MC1651A1 - Gluconate de l'amino-2 ethoxycarbonylamino-3(fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine et compositions pharmaceutiques renfermant ce compose - Google Patents
Gluconate de l'amino-2 ethoxycarbonylamino-3(fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine et compositions pharmaceutiques renfermant ce composeInfo
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Description
%
Le chlorhydrate de 1'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)~6 pyridine est décrit dans le brevet allemand 1 795 858. Il s'agit d'un composé anti-inflammatoire et analgésique. Pour préparer des compositions 5 pharmaceutiques il est bon de se servir du maléate de 1'amino-2 éttoxycarbonyl-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, qui est décrit dans le premier fascicule publié de la demande de brevet DE P 31 33 519.5.
Si l'on veut appliquer la substance active 10 sous la forme cj'une solution il n'est cependant pas conseillé d'avoir recours à ces sels car ceux-ci sont peu solubles, ils ont une mauvaise stabilité en solution et ils ne sont pas bien supportés par les veines.
Il fallait donc mettre au point d'autres 15 formulations appropriées pour 1'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, par exemple des solutions injectables.
Tel est le problème technique que résout la présente invention, dont les objets sont définis dans 20 les revendications.
Il a été fait une découverte surprenante, à savoir qu'il est possible, à partir du gluconate de l'a-mino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, de préparer des compositions pharmaceutiques (médica-25 ments) stables, plus spécialement des solutions stables.
Il a en outre été constaté que le gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, lorsqu'il est administré par la voie intraveineuse, est mieux toléré que les autres sels connus de 1'amino-2 éthoxycarbo-30 nylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine.
L'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine utiliséepour la préparation du gluconate est décrite dans le premier fascicule publié de la demande de brevet DE P 31 35519.5. 35 On prépare le gluconate de l'amino-2 étho xycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine en faisant réagir l'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzyl-
ff
f amino) -6 pyridine av.ec 1'.acide gluconique ou la 6-glucono-lactcne. Cette réaction peut être effectuée avec ou sans solvant, à des températures comprises entre 20 et 140°C, de préférence entre 50 et 120°C.
5 Comme solvants on peut envisager notamment des alcools inférieurs, par exemple des alcools contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol, le n-butanol, le propane-diol-1,2, le butane-diol-1,4, le n-pentanol, le pentanol-3 ou le n-he-10 xanol, des cétones inférieures,par exemple des cétones contenant de 1 à 6 atomes de carbone, telles que l'acétone, la butanone-2 ou la méthyl-isobutyl-cétone, des polyalkylène-glycols dont le radical alkylène contient 2, 3 ou 4 atomes de carbone et qui ont des masses moléculaires comprises 15 entre 190 et 7 500, et des alcools cycliques saturés contenant de 4 à 8 atomes de carbone, de préférence de 4 à 6,
tels que le glycofurol, ainsi que des acides organiques utilisables en pharmacie et des mélanges de ces substances avec l'eau.
20 Si, au lieu de l'acide gluconique, on uti lise la 5-gluconolactone il faut qu'il y ait une certaine quantité d'eau, par exemple 1 mol d'eau par mole de la lactcne. L'une des raisons pour lesquelles il est avantageux de se servir de la ô-gluconolactone est par exemple 25 que ce composé se trouve à l'état cristallisé dans le commerce et qu'il est rapidement hydrolysé dans l'eau en donnant de l'acide gluconique.
La préparation peut, être exécutée par exemple de la façon suivante.
30 A 1 mol d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3
(fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, éventuellement en suspension dans un solvant (éthanol, propane-diol-1,2), on ajoute une solution de 1 mol de fi-gluconolactone dans un solvant aqueux (éthanol, propane-diol-1,2), solution que 35 l'on a préparéeà une température comprise entre 20 et 140°C, ou 1 mol d'acide gluconique avec ou sans solvant. On laisse le mélange réagir pendant encore quelque temps, de préférence
H
en chauffant (50 à 70°C), puis on évapore les solvants éventuels. Le produit qui reste est soumis à une évaporation complémentaire avec de l'alcool et il est séché à température élevée, sous pression réduite. Le sel est obtenu avec 5 un rendement de 90 %, et il fond à 117-123° C.
