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Nouveaux composés hétérocycliques.
La présente isve@@ion a trait à de nouveaux dérives hé- @@@scycliques de formule générale ! :
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ainsi qu'à lanrs sels d'addition avec les acides.
Dans la formule précédente R représente : un radical alcoyle.comportant de 1 à 6 atomes de carbone, rion substitué ou substitue par un groupement hydroxy, cyano ou carba-
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moyloxy, ce dernier pouvant être éventuellement N-substitué par un ou deux radicaux alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et com- portant un groupe carbonyle séparé de l'atome du noyau pipérazine par au moins un.groupe méthylène, un radical alcényle ou alcynyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe hydroxy ou car- bamoyloxy, lequel peut être éventuellement N-substitué par un ou deux groupes alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
Dans le présent texte ; - le tprme "inférieurs" désigne des radicaux comportant de l à
4 atomes de carbone, .
- les radicaux alcoyle, alcényle ou alcynyles peuvent être droit!! -ou ramifiés.
Les composés précités possèdent une activité pharmaco- logique intéressante, en particulier une action anticonvulsivante.
On peut donc les. utiliser pour le traitement de différentes sortes d'épilepsie. ,
Les produits dans lesquels R représente un groupe alcoyle éventuellement substitué par un radical hydroxy ou carbamoyloxy sont préférés, et plus précisément ceux pour lesquels le radical alcoyle n n'est pas-substitué. Sont spécialement préférés les pro- duits de formule I dans laquelle R représente un radiqal méthyle ou éthyle et leurs sels d'addition, c'est-à-dire la (ditrifluoro- méthyl-3,5 phényl)-1 méthyl-4 pipérazine et la (ditrifluorométhyl.
3,5 phényl)-1 éthyl-4 pipérazine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides,
Les composés de formule I peuvent être préparés en par- tant- d'une .(di-trifluorométhyl-3,5 phényl)-1 pipérazine de formule
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et en utilisant les méthodes courantes de fixation d'un groupement R sur l'azote du groupement amino secondaire d'une phényl-1 pipé- razine. ' un @@@t utiliser les variantes suivantes : a) Réaction d'une (ditrifluorométhyl-3,5 phényl)-1 pipé- razine avec un composé de formule générale ::
R - X (III) dans laquelle X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène, un groupe sulfurique ou sulfonique tel que méthane- sulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou p.toluènesulfonyloxy et R est défini comme précédemment.
Comme composés de formule III convenables on peut citer les iodure et bromure de méthyle et d'éthyle, le p. toluène sul ton ate de méthyle, le chloro-1 propanol-2, le chloro-1 propanol-3 et la bromo- acétone. Oa peul effectuer la réaction de préférence par chauffage des réactif,dans un solvant inerte tel qu'un éther (par exemple éther diéthylique) @ @@carbure aromatique (par exemple benzène), un hydrocarbure @@@@ @@@@@ (par exemple chloroforme) en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un dérivé de métal alcalin par exemple un carbonate,, alcoolate, amidure ou hydroxyde, ou en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine.
b) Lorsque R représente dans la formule I un groupe hydro- xy-2 éthyl ou hyroxy-2 propyl, réaction de la (di-trifluorométhyl- 3,5 phényl)-l pipérazine avec 1.'oxyde d'éthylène ou de propylène.
La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte, tel qu'un alcool (par exemple le méthanol). c) Si R,représente dans la formule I un groupe alcoyle ayant
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la structure -CH2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de car-* bone) transformation du groupe amino secondaire du composé de for- mule II en groupe *% /dans lequel R2 représente un groupe al- coyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou quand R est un grou- pe méthyle un atome d'hydrogène ou un groupe alcoloxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone¯7,
puis réduction du groupe carbonyle de l'amide en groupe méthylène ou du groupe carbamate en groupe méthyle.. '
On effectue la réduction de préférence par action de
2'hydrure de lithium aluminium dans un solvant organique anhydre inerte convenable, par exemple l'éther diéthylique ou diisopropy- lique, le tétrahydrofuranne ou le tétrahydropyranne à la tempéra. ture d'ébullition. d) Si, dans les produits de formule I, R représente un groupe méthyle, on peut faire réagir la (di-trifluorométhyl-3,5 phény-1 pipérazine avec l'acide formique et le formol. On effectue la réaction de préférence 'dans un solvant convenable tel que l'eau, à la température d'ébullition.
