérol et des sels biliaires dans le cycle entéro-hépatique. On peut donc 15 les utiliser pour le traitement ou la prévention de maladies telles que 1'hypercholestérolémie, l'athérosclérose et l'obésité.
L'inhibition de la résorption intestinale du cholestérol peut être mise en évidence de la manière 20 suivante dans des essais sur animaux d'expérience :
A des jeunes singes macaques, on administre par voie orale les substances soumises aux essais avec une alimentation contenant une protéine, de l'amidon, de la trioléine et du [26-^4C]-cholestérol. On recueille 25 ensuite les selles pendant 2,5 jours. La différence trouvée dans les selles entre le cholestérol radioactif administré et le cholestérol radioactif excrété est prise comme mesure du cholestérol résorbé. La résorption du cholestérol (CHORES) est exprimée en'% des valeurs té-30 moins trouvées avant la médication. On trouvera dans
-9-
le tableau ci-après les résultats obtenus avec quelques produits représentatifs de l'invention. Pour chacun des composés figurant dans le tableau, on trouvera des indications sur la dose administrée (en micromoles/kg p.o.)
5 et la résorption du cholestérol trouvée dans chaque cas (CHORES) en % de la résorption du cholestérol pendant la période précédente. Le tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë des composés soumis aux essais (toxicité après une seule administration 10 orale à des souris).
Tableau
Composé de formule I de l'ex. n°
Dose, micromoles/kg p.o.
CHORES en % de la période précédente
Toxicité en mg/kg p.o.
1 ■
30
31
5000
2A)e)
30
45
5000
2A ) o )
30
44
5000
4A)d)
30
47
4A)e)
30
39
20 Les produits selon 1'invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques sont.administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, comprimés revêtus, dragées, 25 capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions.
Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut combiner les produits selon l'invention avec des
-10-
véhicules minéraux ou organiques pharmaceutiques inertes Parmi ces véhicules, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les comprimés revêtus, les dragées et les capsules de gélatine dure, du lactose, de l'amidon de maïs, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels.
Pour les capsules de gélatine molle, les véhicules qui conviennent sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides ; toutefois, selon la forme physique de la substance active, on peut, le cas échéant, supprimer tout véhicule pour les capsules de gélatine molle. Les véhicules qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple, l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose.
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent encore contenir d'autres substances présentant un intérêt thérapeutique.
Comme on l'a signalé en introduction, l'invention a également pour objets les médicaments contenant un sel de formule I, ainsi qu'un procédé de préparation de ces médicaments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met un ou plusieurs produits selon l'invention et, le cas échéant, une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique sous une forme d'administration galénique.
-11-
Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 50 mg à 3 g, de préférence d'environ 200 mg à 1 g, devrait convenir.
Exemple 1
A une solution de 2,06 g (6,88 millimoles) de 4-(2., 3-époxypropoxy )-4 '-nitrobenzophénone dans 50 ml de dioxanne et 25 ml d'eau, on ajoute 1,06 g (6,88 millimoles) de 4-phénylpyridine et on agite à 70 °C en ajoutant HC1 N à pH inférieur à 8. Après 18 heures d'agitation à 70°C, on refroidit le mélange à 20°C, on ajoute 300 ml d'eau et on extrait à trois reprises avec 200 ml de chloroforme. On sèche la phase organique et on la concentre. On recristallise le résidu dans l'acétone. On obtient le chlorure de l-[2-hydroxy-3-[p-(p-nitrobenzoyl) phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 240°C avec un rendement de 50%.
L'époxyde de départ (fondant à 120-122°C) a été préparé comme décrit dans l'ex. 2B)a).
Exemple 2
2A) En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a préparé :
2A)a) le chlorure de 1-[3-[p-(p-fluorobenzoyl)-phénoxy ]-2-hydroxypropyl ]-4-phénylpyridinium fondant à 234°C
2A)b) le chlorure de l-[3-[p-(p-chlorobenzoyl)-phénoxy ]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 220°C.
-12-
!
2A)c) le chlorure de l-[3-[p-(p-bromobenzoyl)-phéno-xy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 180°C.
2A)d) le chlorure de l-[3-[p-(p-anisoyl)-phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 207°C.
5 2A)e) le chlorure de l-[3-[p-(p-cyanobenzoyl)-phénoxy ]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 245°C.
2A)f) le chlorure de 1-[3-[(1-benzoyl-o-tolyl)-oxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 192°C.
2A)g) le chlorure de l-[3-(p-benzoylphénoxy)-2-hydro-10 xypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 201°C.
