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Nouveaux médicaments anti-helminthiques et procédé pour leur préparation
La présente invention concerne une nouvelle classe de composés chimiques, et leur application en thérapeutique, comme anti-helminthiques et parasiticides à faible toxicité.
Ces composés sont les sels formés par la pipérazine avec les acides acyl-aspartiques et-glutamiques, que l'on peut représenter par la formule générale
EMI1.1
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dans laquelle m est égal à 1 ou 2, p est égal à 1 ou 2 et n est un nombre entier choisi de 8 à 20 et de préférence de 16 à 20.
On savait déjà (cf. Thérapie, 1957, XII, 56-67) que la pipérazine possède des propriétés thérapeutiques, notamment anti-helminthiques, et qu'en raison de sa causticité et de sa mauvaise tolérance, on en avait recherché des sels mieux adaptés à cet usage. Ainsi, on a tenté d'utiliser le laurate de pipérazine,' mais ce dernier présentant des inconvénients toxicologiques, on a préféré jusqu'à présent les sels de diacides aliphatiques, tels que l'adipate et le sébaçate.
L'invention repose sur la découverte que, tout en pré- sentant au moins une aussi bonne tolérance que ces derniers sels, les acyl-glutamates et les acyloyl-asparates de pipérazine pré- sentent une activité beaucoup plus élevée contre les mêmes parasites.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être les sels neutres (dans lesquels p = 1 dans la formule ci-dessus) qui sont à pH légèrement acide, et les sels basiques (dans les- quels p = 2), d'un goût un peu moins agréable.
On les prépare par simple addition de quantités équimo- léculaires de l'acide choisi et de la pipérazine, en milieu alcoolique, concentration sous pression réduite et cristallisa- tion. Les acides eux-mêmes sont préparés par la réaction classique de SCHOTTEN-BAUMANN (J.A.C.S., 78, 1956, 172-174).
On donne ci-après, à titre d'exemple, le mode opératoire de préparation de deux composés selon l'invention :
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EMI3.1
A - Préparation du ri.stêarovl-alutamate de piperazine a) acide N-stéaroyl glutamique
Il est préparé selon la réaction classique de Schotten
Baumann, par addition simultanée de chlorure de stéaroyle et de soude sur un excès de 25 % de glutamate diaodique, en milieu hydro-acétonique le pH est maintenu entre
10,5 et 11,5 et la température entre 25 et 30 .
L'acide stéaroyl glutamique est isolé après fin d'addition des réactifs par acidification jusqu'à p H 3,5 par l'acide chlorhydrique en présence de méthyl-iso-butylcétone comme extracteur ; la solution organique est évaporée sous pression réduite.
EMI3.2
b) N. stéaroyl-glutamate de pipérazine :
0,1 mole (environ 41 gr) d'acide stéaroyl-glutamique est dissoute dans 400 cc d'acétone puis traitée sous agitation par addition d'une solution acétonique de pipérazine en quantité équimoléculaire (19,4 gr hexa-hydrate de pipéra- zine dans 120 cc d'acétone). Le mélange réactionnel est glacé 2 heures puis essoré ; le solide est séché au des- , sicateur sous vide, puis à l'étuve à 60 jusqu'à poids constant. Poids obtenu : 48-49 gr.
Contrôle analytique :IA (par la potasse en milieu hydro- alcoolique) trouvé : 224
IB (par l'acide perchlorique en milieu acétique) trouvé 225
EMI3.3
, B - Préparation du N.lauroyl-glutamate de pipérazine a) acide N.lauroyl glutamique : préparé selon le même procédé que l'acide stéaroyl gluta- mique, à partir de chlorure de lauroyle.
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b) N, laurovl-qlutamate de pipérazine
Une solution de 99 gr (0,3 mole) d'acide lauroyl glutami- que dans 250 cc d'éthanol est traitée par la solution cons- tituée par 58,5 gr, d'xahydrate de pipérazine et 150 cc d'éthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pres- sion réduite jusqu'à environ 250 gr, puis glacé 2 heures et essoré. Le solide est séché au dessicateur jusqu'à poids constant.
Poids : 105 gr.
