BE659813A

BE659813A -

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Publication number: BE659813A
Authority: BE
Priority date: 1964-03-05
Filing date: 1965-02-16
Publication date: 1965-08-17
Also published as: FR3533M

Description


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  MBQBATOD#3 JACQUES LOGEAIS, Société Anonyme, A. #8E-1*eMOULDIEAUX (Seine) Tance 
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 ïre présente invention a panr objet, à titre de costpoaé noaveau, util1sable en particulier pour le traitement des 11'\tc.- ÙCf:tl0Jl8 Mmoaiscales, 1d,,-astoglütarete neutre de Il (+) ornithinea I,0--cdtoglatrrats neutre de It (+) ornithine. appelé dans la suite ploc 81mplemeni; -cétoglatarate de L bzz orn1tM.ne.. ont nn composé chimique i-êeultant de la. salification d'une mole-' a cille d'aOld.t\-cétop.tar.1que et de <leu aolécul8s A;1+) 
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 ornithine. 
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 Il répond ainsi à'la formole développée t 

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 e la formule brute QI,58pIP,o9(P! 410,4). 



  L'ok-oétoglutarate de L (+) ornithine se présente aoue forme d'une poudre miorooriatalline, blanche ou. légèrement janne, peu. hygroaaopiql1e. Il est décomposé par la chaleur dès, 120qe,, 1, se- dissout facilement dana l'eau. Le p de ld solution. O> tango est voii3in de la neutralité. Son pouvoir ota1;o 4 est de + '7. (0 . 2& dans 1'eau à pH 7,3)s L' inveAtij)n- a également poux objet un pQ,Q'4' dq BéBaar" t1on.do ce au posée Selon ce procéda, l' ok-oétosiumm<: 4% r,, ( oxnithme est préparé par réaction de l t acide 0{ -C.Ót081\1tar1q, aux le Z (+) arnithiue oa par double déoompoaition entre un ael tae:ide 0( -aé'togllltarique et un ael de L M ornithine. Dana le8 dejtx cage la réaction est opérée en milieu, aqueux en utilisant avantageusement des quantités sensiblement des réaJ:tt1:fà.

   On donnera oi+deaaous un exemple de préparation de l'c(-cét8lu.tarat. de L (+) ornithine aelon chaoun de ces mode* QP4=tu,ixen, Txemulea 1 A une 8011l101on. de 8,41 Il: (o*Q5 mol.) d'acide 0( -oétogl.u:1ariCtlle dans 50 ml. d'eau. sont ajoutéa nous agitation et en refroidissant 15,3 s (0.llo mol.) de L (4,>, orn1thine baae dio- 801.\1;ff dans 55 mI, d'eau.

   La solution des deux conat....1twmta est concentrée à siccité et le réB1dl1 cristallin obtenu, après broyage et; 1,&vaSe avec de l'éthanol anhydre, ont extrait en 
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 cantine par de :l'éther dans un appareil de Soxhlet, puis séché 
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 sous pression réduite Le rendement est quantitatif (23,'r7 9)6 

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 Exemple 2. - 
On ajoute une solution de 2,3 g   (0,010     mol.)   de sulfate de L (+) ornithine dans 100 ml   d'eau.,   à une suspension agitée de 2,81 g (0,010 ml.) d'Ó-cétoglutarate de   baryum   dans 100 ml.      d'eau.

   Après filtration du sulfate de   baryum   forme et concen- tration à siccité du filtrat, le   résidu,     cristallin   est traité comme précédemment par l'éthanol et l'éther anhydre. le   rende.   ment est quantitatif   (4,1   g). 



   Il a été découvert selon l'invention que lÓ-cétoglu- tarate de   L(+)     ornithine   présente un grand intérêt   thérapeu-   tique dans le traitement des intoxications ammoniacales, c'est-à-dire des   hyperammoniémies   dues le plus   souvent &   une insuffisance hépatique se traduisant par la perturbation de   le )   détoxication de l'ammoniaque dans le foie. On sait que ces   Intoxications,   dans les cas les plus   graves,   peuvent aboutir à un coma hépatique souvent mortel. 