L'expression "méthodes connues" utilisée dans le présent texte signifie les méthodes générales utilisées normalement ou dé- crites dans la littérature pour le genre de réactions utilisé.
Les composés de formule I peuvent encore être préparés par réaction d'une di-trifluorométhyl-3,5 aniline de formule :
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avec une amine de .formule :
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dans laquelle X1 représente un groupe hydroxy ou un reste d'ester réactif défini comme précédemment.
Lorsque X1 représente un reste rester réactif, la réac- tion peut être conduite en utilisant le composé de formule V sous forme d'halohydrate, en chauffant les réactifs seuls ou dans un soldant inerte tel qu'un alcool (par exemple méthanol) une cétone (par exemple'acétone),, un hydrocarbure aromatique (par exemple ben- zène) ou un hydrocarbure halogéné (par exemple chloroforme) en pré- sence d'un accepteur d'acide par exemple un dérivé d'un' métal alca- lin tel que carbonate, alcoolate, amidure, ou hydrure ou dans une base tertiaire telle que la triéthylminè.
Lorsque X1 représente un-groupe hydroxy on peut effectuer la réaction en chauffant les réactifs en présence d'un excès d'un acide halohydrique tel que l'acide bromhydrique ou un acide poly- phosphorique en l'absence ou en présence d'un diluant inerte, l'eau par exemple.
Lorsque le symbole R dans la formule I représente un grou- pe de formule
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dans lequel A représente un radical alcoylène droit ou ramifié, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ra- mifié, R4 représente un radical alcoyle droit ou ramifié et lorsque le nombre total d'atomes dans A, R et R ne dépasse pas 5,'on peut faire réagir un composé de formule
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avec un organo-magnésien de formule :
R4 Mg X2 (VIII)
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dans lequel A, R et R4 sont définis comme précédemment, X2 repré- sente un atome de chlore, brome ou iode.
On effectue la réaction de préférence par chauffage des réactifs dans un solvant inerte tel qu'un éther (éther diéthylique ' par exemple).ou,un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène).
On peut préparer les produits de départ de formule (VII) en faisant réagir la 9di-trifluorométhyl-3,5phényl)-1 pipérazine avec un composé de formule ; X - A - CO R3 (IX) dans laquelle A, X et R3 sont définis comme précédemment. On effec- tue la réaction de préférence en chauffant les réactifs dans un sol- Vant inerte :alcool (par exemple l'éthanol), cétone (par exemple l'acétone), hydrocarbure aromatique (par exemple benzène) ou un hydrocarbure halogéné (par exemple chloroforme), en présence d'un accepteur d'acide par exemple carbonate, alcoolate, amidure ou hy- drure alcalin ou base tertiaire telle que triéthylamine.
Les composés de formule I dans laquelle R représente un groupe de formule :
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dans laquelle A1 représente un groupe méthylène ou éthylèhe (c'est- à-dire -CH2- ou -CH2-CH2-) et R5 représente un radical méthyl ou éthyl, avec la condition que A ne peut être un radical éthylène si R5 représente un radical éthyle, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule :
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dans laquelle A est défini comme précédemment et R6 représente un radical cyano ou -COO R7, R7 représentant un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthyle, en le faisant réagir ..
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avec un organo-magnésien de formule R5 Mg X2 dans lequel R et X2 sont-définis comme précédemment.
On effectue la réaction de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant inerte tel qu'un éther (éther diéthylique) ou hydrocarbure aromatique (benzène),
Les produits de formule (XI) qui servent'de matière pre- mière peuvent âtre préparés par réaction d'une (di-trifluorométhyl-
3,5 phén @ @ pérazine avec un composé de formule X-A1-R6 dans laquelle X, A1 et R6 sont définis comme ci-dessus ou, lorsque A1 représente un groupe éthylène par réaction avec l'aorylonitrile ou un ester acrylique tel que l'acrylate de méthyle.
'On effectue la réaction de préférence en chauffant'les réactifs en présence d'un solvant inerte alcool (par exemple étha- nol), cétone (par exemple acétone), hydrocarbure aromatique (par exemple benzène ) hydrocarbure halogéné (par exetnple chloroforme) et de préférence, lorsqu'un des réactifs est de formule X-Al-R6 . en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate alcalin.