2A)h) le chlorure de l-[3-[p-(méthylsulfonyl)-benzoyl ]-phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 148°C.
2A)i) le chlorure de 1-[3-[p-(p-chlorobenzoyl)-anili-15 no]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 248°C.
2A)j) le chlorure de l-[3-[Cp-(p-chlorobenzoylphényl)-thio]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 229°C.
2A)k) le chlorure de l-[3-(p-benzylphénoxy)-2-hydroxy-
propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 220°C.
20 2A)1) le chlorure de l-[3-[p-(p-chlorophénoxy)-phénoxy ]-2-hydroxypropyl ]-4-phénylpyridinium fondant à 208°C.
2A)m) le chlorure de l-[3-(p-anilinophénoxy)-2-hydro-xypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 216°C.
-13-
2A)n) le chlorure de l-[2-hydroxy-3-[p-[(p-nitro-phényl)-thio]-phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 234°C.
2A)o) le chlorure de l-[ 3-[p-[(p-chlorophényl)-thio ]-5 phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 18 7 °C.
2A)p) le chlorure de l-[3 — [p—[(p-bromophényl)-sulfo-nyl]-phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 223°C.
10 2A)q) le chlorure de l-[3-Cp-(p-chlorobenzamido)-
phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium fondant à 216 °C.
2A)r) le chlorure de l-[2-hydroxy-3-(p-phénacylphé-noxy)-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 249°C.
15 2A)s) le chlorure de l-[3-(4-biphényloxy)-2-hydroxy-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 204°C.
2B)a) L'époxyde de départ utilisé pour préparer le produit de l'ex. 2A)f) ci-dessus a été lui-même préparé de la manière suivante :
20 On chauffe au bain-marie pendant 12 heures
10,6 g de 4-hydroxy-3-méthylbenzophénone, 50 g d'épi-chlorhydrine et 3 gouttes de pipéridine. On élimine l'excès d'épichlorhydrine de la solution de réaction sous vide. On redissout le résidu dans 20 ml de chloro-
25 forme et, après addition- de 20 ml de lessive de soude 3N, on agite, à température ambiante. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on l'évaporé à sec.
£
-14-
La 4-(2,3-époxypropoxy)-3-méthylbenzophénone cristallise à partir du résidu huileux ; elle fond à 56-58°C après recristallisation dans l'éthanol.
2B)b) En opérant comme décrit dans l'ex. 2B)a), 5 on a préparé les époxydes de départ suivants des ex. 2A)e) à 2A)r) :
le p-[p-(2,3-époxypropoxy)-benzoyl]-benzonitrile fondant à 100-101°C, ex. 2A)e),
la 4-(2,3-époxypropoxy)-4'-(méthylsulfonyl)-10 benzophénone fondant à 165-167°C, ex. 2A)h),
la 4-chloro-4'-[(2,3-époxypropyl)-thio]-benzo-phénone fondant à 94-95°C, ex. 2A)j),
le l-[p-(benzyloxy)-phénoxy]-2,3-époxypropane fondant à 113-114°C (après recristallisation dans le 15 méthanol), ex. 2A)k),
le l-[p-(p-chlorophénoxy)-phénoxy]-2,3-époxy-propane fondant à 49-52°C (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole), ex. 2A)1), 1 ' éther 2,3-époxypropyl-p-(p-nitrophénylthio)-20 phénylique fondant à 96-99°C (après recristallisation dans le mélange méthanol/chloroforme), ex. 2A)n),
le l-[p-(p-chlorophénylthio)-phénoxy]-2,3-époxy-propane fondant,à 61-62°C (après recristallisation dans 1'éther isopropylique), ex. 2A)o),
25 1'éther p-[(p-bromophényl)-suifonyl]-phényl-
2,3-époxypropylique fondant à 126-128°C (après recristallisation dans 1'isopropanol), ex. 2A)p),
le p-chloro-4'-(2,3-époxypropoxy)-benzanilide fondant à 181°C (après recristallisation dans 1'iso-30 propanol), ex. 2A)q),
la 41 -(2,3-époxypropoxy)-2-phénylacétophénone fondant à 85-86°C (après recristallisation dans 1'isopropanol), ex. 2A)r).
s?
-15-
2B)c) L'époxyde de départ utilisé pour la préparation du produit de l'ex. 2A)i) a été préparé de la manière suivante :
On chauffe au reflux pendant 15 heures 23,2 g 5 de 4-chloro-4'-aminobenzophénone, 92 g d'épichlorhydrine et 7 g de carbonate de potassium. On évapore l'excès d'épichlorhydrine sous vide et on partage le résidu solide entre l'eau et le chloroforme. A partir de la phase organique,, on obtient la 4-chloro-4 '-[ ( 2 , 3-époxy-10 propyl)-amino]-benzophénone qu'on recristallise deux fois dans le méthanol ; elle fond à 128-129°C.