   L'action de l'Ó-cétoglutarate   de 1   (+)   ornithine   se traduit par l'exaltation de l'uréogénguel l'apport de strtes fixateurs d'ammoniaque (la L (+)   ornithine   étant le   substrat   1      capable de la plus grande fixation d'ammoniaque par molécule)      et un apport énergétique spécifique. 



   Si l'acideÓ0cétoglutarique d'une part (sous forme de sel, en particulier de   calcium),   la L (+) ornithine   d'autre   part (sous forme de chlorhydrate), ont déjà été, isolément, préconisés ou utilisés en thérapeutique dans le traitement des   hyperammoniémies,   l'Ó-cétoglutARATE DE l (+) CRNITHINE présente une supériorité marquée par rapport à chacun des cm- posés qui entrent dans sa constitution. 



   J'est ainsi que l'acideÓ-cétoglutariqe   contenu.   dans 1'Ó-cétoglutarate de L (+)   ornithine   est capable, dans l'organisme, de fixer une molécule d'NH3 en se transformant en acide glutamique. Il concourt ainsi à la détoxication 

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 ammoniacale   assurée   par la   L   (+) ornithine. 
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  Les réactions endothermiques de l'ur4ogénéae sont énergétiqaement couplées avec le cycle tr1carbozyl1,ue de Kteb8 dont l'acide -cétoglutariql1e constitue un chaînon indispensable. 



  Tr o-cétoglatarate de L (+) ornithine à une action plas puissante que la somme des actions des deux composés 
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 qui entrent dans sa constitution. Il y a ainei synergie d'action entre les constituants combinée mhiniqtie nt entre eux nous forme d'un composé unique, ainsi que z eonfirme lOeér1menta'tion pharmacologique rapportée ci-deIl80¯. 



  Enfin, les solutions d'r-odtoglntarate de L (+) ornithine ont un pH très voisin de 7, ce qui constitue pour les injectiona thérapeutiql1b8. un avantage important sur les solutions de oh'orhydrate d'orn1thine, dont le pH est de 3,5 à 4. 



   L'expérimentation   pharmacologique   a été   conduite     de la façon suivante ;  
On détermine la protection assurée oontre   l'intoxi-   cation aigu* par le chlorure d'ammonium par divers cela de L (+) ornithine,. On opère avec des doses de L (+) ornithine dana la proportion de 1 molécule-gramme de   L   (+) ornithine pour 2 molécules-gramme d'ammoniaque, cette proportion étant en effet oelle qui a été mise en évidence dans la biosynthèse de l'urée. 



   La technique est la suivante : lien sels de L (+) ornithine utilisée au cours de ces essais ont été administrés 30 minutes avant le ohlorure d'ammonium par voie intrapéritonéale à des souris   Swiaa,   pesant 20 à 25 g (lot de 20   animaux).   



   Le pourcentage de mortalité a ét noté d'heure en 

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 htire. Il atteint sa valeur définitive 2 heures après loin,. i J('3tion du OlNR4. 



  ) ) Les DO ont été calculées par la méthode des pro- bi à partir de doses en progression géométriqae de 0lNH, (et'par conséquent d'ornithine). les résultats obtenue sont les suivante ; 
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 La tffiso da C1NIL par, voie intrapéritonéale est de 550   mg/kg.   