On peut évidemment préparer un produit de formule I en convertissant en ce composé un autre produit de formule I dans le- quel les symboles n'ont pas la même signification en employant les méthodes connues.
Par exemple @@ peut transformer un produit de formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxyalcoyie en composés de formule 1 dans laquelle $ représente un groupe cyanoaicoyie. un peut effectuer la réaction en faisant réagir le produit dans lequel R - représente un groupe hydroxyalcoyle avec un agent de bromuration tel que tribromure de phosphore, on obtient ainsi une (di-trifluo- rométhyl-3,5 phényl)-l bromoalcoyl-4 pipérazine que l'on fait réagir avec un cyanure de métal alcalin, par exemple le cyanure de sodium, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide.
On obtient le dérivé cyanoalcoyl-4 recherchée
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Egalement les dérivés de formule I dans lesquels le ra- dical R contient un ou plusieurs groupes hydroxyle peuvent être transformés en produit de formule I dans lesquels R contient un ou plusieurs groupes carbamates par exemple par action du phosgène avec formation de.dérivé chloroformiate correspondant, puis réaction du chloroformiate ainsi obtenu avec l'ammoniaque ou une amine primaire ou secondaire convenable pour produire le carbamate désiré.
Lorsqu'on désire employer les produits de formule I pour des usages thérapeutiques sous la forme de sels d'addition, il est bien évident que l'on n'emploiera-pratiquement que les sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme lorsqu'on les utilise aux doses thérapeutiques et dont les effets secondaires ne sont pas gênants pratiquement ; plus simplement, on utilise des sels diacides non toxiques. C'est ainsi que sont normalement utili- sables les halohydrates tels que chlorhydrates et bromhydrates,les phosphates, nitrates, sulfates, maléates, fumarates,.citrates, tar- trates, méthanesulfonates, iséthionates, éthanedisulfonates. On les prépare à partir des bases de formule I selon les méthodes connues.
Par exemple on peut mélanger la base voulue avec la quantité équi- valente de l'acide voulu dans un solvant et en isoler le produit résultant par filtration, après, si nécessaire évaporation de tout ou partie du solvant. On peut purifier ces sels par cristallisation ou par toute autre méthode usuelle.
Les exemples suivants illustrent l'invention : EXEMPLE 1 ajoute agitant d'acide formique aqueux
On ajoute en agitant 10 ml d'acide formique aqueux (à 90 % p/v) puis 3,75 ml d'une solution aqueuse de formol (à 40 % p/v) à 19 g de (di-trifluorométhyl-3,5phényl)-1 pipérazine en maintenant la température entre 0 et + 10 pendant. l'addition.
On chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pen- dant 17 heures, refroidit, puis ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et l'on concentre la solution sous pression rédite (10 mm
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de mercure). Le résidu de faible volume obtenu est alcalinisé avec un excès de soude 2N puis on extrait par un total de 150 ml de chloroforme-.
On réunit les extraits chloroformiques, on les sèche sur 'sulfate de sodium anhydre et on les.concentre sous pression réduite (10 mm de mercure). On obtient un résidu solide que l'on reoristal- lise dans le méthanol aqueux et l'on obtient 14,9 g de (di-trifluo-
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rométhyl-3,5 5 phny7.-1 méthyl-l pipérazine, solide blanc fondant à 67-69 .
On le rédissout dans l'isopropanol (50 cm3) et on ajoute 4,8 cm3 diacide iséthionique aqueux ION. On obtient un solide blanc
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que l'on recristallise dans lyisopropanolp on isole ainsi 16,8 g d'iséthionate de (di-trifluorométhyl-3e5 phényl)-l méthyl-4 pipérazine fondant à 150-1600.
La (di-trifiuorométhyl-3,5 phényl)-l pipérazine utilisée comme matière première a été obtenue comme suit
On ajoute lentement 94 ml d'acide bromhydrique aqueux
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(48-50 % en poids) à z100 à un mélange de.'95 g de di.trii,uoromé- thyl-3,5 aniline et 44 g de diéthanolamine. On chauffe lentement la suspension tout en agitant pendant 3 heures jusque 1700 en lais- sant distiller l'eau qui se forme. On laisse refroidir lentement jusque température ambiante puis on extrait plusieurs fois par de l'éthanol au reflux. On réunit les extraits éthanoliques et on
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les laisse revenir à temp4r?ture ambiante.