Exemple 3
On chauffe pendant 24 heures à 100°C une solution de 3 g (9,39 millimoles) de 1-(3-bromopropoxy)-4-15 (2-phériéthyl)-benzène et 5 g de 4-phénylpyridine dans
60 ml de toluène puis on refroidit à 20°C. Après filtra-tion et recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/acétone, on obtient le bromure de l-[3-(p-phé-néthylphénoxy)-propyl]-4-phénylpyridinium avec un rende-20 ment de 70%. Il fond à 128°C.
Le bromure de départ a été préparé de la manière suivante :
On ajoute une solution de 1,4 g de p-(2-phéné-thyl)-phénol dans 10 ml d'éthanol à une solution de 25 0,282 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'éthanol. Après addition de 1,44 ml de 1,3-dibromopropane, on chauffe pendant 2 heures à 80°C, on laisse refroidir à température ambiante et on filtre. On sèche le filtrat à 1'évaporateur rotatif. On purifie le résidu sur gel
»
-16-
de silice par le chlorure de méthylène. On obtient un résidu huileux incolore consistant en le 1-(3-bromopro-poxy)-4-(2-phénéthyl)-benzène.
Exemple 4
5 4A) En opérant comme décrit dans l'ex. 3, on a préparé :
4A)a) à partir de la 3-phénylpyridine, le bromure de l-[3-(p-phénéthylphénoxy)-propyl]-3-phényl-
pyridinium fondant à 155°C.
10 4A)b) à partir de la 4-phénylpyridine,
le bromure de 1-[3-(p-phénéthylphénoxy)-propyl]-4-phényl-pyrimidinium fondant à 169"C.
4A)c) à partir de la 4-benzoylpyridine le bromure de 4-benzoyl-l-[3-(p-phénéthylphénoxy)-propyl]-15 pyridinium fondant à 161°C.
4A)d) à partir de 1'éther 9-bromononyl-p-phénéthyl-phé-nylique (fondant à 31°C),
le bromure de l-[9-(p-phényléthylphénoxy)-nonyl]-4-phé-nylpyridinium fondant à 147°C.
20 4A)e) à partir de 1'éther 12-bromododécyl-p-phénéthyl-phénylique (fondant à 50-51°C),
le bromure de 1-[12-(p-phénéthylphénoxy)-dodécyl]-4-phénylpyridinium fondant à 120"C.
4A)f) à partir de la l-[p-(3-bromopropoxy)-phényl-1-25 éthanone (fondant à 120°C),
le bromure de 4-phényl-l-[3-[p-(phénacétyl)-phénoxy]-propyl]-pyridinium fondant à 189°C.
-17-
4A)g) à partir de la 4-(3-bromopropoxy)-benzophénone (fondant à 75-76°C après recristallisation dans le méthanol),
le bromure de l-[3-(p-benzoylphénoxy)-propyl]-4-phényl-5 pyridinium à l'état d'huile.
4A)h) à partir de la 4-(3-bromopropoxy)-4-chlorobenzo-phénone (fondant à 73-75°C après recristallisation dans le méthanol),
le bromure de l-[3-[p-(p-chlorobenzoyl)-phénoxy]-propyl] 10 4-phénylpyridinium fondant à 211°C.
4A)i) à partir de la 4-(3-chloropropionamido)-benzophénone,
le chlorure de 1-C2-[(p-benzoylphényl)-carbamoyl]-éthyl] 4-phénylpyridinium fondant à 251°C.
15 4A)j) à partir du 1-(3-bromopropoxy)-4-(p-chlorophénoxy) benzène (bouillant à 155-160°C/0,08 mm Hg) ,
le bromure de l-C3-Cp-(p-chlorophénoxy)-phénoxy]-propyl] 4-phénylpyridinium fondant à 172°C.
4A)k) à partir de la 4-(3-bromopropoxy)-4'-nitrobenzo-20 phénone,
le bromure de 1-C3-Cp-(p-nitrobenzoyl)-phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 222°C.
4A)1) à partir de la 4-(12-bromododécyloxy)-4'-nitro-benzophénone,
25 le bromure de 1-C12-C(p-nitrobenzoyl)-phénoxy]-dodécyl 4-phénylpyridinium fondant à 126-127°C.
4A)m) à partir de la 4-(3-bromopropoxy)-4'-trifluoro-méthylbenzophénone,
-18-
le bromure de l-[3-[p-(p-trifluorométhylbenzoyl)-phé-noxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 173-177°C.