Contrôle analytique : IA (par la potasse en milieu hydro- alcoolique) trouvé : 268
IB (par l'acide perchlorique en milieu acétique) trouvé : 266
On donne ci-après les caractéristiques d'un certain nombre des composés selon l'invention.
Produits Solubilité
EMI4.1
<tb> N-stéaroyl-glutamate <SEP> - <SEP> F <SEP> 200 <SEP> décomp, <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> (pH <SEP> 6,8)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> pipérazine <SEP> lente <SEP> à <SEP> partir <SEP> le <SEP> méthanol <SEP> à <SEP> chaud. <SEP> Peu <SEP> . <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
100 C <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> acétone. <SEP> Don-'
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> N% <SEP> : <SEP> 8,37 <SEP> ne <SEP> un <SEP> gel <SEP> dans <SEP> le <SEP> benzène.!
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (théorie <SEP> 8,42)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N-lauroyl-glutamate <SEP> - <SEP> ramollissement <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> (pH <SEP> 5,8)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> pipérazine <SEP> à <SEP> partir <SEP> 100 <SEP> C <SEP> Peu <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'éthanol.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
- <SEP> N% <SEP> : <SEP> 9,83 <SEP> Insoluble <SEP> dans <SEP> l'acétone.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
(théorie <SEP> 10,12)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N-stéaroyl-aspartate <SEP> - <SEP> ramollissement <SEP> Peu <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> pipérazine <SEP> à <SEP> partir <SEP> 1000 <SEP> C <SEP> (pH <SEP> 5,9). <SEP> Peu <SEP> soluble <SEP> dans!
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> N <SEP> % <SEP> : <SEP> 8,52 <SEP> l'éthanol. <SEP> Soluble <SEP> dans
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (théorie <SEP> 8,78) <SEP> le <SEP> méthanol <SEP> chaud. <SEP> Donne
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> un <SEP> gel <SEP> dans <SEP> le <SEP> benzène.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Les <SEP> exemples <SEP> ci-après <SEP> illustrent <SEP> les <SEP> propriétés <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> certains <SEP> des <SEP> composés <SEP> selon <SEP> l'invention, <SEP> comparativement <SEP> aux <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
composés connus.
EXEMPLE 1
EMI5.1
N-laurovl-qlutamate de pipérazine
On a réalisé une série d'essais d'activité anti-hel- minthique de plusieurs sels de pipérazine, selon la technique de
EMI5.2
;kji-OE(j) Rhabditis Macrocera. Les résultats de ces essais sont réunis ..¯ DESTRIES (Rev. Path. Gen. 663, 1954, 1347), sur le nématode/dans Q- le tableau ci-après, qui indique les pourcentages de vers morts pour différentes concentrations des solutions des produits essayés Pour chaque concentration, la colonne de gauche donne le pourcen- tage après dix minutes d'action et la colonne de droite après 30 minutes d'action.
TABLEAU 1
EMI5.3
<tb> Concentrations <SEP> des <SEP> solutions <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sels <SEP> de <SEP> pipérazine <SEP> 1 <SEP> pour <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> pour <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> pour <SEP> 1500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sébaçate <SEP> 40 <SEP> 90 <SEP> 20 <SEP> 75 <SEP> 15 <SEP> 60
<tb>
<tb>
<tb> Adipate <SEP> 25 <SEP> 80 <SEP> 10 <SEP> 60- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Hydrate <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 50- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Diheptysulfosuccinate <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Sulfoccinate <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 25- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Alpha-sulfostéarate <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 20- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Itaconate <SEP> 10 <SEP> 35 <SEP> 0 <SEP> 40- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Lauroyl- <SEP> glutamate <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 100 <SEP> 55 <SEP> 80
<tb>
Ces résultats
montrent que le lauroyl-glutamate de pipérazine est de très loin supérieur en activité à l'adipate et au sébaçate, qui se distinguaient déjà de façon très marquée des autres sels de pipérazine.
Des essais semblables sur la larve de moustique (culex pipens) et sur les oxyurides de la souris (syphacia obvelata) ont conduit à des résultats tout à fait comparables.