   Après traitement par legs sels de L (+) ornithine, on constate une diminution de la toxicité consécutive à loin¯   jection   du CLNH4 qui est objectivée par une augmentation de 
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 la ]ffà5O du 0lNH4.   Les résultats figurent dans le tableau. suivant ;   
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 l '/. d' augmenta't1on . ¯ 0 i de la #,O 
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<tb> 
<tb> CHNH4 <SEP> 550
<tb> 
 
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 + oh7.orhydrate de L (+)orn1th1ml 840 + 53 
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<tb> 
<tb> CLNH4
<tb> CHNH4
<tb> 
 
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 4.o(-c4togltiteu-&t<t de L (+) ornithine 1010 +84 
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<tb> 
<tb> : <SEP> :
<tb> 
   On a également constaté que :   
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 1) 1'oµ-oôtogiatamte de sodium à doses correspondantes ne modifie pas la toxicité da CLNH4 
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 2) le citrate de L (+) ornithine a nue activité 1dentiqu à celle du chlorhydrate. 



   Ces résultats montrent la grande efficacité dans le 
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 traitement des intoxications ammoniacales de 1'0/.. -citoalutamte de L (+) ornithine. Ils montrent également la pote.n:t1ali8&tion de l'action   détoxifiante   de   la L   (+) ornithine lorsque cette 

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 base ont aalifié0 par l'acide0-eetOElutarique. Xn effet, l'augmentation de la DL50 du 0lNB4 en présence de détoxifiante passe de 53 % à 8 lorsqu'on substitue au chlorhydrate de L (+) ornithino l'(\-ot06lu.t&ra.te de L (+) ornithine, alors que 1.' acide -oétoglu:tariql1e ont lui-mime nana action sur oette DL50. 



   Compte tenu de oe qui procède, les indioationa de 
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 l' Ooétoglatarate de 7G (+) ornithine sont les intoxications ammoniacales et lea états el' hyperammonUmie. Dans ces indica- tions, 1'<\ -o'toglute.re.te de L (+) ornith1D.e peut être ut1118'. entre autres, sous forme de t - poudre lyophilieée, en flacons stériles (1 ou 2 8 par flacon), à dissoudre dans un sérum salin ou glucesé, pour perfusion veineuae, - ampoules de solution injectable à 1 à 10%, - ampoules buvables contenant 0 g,10 à og,50 de ael, - comprimés contenant 0 g,10 à 0 G,50 de ael, avec les exci- pienta usuels* Les doses usuelles s'étendent de 0,50   à   6 g par jour environ. 



  Dans certains cas, elles peuvent atteindre 20 g par jour. 
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  Pour illustrer oowplémentairem % l'efficacité de i'$-aé%o611tarate de L (+) orn1thine, on rapportexs lea r6- sultata obtenus oliniquement dans cinq cas de coma hépathique, 
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 les malades étant en état d'hyperamonidmîe relative confirme comme le montrent les valeurs suivantes : 
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 0bo, 1 -cirrhose e18c1t1q\18 - 1,20 mye Oba. 2 - " " - 0,9ô m/1 Cbs, - n " - 1,0 m,.

   Obs. 4. -.cirrhose anasc1t1q\18 - 1,-- m/1 Obs. 5 -préc1rrhoee - 1 b 75 mg/1 ces cinq malade%   (quntre   hommes et une femme) dont 
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 liga évoluait entre 44 et 56 ans, présentaient, 1 des degr6a 

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 différeilteu la plupart des si4pos cl1nlqun habituels de 2m neuro-toxiooas hépatique aigu' s *4phal4o wnirit dams doux ou (Obs. 4 et 5) d'état conh.lenne1..Tee opposi"tilO1L asecatpagné de coatractures, va (obo, 'il 2, 3) d'aniaaa pas 4e torpaur avec obnu'bll8.tioa. tr&mbl..onu Mrp3.i et aoroa dits "flapping t mor* 'et atm* (Dbe.2) d'en 87VLmm bzz 
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 méningée 
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 Dans deux 'lU (Dbuel ost 3) 3a3at itrcx3..q1f8 avait été ù401ench' par un* h4wr sît d1Cutl- ù*3npwoetwloeo moyenno.