4B) Le chloruré de départ utilisé pour la préparation du produit ci-dessus de l'ex. 4A)i) a été pré-5 paré de la manière suivante :
A une solution de 3,95 g de p-aminobenzophénone dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 2,6 g de chlorure de 3-chloropropionyle et après addition de 26 ml de lessive de soude N, on agite à température ambiante. On 10 sépare la phase organique, on la lave successivement avec de l'eau, HCl N et de l'eau, on sèche et on évapore. Après cristallisation de l'huile obtenue dans le méthanol, on obtient la 4-(3-chloropropionamido)-benzophénone fondant à 135-136°C.
15 Exemple 5
Par filtration du bromure obtenu dans l'ex. 3 au travers d'unë résine échangeuse d'anions fortement basique chargée d'ions chlore, du type styrène-divinyl-benzène (IRA 400), on obtient le chlorure de l-[3-(p-20 phénéthylphénoxy)-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 126°C avec un rendement de 95%.
Exemple 6
En opérant comme décrit dans l'ex. 5, on obtient:
6a) à partir du bromure de l'ex. 4A)h), le chlo-25 rure de l-[3-Cp-(p-chlorobenzoyl)-phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 196°C.
H
-19-
6b) à partir du bromure de l'ex. 4A)k), le chlorure de l-[3-Cp-(p-nitrobenzoyl)-phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 201-203°C.
6c) à partir du bromure de l'ex. 4A)1), le chlorure de 1-C\2-(p-nitrobenzoyl)-phénoxy]-dodécyl]-4-phénylpyridinium fondant à 146°C.
6d) à partir du bromure de l'ex. 4A)m), le chlorure de l-C3-Cp-(p-trifluorométhylbenzoyl)-phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 170-172°C.
Exemple 7
En opérant comme décrit dans l'ex. 3, par réaction de 9,5 g (20,15 millimoles ) de p-toluène-sulfonate de (S)-2-hydroxy-3-Cp-(p-nitrobenzoyl)-phénoxy]-propyle avec 10 g de 4-phénylpyridine dans 120 ml de toluène, on obtient 4,6 g de chlorure de l-[(R)-2-hydroxy-3-Cp-(p-nitrobenzoyl)-phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium fondant à 238°C, = +43,8° (c = 0,8%, méthanol).
Le toluène-suifonate de départ a été préparé de la manière suivante :
a) on ajoute 1 g de 4-hydroxy-4'-nitrobenzophénone c. j ml de DMF contenant 110 mg de NaH. On chauffe le mélange à 40-50°C pendant 30 mn puis on ajoute 1,29 g de (R)-3-p-toluène-sulfonyloxy-1, 2-propane-diol-acétonide et une trace d'iodure de sodium et on chauffe pendant 4 heures à 150°C (bain d'huile) en atmosphère d'argon. L'isolement et la purification donnent 930 mg (64%) de
4—C C(S)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4-yl]-méthoxy]-4'-
7 n nitrobenzophénone fondant à 92-93 "C, +5,3° (c 1%,
méthanol) .
-20-
b) à 0,5 g du dioxolanne obtenu en a) dans 5 ml de THF, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorure de sodium à 25%. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, l'isolement donne 420 mg (95%) de 4-[(R)-2,3-
5 dihydroxypropoxy]-4'-nitrobenzophénone fondant à 104-?f)
105 °C, [OUp = -7,17 (c 0,6%, méthanol).
c) à 500 mg du diol obtenu en b) dans 7,5 ml de dichlorure de méthylène, on ajoute 0,75 ml de pyridine et 299 mg de chlorure de p.toluène-sulf onyle. Aprè's 24
10 heures d'agitation à température ambiante, l'isolement donne 500 mg (67%) du toluène-suifonate recherché,
?o
[cl]D = + 4,99° (c 0,8%, méthanol).