EXEMPLE 2
EMI5.4
N-stéaroyl-glutainate de pipérazine
On a réalisé des essais semblables à ceux rapportés à l'exemple 1, en comparant le stéaroyl-glutamate au sébaçate,
<Desc/Clms Page number 6>
qui était le meilleur composé connu de la même famille. Lesrésul-: tats sont également tout à fait comparables à ceux obtenus avec le lauroyl-glutamate.
En outre, des essais supplémentaires ont été conduits sur l'ascaris du porc (ascaris lumbricoïde). Les résultats de ces , essais sont les suivants, exprimés en pourcentage de vers morts pour chaque concentration de solution utilisée, les trois colonnes . indiquent successivement le pourcentage au bout de 1, 6 et 18 heures.
Concentration des solutions Sels de pipérazine 1/100 1/500
EMI6.1
<tb> Sébaçate <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> Stéaroyl-glutamate <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb>
Contre ce parasite, le stéaroyl-glutamate apparaît ; donc avoir une activité sensiblement supérieure à celle du sébaçate
EXEMPLE 3
La toxicité aiguë par voie orale, chez la souris, (DL/50 désignant la dose léthale 50 % déterminée par la méthode de BEHRENS & KARBER, Arch. Exp. Pathol.
Pharm. 1935, 177, 379), d'un certain nombre de sels de pipérazine a été étudiée et les résultats sont donnés ci-après :
EMI6.2
<tb> Sels <SEP> de <SEP> pipérazine <SEP> DL/50 <SEP> (q/kq)
<tb>
<tb> hydrate <SEP> 5,1
<tb> adipate9,8
<tb> sébaçate <SEP> 6,9
<tb> laurate <SEP> 11,8
<tb> lauroyl-glutamate <SEP> 5,3
<tb> stéarate <SEP> 10
<tb> stéaroyl-glutamate <SEP> 8,2
<tb> stéaroyl-aspartate <SEP> 11,6
<tb>
Des essais in vivo, sur souris infestées par syphacia obvelata, ont été réalisés avec le stéaroyl-glutamate de pipéra- zine et le sébaçate de pipérazine, à des doses correspondant res- pectivement au 1/10 et 1/20 de la DL/50.
<Desc/Clms Page number 7>
Les souris infestées sont réparties en 4 lots qui reçoivent par la voie orale, une fois par jour, pendant six jours de suite, respectivement :
1 - sébaçate de pipérazine 70 mg/kg/jour
2 - sébaçate de pipérazine 35 mg/kg/jour
3 - stéaroyl-glutamate de pipérazine. 80 mg/kg/jour
4 - stéaroyl-glutamate de pipérazine. 40 mg/kg/jour
Les souris sont sacrifiées le huitième jour et le coecum est examiné après ouverture dans un bain d'eau physiolo- gique maintenue à 37 C. Le liquide contenant les vers survivants est examiné sur fond noir et les vers vivants sont dénombrés.
On détermine le pourcent de souris, dans chaque lot, déparasitées à 100 % et déparasitées entre 40 et 100 %.
On a obtenu les résultats suivants : sébaçate de stéaroyl glutamate de pipérazine pipérazine
EMI7.1
<tb> souris <SEP> déparasitées <SEP> à <SEP> 100 <SEP> % <SEP> de <SEP> 40 <SEP> à <SEP> 100 <SEP> % <SEP> à <SEP> 100 <SEP> % <SEP> de <SEP> 40 <SEP> à <SEP> 100 <SEP> %
<tb>
<tb> dose <SEP> 1/10 <SEP> DL/50 <SEP> 66 <SEP> % <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 83 <SEP> % <SEP> 100 <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb> dose <SEP> 1/20 <SEP> DL/50 <SEP> 17 <SEP> % <SEP> 33 <SEP> % <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 83 <SEP> % <SEP>
<tb>
Ces expériences montrent la supériorité du stéaroyl- glutamate sur le sébaçate.
EXEMPLE 4
Le stéaroyl-aspactate préparé comme indiqué dans l'exem- ple 1, a été examiné physiologiquement.