On recueille le solide qui s'est dépose et on le recristallise dans le méthanol (1 litre), On obtient 70 g de bromhydrate de (di-trîfluoromèthyl-3,5 phnyl-1 pipérazine, produit blanc solide fondant à 31i-3 . On met en sus- pension 36 g de ce bromhydrate dans 250 'ml d'eau et on ajoute un excès de soude 50 % p/v aux environs de 10 . Il précipite une huile que l'on extrait par 4 fois 50 ml de chloroforme. On réunit les ex-
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traits chloroformiques# on les sèche sur sulfate de magnésium anhy- ; dre et on les concentre à 60 sous 20 mm de mercure.
On obtient 26,5g
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de idi-tri.fluorométhyl.3,5 phényl)-l pipérazine solide in- colore fondant à 105-1080, 1
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ExRMole 2 - On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 8,8 g de (di:triluorom,thylw3, 5 phênyl) . pipérazine, 2,2 ml de bromure d'éthyle et 3,2 g de carbonate de sodium anhydre. Après refroidissement on filtre puis concentre le filtrat au bpin-marie à 60 sous 20 mm de mercure. On dissout le résidu dans 100 ml
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d'éther diéthylioue et on le lave avec 2 fois 50 ml d'eau.
On sépare la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre au bain-marie à 40 sous 40 mm 'de mercure. On obtient 9,0 g d'une huile brun pâle que l'on dissout
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dans 100 ml d'éthanoï,.On ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concen- tré, il se produit un précipité blanc que l'on recueille et fait recristalliser dans 70 ml d'éthanol. On obtient 6,5 g de chlor-
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hydrate de (di-tr.ifluorométhyl-3,5 phény-1 éthyl-4 pipérazine qui se sublime au-dessus de 200 .
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exemples -
On ajoute lentement 16,5 ml diacide bromhydrique aqueux (48-50% en poids) à 0-10 à un mélange de 15 g de di-trifluoromé-
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thyl-3,5 aniline et 9,6 g de N-N-bis (hydroxy-2 éthyl-n propylamine), On agite en chauffant pendant une heure jusqu'à obtenir une tempé-
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rature interne de 207% en laissant'distiller l'eau prdsorite, On laisse refroidir, obtient un reaidu 861ide que l'on recristallise dans un mélange éthanol acétone (2/1 en volume). On obtient 1,2 g de bromhydrate de (di-tr.f,uorométhy,-5 phényl)-1- n-propyl-4 pipérazine fondant à 285-288 .
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%e,.r.mle 4, On fait réagir pendant deux heures à 1806 9e2 g de di- trifluorométhyl-3,5 aniline avec 3.Q,1, g de chlorhydrate de Nen-018- (chloro-2 éthyl) cyclohexylamine (préparé selon Redman et al.
J. Am. Chem, Soc. 70, 1648). On laisse refroidir le produit fondu
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à température ambiante et on le fait recristalliser dans l'isopro- 1 panol. On obtient le chlorhydrate de (di-trifluorométhyl-3,5 phényl)- 1 cyclohexyl-4 pipérazine fondant à 289-290 .
Exemple,5 -
On opère comme à l'exemple 4 avec 9,2 g de di-trifluoro-
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'méthyl-3,5 aniline et 8p8 g de chlorhydrate de N,N-bis (chloro-2. éthyl) isopropylamine (préparé*selon Manley et Rydon J. Chem. Soc.
513-519 (1947). On obtient 5,7 g de chlorhydrate de (di-trifluoro- méthyl-3 )-1 isopropyl-4 pipérazine fondant à 287-290 .
Exempte¯6¯
On traite un mélange de 10,0 g de bromhydrate de (di-
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trifluorométhyl-3,5 phényl}-3. pipérazine (préparé selon l'exemple 1), 50 ml de méthanol et 3,2 g du carbonate de sodium avec 4,1 g du bromure de n-butyl. On maintient au reflux pendant 18 heures puis concentre sous vide. On traite avec l'éther diéthylique et on fil- tre. On concentre le filtrat et on obtient 11 g d'une huile jaune.