   Chez le nlado N. 5* un 4pite" ±1' jtNMttinal. aigu' àoetisaai% ttre à l fto:r:18b1e au it1mdia que les V deu5r au*ra dJ...a..1S amuaîla-t um>mlmm me-qmm- 8abl.. de 3'apcit.ox d'la l.ei1n8 1*1t' w)ea?Masa ïBesatsmMB <S36 :rét1me. 



  Ancun à7tw eu nfta.'fti"t eW1d a" 4+%oegleale de dêrl\ta't3..on pto-C'8."". la xapauia plla%'t 'S m ta SI J. - àlt.mell'b!J titnù'1e:r-. -a) 3.M ralud>B 1 tt 3 ont 'm Mtt-#Hat rwo%aà 61yoààn# à :1!'t) nôar t"\9'i8.rcau.. #. !S<SiS bzz l' 1.ntrta-tm1 '0) it rta1a. J a rwau   Dumwàdu m NMyaNSa 4 tô1fiIJ O"Q1' pbit %1éàé. QOEOea À30 Àuwsn r4",. 5 ft'8- ' *o ( ' 'ni à'4àii<d& .glutM1j.qQ.e, ni. t1'b1iIM & W²nB 11" a tftl'1. 



  11 - 1 t.t  én4ràl oOî11J1tD .- à4bé 'êb >W.f1 'est .OIi1.. :II. "....q, e.. L (4-) .tu3 Da ,..a.t ???8 b '??N???3 ' Q3é, O 'et Jn 'èit n#l'ts  ;'r,.. Sm#-fbà*M1 'C 'iiè !:f\'àt't..,,'l'lt. ut ii '""dê't<.\1t1e tire Jt  .,..)) tf ...... eoault .$'t1ti t  >be E6 wù tmoen db nôukee Q>b- 

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 pM1isée. a'tér11.e. de 2 g par flacon. 



  1* 8 1.'ammon1émie comme, le premier oontena dl1WJ1 flacon, d1s:s0118 dans 50 oc de 86raa glacoaé à 50 fi, "ta±% pm6é en. 1ntr&T.1n8#.. rapide. 



  2 )' le contenu. du 2eme flacon, dissoug dans 200 ce à 5'00> ce'de 8érua glacosé à 50 tf, (eelon les b..o1hs da malade 
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 en apport hydrique) était passé ensuite en perfusion veineuse 
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 lente. (40 gouttes m1nu.te). 



  Me dosage de ].'ammon1émi8 était refait une 4emlheej:a âpre a l* arrêt de la portu.s1on. 



  Etant donné la érxv.Lté de leur états les malades 1. 



  3 et 5 ont reçu, 8D oa..t%'6, 5 anitea 61 insuline qui ont été injectéw dans le tl1y&l1 ..Su.:'IU1't la perfusion de la solution# un* demf.-h6#r:& oprés la mis* en route de i.' ag t ion, Outre le COtttr6t8 clin1que habituel en de tels cas et les dOB1!g.. de l.'.-oh1émie avant et après traitement 1'8.p. l1Ort'é8, ont  Sur6 chaque 1'olee It réserve alcaline, la natté. t118, la kilLéfli* et la glycrmia Le* 8dta.:ta ont été Tee suivante t a.) B6" a..ts x les na>d*s 1, 2 et 5 manifeste rest tosx. trois une, 1!e1?:t!'! e de couoaiencyt t::1 nette Us la in 4e le 15d"ltuolm Olti d.a.tJ,81 les bê(U!8if qui lIudvirent et cette se mlatlut eet dtsffima progressivement dans 1,68P joara q#t .d"Ti. 