Comme indiqué dans l'exemple 3, sa DL 50 est de 11,6 g/kg, toxicité nettement inférieure à celle de l'hydrate et du sébaçate de pipérazine.
Les essais d'activité, effectués sur Rhabditis Macro-- cerca et Culex Ripiens comme décrit dans les exemples précédents démontrent une activité nettement supérieure à celle de l'hydrate de pipérazine. Légèrement moins actif que le sébaçate
<Desc/Clms Page number 8>
de pipérazine, il conserve un index thérapeutique supérieur à celui de ce produit.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés' à des doses de l'ordrede 2 à 10 g, répartis sur des périodes de 1 à 8 jours, selon l'age et le parasite. On peut les mettre sous forme de sirop, comprimés, cachet ou suppositoires.
<Desc / Clms Page number 1>
New anti-helminthic drugs and method for their preparation
The present invention relates to a new class of chemical compounds, and their application in therapy, as anti-helminthics and low-toxicity parasiticides.
These compounds are the salts formed by piperazine with acyl-aspartic and-glutamic acids, which can be represented by the general formula
EMI1.1
<Desc / Clms Page number 2>
in which m is equal to 1 or 2, p is equal to 1 or 2 and n is an integer chosen from 8 to 20 and preferably from 16 to 20.
We already knew (cf. Therapy, 1957, XII, 56-67) that piperazine has therapeutic properties, in particular anti-helminthics, and that due to its causticity and poor tolerance, we had sought better salts. suitable for this purpose. Thus, attempts have been made to use piperazine laurate, but the latter exhibiting toxicological drawbacks, so far the salts of aliphatic diacids, such as adipate and sebacate, have been preferred.
The invention is based on the discovery that while exhibiting at least as good tolerance as these latter salts, the acyl-glutamates and acyloyl-asparates of piperazine exhibit much higher activity against the same parasites.
The new products according to the invention can be the neutral salts (in which p = 1 in the above formula) which are at a slightly acidic pH, and the basic salts (in which p = 2), of a taste a little less pleasant.
They are prepared by simple addition of equimolecular quantities of the selected acid and piperazine, in an alcoholic medium, concentration under reduced pressure and crystallization. The acids themselves are prepared by the conventional SCHOTTEN-BAUMANN reaction (J.A.C.S., 78, 1956, 172-174).
The procedure for preparing two compounds according to the invention is given below by way of example:
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
A - Preparation of piperazine ri.stearovl-alutamate a) N-stearoyl glutamic acid
It is prepared according to the classic Schotten reaction
Baumann, by simultaneous addition of stearoyl chloride and sodium hydroxide to a 25% excess of diaodium glutamate, in hydro-acetone medium, the pH is maintained between
10.5 and 11.5 and the temperature between 25 and 30.
The stearoyl glutamic acid is isolated after the end of addition of the reagents by acidification to p H 3.5 with hydrochloric acid in the presence of methyl-isobutyl ketone as extractor; the organic solution is evaporated under reduced pressure.
EMI3.2
b) N. piperazine stearoyl-glutamate:
0.1 mole (approximately 41 g) of stearoyl-glutamic acid is dissolved in 400 cc of acetone then treated with stirring by adding an acetone solution of piperazine in equimolecular quantity (19.4 g pipera-hexahydrate zine in 120 cc of acetone). The reaction mixture is ice-cold for 2 hours and then filtered off; the solid is dried in a desiccator under vacuum, then in an oven at 60 to constant weight. Weight obtained: 48-49 gr.
Analytical control: IA (by potash in hydro-alcoholic medium) found: 224
IB (by perchloric acid in acetic medium) found 225
EMI3.3
, B - Preparation of piperazine N. lauroyl-glutamate a) N. lauroyl glutamic acid: prepared according to the same process as stearoyl glutamic acid, from lauroyl chloride.
<Desc / Clms Page number 4>
b) N, piperazine laurovl-qlutamate
A solution of 99 g (0.3 mol) of lauroyl glutamic acid in 250 cc of ethanol is treated with the solution consisting of 58.5 g of piperazine xahydrate and 150 cc of ethanol. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to approximately 250 g, then frozen for 2 hours and filtered off. The solid is dried in a desiccator to constant weight.