On convertit cette base en tséthionate par traitement avec un excès d'acide iséthionique en solution aqueuse. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 2,5 g diséthionate de (ditrifluoro-mé-
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thés-3,5 ph.n:i-1 n-butyl-4 pipérazine fondant à 140-141 .
Mxpu ie 7 -
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1 . opérant ' ? ,, l'exemple 6 on fait réagir 10 g de
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bP?'Ab#Y4rnt<E de (di-trifluorométhyl-3,5 phnyl).1 pipérazine et 4,0 g de brcmx d'allyle en présence de 3,2 g de carbonate de sodium dans 50 ml de n...,t.¯r'. Par traitement de la base par l'acide chlorhydri- que on obtient 5,1 g de chlorhydrate de (di-trifluoro-méthyl-3,5- phénol)-1 allyl-4-pipdrazine fondant à 255-2560, exemple 8 On fait réagir 8,0 g de (di-trifluoramthyl-3s phényl)-l pipérazine avec 4,0 g d'acrylon3tri7.e en présence de 0,5 'ni d'une solution aqueuse à 40 % d' hydroxyde de benzyltr1méthylammonium.
La température s'élève au début à 90 , on chauffe ensuite
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au bain de vapeur pendant 2 heures. Après refroidissement on dis- sout le produit de la réaction dans l'acétone et l'on traite avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. On isole le précipité par filtretion et on le recristallise dans l'éthanol aqueux. On obtient 2,8 g de chlorhydrate de (di-trifluorométhyl-3,5 phényl)-l (cyano-2 éthyl)-4 pipérazine fondant à 243-245 .
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La (di-trifluorométhyl-3,5 phényl)-1 pipérazine utilisée comme produit de départ a été préparée comme à l'exemple 1.
Exemple 9 -
On maintient au reflux pendant 18 heures 35 g de (di-tri-
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fluoromèthyl-3,5 phényl)-lpipérazj.ne (préparée comme à l'exemple 1) et 17,3 g de bromure de propargyle,dans 200 ml de méthanol. On ob-
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tient 23 g de (di-trifluorométhyl-3, 5 phény7-1 propargyl-4 pipera- zine fondant à 212-215 .
Exemple 10 -
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On traite par 20 ml d'oxyde deéthylène à 0-5 , lÀ,9 g (le (di-trifluorométhyl-3,5.phényl)-l pipérazine dissous dans 100 ml de méthanol. On agite à cette température pendant 18 heures et on laisse réchauffer à température ambiante. On concentre sous vide et convertit en chlorhydrate par dissolution dans l'éthanol et traite-
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ment avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le chlorhydrate deux fois dans l'éthanol et on obtient 6,4 g de chlorhydrate de (di-trfluorométhyl-3,5 phényl)-l hydroxyéthyl-4 pipérazine fondant à 285-288 .
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T',xemple 3?-.
On chauffe pendant 17 heures à 1700 un mélange de 19 g de ctbriyrdrate de N,i-d!.-(clo.-2 é1hy éthylamine et de'21 g de d1-tr1fl\.1:m:).. thyl aniline. On lave le résidu à l'eau et à. l'4the> et on le fait recristalliser dans 75.ml d'eau. On obtient le chlorhydrate de (di trifluoroxthyl-3, 5 phénol)-! éthyl-4 pipérazine qui se sublime au- dessus de 200 .
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Exemple 12- On traite à 0,5 17 g de chlorhydrate de chloroformiate de (ditrifluorométhyl-3,5 phényl pipérazinyl)-2 éthyl par 120 ml d'ammoniaque (d 0,880) dans 100 mi d'éther. On agite pendant l heure, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium anhydre et éva- pore sous vide. On obtient un solide. On recristallise ce solide dans un mélange de benzène (50 ni) et éther de pétrole (Eb 40-60) (70 ni), on obtient 4,7 gde (ditrifluorométhyl-3,5 phényl)-1 (car- bamoyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine fondant à 147-149 .