Exemple A
On peut préparer de manière connue en soi des 15 coiùprimés à la composition suivante :
Pour 1 comprimé
sel de formule I 200 mg cellulose microcristalline 155 mg amidon de maïs 25 mg
20 talc 25 mg hydroxypropylméthylcellulose 20 mg
425 mg
-21-

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de sels polycycliques de formule
    A" XN+-CH„-(Y)-(CH«)-(Z) -L-(T) -M I z n A p q r
    5 dans laquelle
    A~ est 11anion d'un acide organique ou minéral fort,
    XN+ est un cation pyridinium, pyrimidinium, thiazo-
    12 3
    lium ou imidazolium substitué par R , R et R , n, q et r sont égaux à 1 ou 0 et p est un nombre entier 10 allant de 1 à 15,
    Y représente le groupe CH2, C(H,0H) ou C(O),
    Z représente O, S, CH2, C(O), NQ1, S02, C(0)0,
    OC(O), C(O)N(Q1) ou N(Q1)C(O),
    L représente un groupe p-phénylène substitué par
    15 R4, et
    5
    M représente un groupe phényle substitué par R
    et R6,
    T a l'une des significations possibles pour Z ou représente C(CH3)2, C2'd4, C(Q2)=C(Q3), C=C, 20 CH2C(0), C(0)CH2, CH20 ou OCH2,
    R"*" représente un groupe Ar, Ar-alkyle en C 1-C 4,
    ArO ou ArC(O),
    r 1
    Ar représente un groupe phényle substitué par R ,
    R8 et R9,
    2 3,
    25 R et R représentent H, des groupes alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou CgH,-, l'atome d'azote en
    -f-
    position 2 d'un groupe imidazolium XN devant être substitué par Ar, Ar-alkyle en C 1-C 4 ou alkyle en C 1-C 4,
    4 9
    30 R à R représentent K, des halogènes, des groupes CF3, NC>2, CN, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou alkylsulfonyle en C 1-C 4
    -22-
    S02N(R,Q), C(0)N(Q4,Q5), C(O)Q4, C(0)OQ4 ou
    OC(O)Q4,
    12 3
    R, Q, Q , Q et Q représentent H ou des groupes alkyle en C 1-C 4, et
    4 5
    5 Q et Q représentent des groupes alkyle en C 1-C 4, caractérisé en ce que :
    a) on fait réagir 1'aminé aromatique XN correspondant au cation XN+ avec un composé de formule
    G-CH,-(Y)„-(CH,) -(Z) -L-(T) -M II
    2 n 2 p q r
    10 dans laquelle G représente un groupe éliminable ou formé un époxyde avec un groupe hydroxyméthylène Y, ou bien b) on fait réagir un sel de pyrylium de formule
    A'" X'0+ III
    dans laquelle A1" représente un anion BF^ , ClO^- ou
    15 PF--, et X10+ représente un cation pyrylium substitué
    12 3
    par R , R et R ,
    avec une aminé de formule
    H„N-CH0-(Y) -(CH0) -(Z)-L-(T)-M IV
    2 2 n 2 p q r dans laquelle XN+, n, p, q, r, Y, Z, T, L et M ont les 20 significations indiquées ci-dessus,
    et dans le sel obtenu on remplace 11anion A'- par A-.
    2. Procédé selon la rev. 1, dans lequel Y représente un groupe hydroxyméthyle.
    3. Procédé selon la rev. 1 ou 2, dans lequel XN+
    25 est un cation pyridinium substitué en position para par R .
    -23-
    4. Procédé selon la reY- 1, 2 ou 3, dans lequel
    A- représente Cl" ou Br ; XN+ représente un cation p-phényl- ou p-benzoyl-pyridinium ; p est égal à 1, 2, 8 ou 11 ; q est égal à 1 ; n et r sont égaux à 1 ou 0 ;
    5 Y représente CHOH ; Z représente O, S, NH ou C(0)NH ;
    4 5 6 , 4
    R , R et R représentent H ; ou bien R represente
    CH., ; R5 représente F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OCH3 ou
    S02CH3 en position para de (T) ; et T représente C(0),
    O, S, S02, CH2, C2H4, NH, C(0)CH2 ou NHC(O).
    10 5. Procédé selon l'une des rev. 1 à 4, pour la préparation du chlorure de l-[2-hydroxy-3-[p-(p-nitrobenzoyl )-phénoxy]-propyl]-4-phénylpyridinium, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les composés de départ substitués correspondants.
    15 6. Procédé selon la rev. 1, pour la préparation d'un sel du groupe des suivants :
    chlorure de l-[12-(p-phénéthylphénoxy)-dodécyl]-4-phénylpyridinium,
    chlorure de 1 — C 3 — [p—[(p-chlorophényl)-thio ]-20 phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium,
    chlorure de l-[3-[p-(p-cyanobenzoyl)-phénoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phénylpyridinium, et bromure de l-[9-(p-phénéthylphénoxy)-nonyl]-4-phfcnylpyridinium,
    25 caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les composés de départ substitués correspondants .
    7. Procédé de préparation d'une composition phar maceutique inhibant en particulier la résorption intestinale du cholestérol et des sels biliaires dans le cycle 30 entéro-hépatique, caractérisé en ce que l'on met un sel selon l'une des rev. 1 à 6, sous une forme galénique.
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