Weight: 105 gr.
Analytical control: IA (by potash in hydro-alcoholic medium) found: 268
IB (by perchloric acid in acetic medium) found: 266
The characteristics of a certain number of the compounds according to the invention are given below.
Solubility Products
EMI4.1
<tb> N-stearoyl-glutamate <SEP> - <SEP> F <SEP> 200 <SEP> decomp, <SEP> soluble <SEP> in <SEP> water <SEP> (pH <SEP> 6.8 )
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> from <SEP> piperazine <SEP> slow <SEP> to <SEP> from <SEP> the <SEP> methanol <SEP> to <SEP> hot. <SEP> Little <SEP>. <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
100 C <SEP> soluble <SEP> in <SEP> acetone. <SEP> Don- '
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> N% <SEP>: <SEP> 8.37 <SEP> do <SEP> a <SEP> freeze <SEP> in <SEP> the <SEP> benzene.!
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (<SEP> theory 8.42)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N-lauroyl-glutamate <SEP> - <SEP> softening <SEP> soluble <SEP> in <SEP> water <SEP> (pH <SEP> 5.8)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> from <SEP> piperazine <SEP> to <SEP> from <SEP> 100 <SEP> C <SEP> Little <SEP> soluble <SEP> in <SEP> ethanol.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
- <SEP> N% <SEP>: <SEP> 9.83 <SEP> Insoluble <SEP> in <SEP> acetone.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
(theory <SEP> 10.12)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N-stearoyl-aspartate <SEP> - <SEP> softening <SEP> Little <SEP> soluble <SEP> in <SEP> water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> from <SEP> piperazine <SEP> to <SEP> from <SEP> 1000 <SEP> C <SEP> (pH <SEP> 5.9). <SEP> Little <SEP> soluble <SEP> in!
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> N <SEP>% <SEP>: <SEP> 8.52 <SEP> ethanol. <SEP> Soluble <SEP> in
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (theory <SEP> 8.78) <SEP> the hot <SEP> methanol <SEP>. <SEP> Give
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> a <SEP> gel <SEP> in <SEP> the <SEP> benzene.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
The <SEP> examples <SEP> below <SEP> illustrate <SEP> the <SEP> properties <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> some <SEP> of the <SEP> composed <SEP> according to <SEP> the invention, <SEP> compared to <SEP> to <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 5>
known compounds.
EXAMPLE 1
EMI5.1
Piperazine n-laurovl-qlutamate
A series of tests for the anti-helminthic activity of several piperazine salts was carried out, according to the technique of
EMI5.2
; kji-OE (j) Rhabditis Macrocera. The results of these tests are brought together ..¯ DESTRIES (Rev. Path. Gen. 663, 1954, 1347), on the nematode / in Q- the table below, which indicates the percentages of dead worms for different concentrations of the solutions. of products tested For each concentration, the left column gives the percentage after ten minutes of action and the right column after 30 minutes of action.
TABLE 1
EMI5.3
<tb> Concentrations <SEP> of <SEP> solutions <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salts <SEP> of <SEP> piperazine <SEP> 1 <SEP> for <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> for <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> for <SEP> 1500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sébaçate <SEP> 40 <SEP> 90 <SEP> 20 <SEP> 75 <SEP> 15 <SEP> 60
<tb>
<tb>
<tb> Adipate <SEP> 25 <SEP> 80 <SEP> 10 <SEP> 60- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Hydrate <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 50- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Diheptysulfosuccinate <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Sulfoccinate <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 25- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Alpha-sulfostearate <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 20- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Itaconate <SEP> 10 <SEP> 35 <SEP> 0 <SEP> 40- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> Lauroyl- <SEP> glutamate <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 100 <SEP> 55 <SEP> 80
<tb>
These results
show that piperazine lauroyl-glutamate is far superior in activity to adipate and sebacate, which already differed markedly from other piperazine salts.
Similar tests on the mosquito larvae (culex pipens) and on mouse oxyurids (syphacia obvelata) gave quite comparable results.