Le chlorhydrate de chloroformiate de [ditrifluorométhyl- 3,5 phényl pipérazinyl.]-2 éthyle utilisé comme matière première a été préparé en traitant un mélange de 15 g de phosgène dans 100 m1 de tétrahydrofurpnne avec une solution de 13 g de (di-trifluoromé- j thyl-3,5 phényl)-1 (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazine (préparée comme à l'exemple 10) dans 130 mi de tétrahydrofuranne à 4 . On agite à 0 pendant 6 heures puis à 20 pendant 10-heures. On concentre le mélange sous vide à 35 et on obtient 17,2 g de chlorhydrate de chloroformiate d'éthyl-2 (ditrifluorométhyl-3,5 phénylpipérazinyl).
Exemple 13 -
On maintient au reflux en agitant pendant 15 heures un mélange de 8 g de (di-trifluorométhyl-3,5 phényl)-1 pipérazine (préparé selon l'exemple 1), 2,6 g de chloro-1 propanol-2, 3,8 g de carbonate de potassium anhydre, 2,35 g de bromure de lithium anhydre et 75 ml de n-butanol. On filtre et on concentre le fil- trat sous vide, on extrait au chloroforme, sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On obtient 8 g d'un solide fondant à 52-560. On convertit la base en chlorhydra- te par traitement avec un excès diacide.chlorhydrique concentré en solution éthanolique, on précipite à l'éther et recristallise dans l'éthanol.
On obtient 5,55 g de chlorhydrate de (di-trifluoro- méthyl-3,5 phényl)-1 (hydroxy-2 propyl)-4 pipérazine fondant à
221-224 .
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Exemple 14-
On maintient au reflux,pendant 20 heures en agitant un mélange de '8 g de (ditrifluorométhyl-3,5 phényl) -4 pipérazine (pré-. paré selon l'exemple*1), 2,6 g de chloro-1 propanol-3, 3,8 g de carbonate de potassium anhydre, 2,35 g de bromure de lithium anhy- dre et 75 ml .de n-butanol.
- On filtre, concentre sous' vide. L'huile obtenue est trans- formée en chlorhydrate par traitement avec un excès d'acide chlor- hydrique concentré en solution aqueuse puis recristallisée dans 120 ml de méthanol. On obtient le chlorhydrate de (ditrifluoromé- thyl-3,5phényl)-1 (hydroxy-3 propyl)-4 pipéraine se sublimant 282-284 .
Exemple 15 -
On chauffe au reflux pendant 20 heures en agitant un mé- lange de 6 g de -(ditrifluorométhyl-3,5 phényl)-1 pipérazine pré- paré selon l'exemple 1, 2,3 g de chloro-3 propanediol-1,2, 2,76 g de carbonate de potassium anhydre, 1,8 g de bromure de lithium an- hydre et 70 ml de n-butanol. On filtre le mélange et concentre sous vide. On obtient une gomme. On convertit cette base en chlorhydrate par traitement en solution aqueuse avec un excès d'acide chlorhy- drique concentré. On recristallise dans 100 ml d'éthanol et on ob- tient 3,9 g de chlorhydrate de (ditrifluorométhyl-3,5phényl)-1(dihy- droxy-2',3' propyl)-4 pipérazine fondant à 250-252 .
Exemple 16 -
On traite au reflux par une solution de 3,52 g de chlor- ' acétone dans 30 ml de benzène un mélange de 11,3 g de (di-trifluoro.: méthyl-3,5 phényl)-l pipérazine préparé selon l'exemple 1, 4,0 g de triéthylamine anhydre et 80 ml de benzène. On maintient au relfux pendant 18 heures en agitant, on lave à l'eau puis séché sut sulfate de magnésium anhydre. On concentre sous vide. L'huile ob- tenue est solidifiée par trituration avec de l'éther de pétrole (fraction 40-600). puis recristallise dans un mélange de 50 ml de
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méthanol et 25 ml d'eau. On obtient la ( ditrifluorométhyl-3,5 phé-
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ryl)-lacétonyl-,4 pipérazine fondant à 76-78 .
Exelll'Ole 17 - On traita une suspension de 0,6 g de tournures de magné-
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sium dans 75 ml d'éther par 3,6 e d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éther. On aite au reflux pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte 89 g de (di-trifluorométhyl-3,5 phênyl)-l acétonyl-4 pi- pérazine '' a {3= selon l'exemple 16 dans 50 ml d'éther. au reflux pendant 1 heure puis on traite avec 1 g de glace pilée, 1,5 ml de solution aqueuse de soude à 50 % et 3,5 ml d'ea On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium an-
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hydre et rrL'Ra' L 'M
On obtient la base sous forme d'huile.