Le gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine est stable et il n'a aucune tendance à se colorer par réaction avec la base libre ou par oxydation, comme cela s'observe par exemple dans le 10 cas du chlorhydrate.
Le gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylaminoj-6 pyridine convient donc particulièrement bien pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
15 Le gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3
(fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine est peu soluble dans l'eau. On peut augmenter sa solubilité en y ajoutant un acide organique acceptable du point de vue physiologique, tel que l'acide lactique, l'acide glucuronique et/ou l'acide gluconique. 20 C'est surtout en y ajoutant un excès d'acide gluconique qu'on augmente beaucoup sa solubilité.
Pour préparer des solutions injectables stables du gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine on pourra utiliser, comme sol-25 vants, des substances acceptables du point de vue physiologique, par exemple des mélanges de polyéthylène-glycol et d'eau ou des mélanges de glycofurol et d'eau et des mélanges de polyéthylène-glycol , de glycofurol et d'eau avec, éventuellement, des stabilisants et adjuvants usuels supplé-30 mentaires. Il est bon que ces solutions renferment un excès d'acide gluconique libre.
L'excès d'acide gluconique, par rapport au gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino) -6 pyridine, sera par exemple d'au moins une fois la 35 quantité molaire, plus particulièrement de 1 à 6 fois, ou, mieux encore, de 2 à 4 fois.
L'acide gluconique peut être préparé par
r exemple par chauffage d'une solution aqueuse de ô-glucono-lactone à une température de 60 à 70°C, cela pendant au moins 30 minutes.
La S-gluconolactone est une substance cris-5 tallisée de sorte qu'il est généralement plus commode en pratique de préparer à chaque fois l'acide gluconique par hydrolyse de la lactone. On amène le pH dans le domaine de l'acidité par addition d'un acide. Il est alors conseillé que le pH ne descende pas au-dessous de 2,0 sinon la tolérance 10 requise pour une application veineuse serait compromise.
On peut également obtenir des solutions du gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino) -6 pyridine dans les solvants indiqués en mélangeant (par exemple par agitation ou par mise en suspension à une 15 température comprise entre 20 et 80°C, sous azote) l'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine avec un excès d'acide gluconique ou de ô-gluconolactone et le solvant choisi, lequel sera par exemple un mélange de polyéthylêneglycol et d'eau, de glycofurol et d'eau, ou de 20 polyéthylêneglycol, de glycofurol et d'eau.
Si l'on utilise alors, au lieu de l'acide gluconique, la S-gluconolactone il est nécessaire qu'il y ait de l'eau, plus précisément au moins 1 mol d'eau par mole de ô-gluconolactone.
25 Les solutions de gluconate d'amino-2 étho xycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine conformes à l'invention contiennent par exemple, par millilitre, de 10 à 50 mg de la base libre, plus spécialement de 20 à 40 ou, mieux encore, 35 mg. C'est ainsi qu'une solution 30 injectable pourra contenir environ 55 mg de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine par millilitre.
Les solutions qui contiennent un excès d'acide gluconique représentant de 3 à 4 fois la quantité 35 molaire ont un pH de 3 à 4 et, même après avoir été conservées pendant 7 jours à 25°C à la lumière du jour ou après avoir été abandonnées au repos pendant 7 jours au f1
6
réfrigérateur à <7:°C, .ellesconservent leur limpidité, sans être le siège de la formation de cristaux ou de l'apparition d'un' trouble. Les solutions préparées selon l'invention ont donc des avantages en ce qui concerne la stabilité et 5 l'aptitude à la conservation.
Les solvants seront notamment des mélanges de polyéthylène-glycol et d'eau renfermant de 10 à 95 % (les pourcentages sont toujours exprimés en poids) de polyéthylène-glycol, plus particulièrement de 30 à 60 %, de pré-10 férence 40 %, le polyéthylène-glycol mis en jeu ayant de préférence une masse moléculaire moyenne de 200 à 600, plus spécialement de 300 à 400, ou des mélanges de glycofurol et d'eau renfermant de 10 à 95 % de glycofurol, plus spécialement 40 %. On peut également envisager des mélanges de 15 polyéthylène-glycol, de glycofurol et d'eau. Un mélange particulièrement apprécié contient environ 40 % d'un polyéthylène-glycol ayant une masse moléculaire moyenne d'environ 400 et 60 % d'eau, ou 20 % de glycofurol et 80 % d'eau.