EXAMPLE 2
EMI5.4
Piperazine N-stearoyl glutainate
Tests similar to those reported in Example 1 were carried out, comparing stearoyl-glutamate with sebacate,
<Desc / Clms Page number 6>
which was the best known compound from the same family. The results are also quite comparable to those obtained with lauroyl-glutamate.
In addition, additional trials were conducted on pig roundworm (lumbricoid roundworm). The results of these tests are as follows, expressed as a percentage of dead worms for each concentration of solution used, the three columns. successively indicate the percentage after 1, 6 and 18 hours.
Concentration of solutions Piperazine salts 1/100 1/500
EMI6.1
<tb> Sébaçate <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> Stearoyl-glutamate <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb>
Against this parasite, stearoyl-glutamate appears; therefore have a significantly greater activity than that of sebacate
EXAMPLE 3
Acute oral toxicity in mice (LD / 50 designating the 50% lethal dose determined by the method of BEHRENS & KARBER, Arch. Exp. Pathol.
Pharm. 1935, 177, 379), a number of piperazine salts was investigated and the results are given below:
EMI6.2
<tb> <SEP> salts of <SEP> piperazine <SEP> DL / 50 <SEP> (q / kq)
<tb>
<tb> hydrate <SEP> 5.1
<tb> adipate9.8
<tb> sebacate <SEP> 6.9
<tb> laurate <SEP> 11.8
<tb> lauroyl-glutamate <SEP> 5.3
<tb> stearate <SEP> 10
<tb> stearoyl-glutamate <SEP> 8.2
<tb> stearoyl-aspartate <SEP> 11.6
<tb>
In vivo tests on mice infested with syphacia obvelata were carried out with piperazine stearoyl glutamate and piperazine sebacate, at doses corresponding respectively to 1/10 and 1/20 of the LD / 50 .
<Desc / Clms Page number 7>
The infested mice are divided into 4 groups which receive orally, once a day, for six consecutive days, respectively:
1 - piperazine sebacate 70 mg / kg / day
2 - piperazine sebacate 35 mg / kg / day
3 - piperazine stearoyl-glutamate. 80 mg / kg / day
4 - piperazine stearoyl-glutamate. 40 mg / kg / day
The mice are sacrificed on the eighth day and the coecum is examined after opening in a physiological water bath maintained at 37 C. The liquid containing the surviving worms is examined on a black background and the living worms are counted.
The percent of mice, in each batch, 100% dewormed and 40-100% dewormed are determined.
The following results were obtained: stearoyl sebacate piperazine glutamate piperazine
EMI7.1
<tb> mouse <SEP> dewormed <SEP> to <SEP> 100 <SEP>% <SEP> from <SEP> 40 <SEP> to <SEP> 100 <SEP>% <SEP> to <SEP> 100 <SEP >% <SEP> from <SEP> 40 <SEP> to <SEP> 100 <SEP>%
<tb>
<tb> dose <SEP> 1/10 <SEP> DL / 50 <SEP> 66 <SEP>% <SEP> 100 <SEP>% <SEP> 83 <SEP>% <SEP> 100 <SEP>% <SEP >
<tb>
<tb> dose <SEP> 1/20 <SEP> DL / 50 <SEP> 17 <SEP>% <SEP> 33 <SEP>% <SEP> 50 <SEP>% <SEP> 83 <SEP>% <SEP >
<tb>
These experiments show the superiority of stearoyl glutamate over sebacate.
EXAMPLE 4
Stearoyl-aspactate prepared as indicated in Example 1 was examined physiologically.
As indicated in Example 3, its LD 50 is 11.6 g / kg, which is significantly less toxic than that of piperazine hydrate and sebacate.
The activity tests, carried out on Rhabditis Macro-- cerca and Culex Ripiens as described in the preceding examples demonstrate an activity markedly greater than that of piperazine hydrate. Slightly less active than sebacate
<Desc / Clms Page number 8>
of piperazine, it retains a therapeutic index higher than that of this product.
The compounds according to the invention can be administered in doses of the order of 2 to 10 g, distributed over periods of 1 to 8 days, depending on the age and the parasite. They can be put in the form of syrup, tablets, cachet or suppositories.