  'orne aél'J1:t.....l3:eU!t"e P61 lu fin de la pm:-tus10Xi, lois taux cl'e.znmon::téàd.e re-ra,re ét8L % respeotivemeat oboul, erweeowote oe7o me db6. 2 :. . : . 00,65 ftg/1 6'b ,eweeoeee& Op92 trg/1 Ul Mi"ê1 a*7eng s le' melsdd N*3 sortît, 'fp'81:1.vement du coiss le lélldémftitt. l'al1WoîtUm:f.è étant pâ9,t de 1 m.g40/1,j.re à, 6 tg tt6t 1s fia de la l"i1:t'WJ1CtA 0 m'g, 12 . lj..,gtq.rc 1#Ei'éif &p1f6IIJ. Il 

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Malheureusement, les signes cliniques de nuero-toxicose    réapparurent cinq jours aprés, cependant que l'ammoniémie atteignait lmg 20/1.   



   Le traitement fat repris et,   malgé   l'adjonction   d'un        gramme de Delta Cortisone par jour, resta cette fois inopérant. 



  Le   décès   survint   sans     nouvelle   phase d'amélioration clinique ni   biologique.   c) Résultat nul ; le traitement resta sans action sur le malade    4   qui mourut dans les trois heures suivant la   perfusion '   et malgré une diminution minime mais sensible de l'ammonUéMIE      (0 MG88/1 au lieu de 1 mg/1). 



   En résume, dl convient de noter que le coma hépatique reste, malgré les progrès de la   thérapeutique,   une complication   gravissime   de l'insuffisance hépathique globale. 



   La neuro-toxicose dite d'épuisement et qui correspond à une véritable mort du. foie est, évidemment, eu-dessus de   toute !   ressource, 
Aucun dos cinq malades évoqués ici n'était parvenu à ce stade, mais leur état correspondait, dans   l'ensemble, à     anar   encéphalopathis sévére avec hyperammoni0mie telle qu'elle s'amé- liore et   guérit   encore dans un nombre limité de   cas.   



   Or, on   a   obtenu trois disparitions rapides du. tabean clinique avec abaissement notable de   l'ammoniémie   et une amélio- ration clinique et biologique temporaire (suivie de rechute mortelle) chez quatre des cinq malades traités pour la   première        fois par l'Ó-atoglutarate de   L   (+)   ornithine.   



   Comme aucun des moyens thérapeutiques de routine msi en      oeuvre d'autre part ne peut suffire à amener de tels   effets   et ne peut expliquer un pourcentage aussi élevé de bons résultats, on peut conclure que ceux-ci sont à porter à l'actif du composé selon l'invention.

Claims

REVENDICATIONS 1.- l'Ó-cétoglutarate neutre de L (+) ornithine, 2. '-Procède de préparation de l'Ó-cétoglutarate neutre de l(+) ornithine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide Ó-cétoglutarique sur la L(+ ) ornithine ou un sel du premier sur un sel de la seconde.

3.- Procédé selon la revendication 2. caractérisé en ce que la réaction est opérée en nrillau aqueux en utilisant des quantités sensiblement stoechiométriques des r0actifs 4. - Composition thérapeutique pour le traitement des intoxications ammoniacales, caractéris ée en oe qu'elle contient. à titre de principe actif, de l'Ó-cétoglutarage neutre de L(+) ornithine et un véhicule ou excipient pharmaoeutiquement ac- ceptable.

5. - Composition thérapeutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour l'administration quotidienne de 0,50 g à 20 g. de préférence 0,50 à 6 g. de princip actif.

6. - Composition thérapeutique suivant la revendication 4 ou. 5, caractérisée en ce qu'elle est formulée en comprimés contenant 0,20 g 0,50 g de principe actif associé aux excipients usuels, 7. - Composition thérapeutique suivant la. revendication 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle est formulée en ampoules buvables contenant 0,20g à 0,50g de principe actif.

8. - Composition thérapeutique suivant la revendication 4 ou. 5, caractérisée en ce qu'elle est formulée en ampoules de solution injectable contenant de 1 à 10% de principe actif.

9.- Composition thérapeutique suivant la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle est formulée en flacons stériles de poudre lyophilisée à dissoudre extemporanément dans un sérum salin ou glucose, pour perfusion veineuse.