Les polyéthylène-glycols utilisés selon 20 l'invention répondent à la formule générale :
H(OCH2CH2)nOH
et ils se trouvent dans le commerce par exemple sous les noms de CARBOWAX et de LUTROL (voir H.P. Fiedler Editio Cantor Aulendorf, Lexikon der Hilfsstoffe fur, Pharmazie, 25 Kosmetik und angrenzende Gebiete 1981, page 726 sqq) .
Les polyéthylène-glycols utilisables ont des masses moléculaires qui sont situées par exemple dans les intervalles suivants î
30 TABLEAU 1
Polyéthylène-glycols Intervalles de masse moléculaire
200
190
- 210
300
285
- 315
400
380
- 420
600
570
- 630
1
000
950
- 1050
1
540
1300
- 1600
r
f-
4 000 6 000
3000 - 4800 5600 - 7500.
Le glycofurol, gui est un produit de poly-
5 éthoxylation de l'alcool tëtrahydrofurfurylique, a une masse moléculaire d'environ 190. Il n'a qu'une faible toxicité et c'est la raison pour laquelle il convient comme milieu pour des solutions injectables (voir R. Budden Arznei-mittel-Forschung 28 (II)/ 1586 (-1978)). Ce solvant se trouve 10 également dans le commerce.
vention peuvent en outre contenir des stabilisants et/ou des anti-oxydants, tels que le sulfite de sodium, le sel sodique du composé d'addition bisulfitique de l'acétone, 15 l'acide éthylêne-diamine-tétracétique ou l'acide ascorbique.
l'invention on introduit les solutions stérilement dans des récipients stériles, par exemple dans des ampoules. Les moyens utilisables pour stériliser ces solutions font par-20 tie de l'état de la technique. Il est conseillé de mettre les solutions en ampoules en opérant dans des condit ions d'asepsie et sous un courant d'azote stérile.
Synthèse du gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 25 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine.
EXEMPLE 1
(0,01 mol) d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino) -6 pyridine en suspension dans 10 ml d'éthanol anhy-30 dre et on ajoute une solution de 1,781 g (0,01 mol) de ô-gluconolactone dans 10 ml d'eau, solution que l'on a prépâréeà 60°C en 30 minutes. On c ïauf fe à 70°C pendant environ 15 minutes, c'est-à-dire jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide, puis on concentre l'acide cité 35 à 60°C sous pression réduite. On soumet ensuite le produit qui reste à une évaporation avec 10 ml d'éthanol anhydre et on le sèche à 50°C sous pression réduite. On recueille
Les solutions injectables conformes à l'in-
Selon un bon mode d'exécution conforme à
Tout en opérant sous azote on met 3,043 g
î
ainsi 4,33 g du produit, soit 90 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 117-123°C. Sa solubilité dans l'eau est d'environ 0,01 %.
Son spectre infrarouge, dans KBr, est re-5 présenté sur la figure 1 (I, II).
EXEMPLE 1 a
"Réaction à l'état fondu"
On mélange énergiquement 3,043 g (0,01 mol) 10 d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine avec 1,96 g (0,01 mol) d'acide gluconique et on chauffe pendant 30 minutes à 140°C sous azote. On laisse refroidir le mélange fondu, on le triture avec un peu d'éthanol à 50 % et on le filtre. On lave avec un peu d'éthanol 15 froid et on sèche à 50°C sous pression réduite. On recueille 4,1 g du produit, lequel à 116-123°C.
Une ampoule contient par exenple 164,5 mg de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino) -6 pyridine.
20
EXEMPLE 2
La préparation décrite ici vaut pour un mélange final de 20 litres (soit 6 500 ampoules).
25 Préparation :
1) On chauffe à 70°C
10,0 1 d'eau et, après avoir ajouté 1562,0 g de S-gluconolactone on laisse reposer la 30 solution à 70°C pendant 1 heure, en même temps qu'on la maintient sous un courant d'azote.