On convertit cette base en chlorhydrate par traitement avec un excès d'acide chlorhydri.
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nue Tc:rfantr4 dfx^ un m41flnte de 60 ml de méthanol et 60 ml d'éther.
On recristallise le solide dans un mélange de 70 ml d'éthanol et de
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50 ml d'4thér. On obtient 4,25 g du chlorhydrate de (di-trifluoro- sat:hyl-3, hry3.).-. (hydroxy-2 méthyl-2 propyl)-4pipérazine fon- dant à 223-225 .
Les composes de formule I possédant d'intéressantes pro-
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p"1été, ;hr.rmaealoniqaes, notamment comme anticonvulsivants, peu- vent être incorporés . -) .P' , '1' ;101 thérapeutique dans des composi- tions phar.naceui;1 qu<;..
Celles-ci, comme telles font partie de l'invention. Ces comac>L' R,os com,r.rezu:xnt au moins un produit de formule I sous for- me de .,,se, 6e (:fJrbamat.e ou de sels d'addition avec un acide phar- maceutiquenent acceptable en raélange avec au moins un diluant phar- maceutique @snel compatible.
Ces compositions peuvent être préparées pour administra- tion selon les voies usuelles.
Les compositions préférées sont celles, convenant pour, vole orale ou parentérale. Généralement les produits peuvent être administrés par voie orale, celles-ci sont donc spécialement pré- férées.
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Les compositions solides pour administration par voie orale comprennent en particulier les comprimés, pillules, tablet- . ; tes, poudres dispersables, granules.
Pour ces compositions on mélange un ou plusieurs composas de -formule générale I sous forme de bases, de carbamates ou de sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables avec au soins un diluent inepte tel que carbonate de calcium, amidon, acide
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li'r!inaf ,, ,actaso Selon l'habitude de telles compositions peuvent eompren<3r'= en outre dos substances autres que les diluants inertes Îj elÊ> que as&s lubrifiants par exemple 1e stéarate de ma, ésium,, Le± 9ôBipositio!).s liquides' pour administration orale com- prennent les agl sions, a?u d.o:s, suspensions, sirops, élixirs phar- m,ceuti,o;é,#=E, ,,npv:.t.:.... contenant les diluants usuels tels que ou limite de paraffine.
B? plus de ces diluants on peut na- 9re.'.: een t, ajoute? des adjuvants tels qu'agents Mouillants ou sus- peKsifs édulcorants ou arosiatisants.
Les compositions pour administra^'^#4-o:r orale comprennent également les Gachets et capsules de R'atëripux absorbables tels que la gélatine. Ces cachets ou capsules peuvent contenir les produits de form.le 1 sous forme de base, de carbaniates ou de sels d'addition - avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les préparations pour administration parentérale compren- .,lent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non. Comme exemple de milieu non aqueux on peut citer le propylène-
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glycol, le polyéthyléneglycol, les huiles végétales telles que 1-lhui-1" le d'olive, les esters injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces ' remportions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels qu'agents
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mouillants, dispersants ou énulsionnants. On-pnut Ips stérlliser par exeMple par filtration sur des filtres retenant les bactériesp par incorporation d'agents stérilisants par irradiation ou par chauf- face.
On peut aussi les présenter sous forme'de compositions stéri- les à dissoudre extemporanément dans de l'eau ou autre matériau sté-
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SBâ-M EXGIDnle 18 - T i Comprimés-
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d ifeaà5 ;nyl)-l méthyl-4 pipérazine; 50 mg i
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<tb> lactose <SEP> 49,5
<tb>
<tb> amidon <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Dextrine <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,5 <SEP> mg.
<tb>
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On mélange intimement le dérivé .pipéraz3ne le lactose, l'amidon et la dextrine et on tamise le mélange au tamis de 60 (standard britannique).
On ajoute le stéarate de magnésium, granule et comprime.
On peut employer à la place du dérivé de la pipérazine
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sentions, tout a>aÉro produit actif de formule 1 sous forme de base, de crbtc ôR de sels 'addition avec un acide pharmaceutiquement