2) On introduit dans la solution 1, en pesant,
35 8000,0 g d'un polyéthylêneglycol ayant une masse mo léculaire de 380 à 420, et on chauffe la solution à 70°C sous azote.
Çf
3
3) On dissout
30,0 g de disulfite de sodium dans 500,0 ml d'eau traitée par un courant d'azote.
5 4) On introduit la solution 3 dans la solution 2.
5) On tamise
666,6 g d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine à travers un tamis
10 dont l'ouverture de maille est de 0,3 mm et on la dissout dans la solution 4 tout en injectant un vif courant d'azote.
6) On refroidit la solution 5 et on 1'étend à
15 20 1 avec de l'eau traitée par un courant d'azote.
7) On stérilise la solution 6 par filtration
à travers un filtre à membrane dont la dimension des pores est de 0,2 tim et qui est
20 équipé d'un préfiltre en fibres de verre.
8) Contrôles en cours d'opération :
Mesure de la teneur en oxygène de la solution 7 au moyen d'une électrode à oxygène.
25 Mesure du pH de la solution 7.
9) En opérant dans des conditions d'asepsie et sous un courant d'azote on introduit la solution 7 dans des ampoules incolores d'une
30 capacité de 3 ml.
Une ampoule contient 164,5 mg de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine dans
3 ml de solution.
35
{f
Claims (2)
1. Gluconate de l'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, qui répond à la 5 formule chimique suivante :
hcooc2h5
10
V M-CH2-NH^iïxXN'NH2 •C6H12°7 (I)"
2. Procédé de préparation du gluconate 15 d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine de formule I :
20 // ^ (I),
o hc00c2h5
F-V V-CH2-NH'' W NH2 *C6H12°7;25 procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine avec l'acide gluconique en présence ou non d'un solvant, ou avec la 6-gluconolactaie dans un mélange d'un solvant et d'eau, à des températures comprises entre 20 et 140°C.;30 3. Médicament caractérisé en ce qu'il con tient, à titre de substance active, le gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, ainsi qu'un excipient et/ou un diluant pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie.;35 4. Médicament selon une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est présenté sous la forme d'une solution injectable.;H;5. Solutions injectables de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine selon une ou plusieurs des revendications précédentes, solutions caractérisées en ce que le solvant est constitué;5 d'un mélange de 10 à 95 % d'un polyéthylène-glycol et de 5 à environ 90 % d'eau.;6. Solutions injectables de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine selon une ou plusieurs des revendications précédentes,;10 caractérisées en ce que le solvant est constitué d'un mélange de 10 à 95 % de glycofurol et de 5 à environ 90 % d'eau.;7. Solutions injectables de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine selon une ou plusieurs des revendications précédentes,;15 caractérisées en ce que le solvant est constitué d'un mélange de 10 à 90 % d'un polyéthylène-glycol, de 5 à 85 % de glycofurol et de 5 à environ 85 % d'eau.;8. Solutions injectables de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyri-;20 dine selon une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent un acide organique acceptable du point de vue pharmaceutique.;9. Solutions injectables de gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyri-;25 dine selon une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent de l'acide gluconique libre en excès.;30 contenant du gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3;(fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, procédé caractérisé en ce qu'on mélange le gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine avec des adjuvants et des excipients ou diluants pharmaceutiques usuels.;35 11. Procédé de préparation d'un médicament contenant du gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, procédé caractérisé en;10. Procédé de préparation d'un médicament;lace qu'on mélange de l'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine ou du gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, avec un excès d'acide gluconique ou avec de la ô-glucono-5 lactone, dans un solvant acceptable du point de vue physiologique.;de la ô-gluconolactone pour améliorer la solubilité de l'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 10 pyridine.;12. Application de l'acide gluconique ou;Il;Cas : 84 140 PH;Gluconate de l'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, et compositions pharmaceutiques contenant ce composé*
Gluconate d'amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, procédé pour le préparer, et compositions pharmaceutiques contenant de cette substance.
W\ w. 3w U
Florence PECHER AL
Conseil en Propriété Industrielle 11, av. de Grande-Bretagne - Monte-Carfo BP. 145 - MC 98003 MONACO CEDEX Tél. (93) 30.49.45
abrege descriptif
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