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4Amino-alcools et leur préparation .
La présente invention est relative à de nouveaux amino-alcools, aux sels de ceux-ci par addition d'acides organi ques ou inorganiques, ainsi qu'à la préparation de ces nouveaux composés.
Les nouveaux amino-alcools de l'invention sont repré-\ sentés par la formule =' '
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dans laquelle : R1 représente un groupe RS, RSO, RSO2, RO, RSe ou RSeO, dans lequel R est l'hydrogène., un alkyle linéaire ou ramifié comportant de préférence de 1 à 8 atomes de carbone,ou un radical
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alkényle,alkynyle ou acétyle;
R2 et 3' qui peuvent être identique= ou différents,représentent un alkyle,un halogène ou un radical amino,nitro,carboxy,carbalcoxy,alkylamino ou acylamino ou trifluorométhyle, l'un des Ri et R 3 peut être de l'hydrogène, R 2 et R3 peuvent aussi représenter un alkoxy ou un alkylthio pour autant que R1 soit, dans ce cas,différent respectivement d'un alkoxy ou d'un alkylthio; R4 représente de l'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone;
R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents,représentent de l'hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non, un cycloalkyle,un alkényle,un alkynyle ou un hétérocyclique du type pipéridino, pyridino ou pyrimidino, R5 et R6 pouvant aussi former avec l'atome d'azote voisin un radical hétérocycle éventuellement substi- tué.
Lorsque 85 et R6 représentent un alkyle, celui-ci peut être
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substitué par des groupes amino, allcylaminot hydroxy, alkoxy, phé- noxy, phénoxy substitué, phényle,, phényle substitué, hétérocycli-
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que, tel.que pipéridino ou morpholino-
Des exemples d'amino-alcools répondant à la formule I précédente sont ;
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1-(3-méthyl-4-méthylthiophênyl)-2-isopropylaminoéthanol j- (3-méthyl-4-méthylthiophényl) -2- (fl-méthylphényléthylamino) éthanol lL(4-éthylthio-3-méthylphényl)=2-isopropylaminoéthanol 1-(%4-n-butylt'hio-3-méthylphényl)-2-isopropylaminoéthanol 1-(4-,n-hexylthio-3-méthylphényl)-2-isopropylaminoét'hanol - 1- (3-chloro-4-méthylthiophényl)-2-isopropvlaminoéthanol 1-(3-chloro-4-éthylthiophényl)-2-t-butylaminoéthanol
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1- (3-fluoro-4-mêthylthiophênyl) -2-isopropylaminoêt'hanol 1- (3-chloro-4-rÀetbylthiophéqyl) -2-îsopropylamînopropanol 1-(3-chloro-4-mêthylthiophcnyl)-2-sec butylaminobutanol 1-(3-méthyl-4-méthylthiophényl)-2-t-butylaminopropanol 1-3-méthy3.-4-méthylthiophényl)-Z-isopropylaminobutanol 1-(3-5-àichloro-4-méthylthiophényl)
-2-isopropylaminoéthanal 1- (3-chloro-4-méthylthiophényl)-2-N-pîpéridinoéthanol 1-(3-méthyl-4-méthylfibiophényl)-2-diméthylamixoéthanoi 1- (4-éthylthio-3-méthylphényl)-2-cyclohexàvl=minôéthanol 1-(3-chloro-4-méthylthiophényl)-2-n-propylamînoétpanol 1-(3-chloro-4-méthylthiaphényl)--N-morpholinoéthanol 1-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-2-isoprapylaminoéthanol. - 1- (4-méthoxy-3-méthylphényl -2- (a-p;
lë,Yyiéthylaminoj éthanol 1- 33-éthyl-4-méthylphényl)-2-isopropylaminoéthanol 1-(3-chlaro-4-méthylthio-5-méthylphényl)-2-isopropylaminoéthanoï 1-(3-méthoxy-4-méthylthiophényl}-2-t-butylaminoéthanol 1-(3-cyano-4-méthj'lthiophényl)-2-sec butylaminoéthanol 1-(3-5-diméthyl-4-méthylthiophényl)-2-isopropylaminoétbanol 1-(3-amino-4-éthylthiophényl)-(-diméthylaminoéthanol 1-{2-méthyl-4-méthylthiophényl)-2-isopropylaminoéthanol 1- (2-mëtTiyl-4-méthylthiophênyl) -2-N-pipêridinoêt:
hanol 1-{2 -4hloro-4-méthylthiophényl-2-t-butylaminoéthanol i-(3-méthyl-4-méthyisulfinylphényl)-2-ïsopropylaminoéthanol 1-(3-méthyl-4-mét'hylsulfonylphényl)-2-isoprosyiaminoéthanol
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L'invention se rapporte également aux sels de ces nouveaux composés par addition d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates., etc, ou d'acides organiques, comme les oxalates, lactates, tartrates, acétates, citrates, maléates, etc.
Lorsque dans la formule générale CI). on a un atome
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de carbone asymétrique, on obtient un mélange racémique d4énantio-
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mères, lequel mélange peut aire résolu par des procédés classi- ques, par exemple par formation de diastéréoisomères optiquement actifs, par action d'acide tartrique, diacétyltartrique, dibenzoyltarrtrique, ditoluoyltartrique ou bromocamphorsulfonique, et séparation du mélange do diastéréoisomères par cristallisation, distillation ou chromatographie.
Lorsque dans la formule générale (I), on a deux ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, on peut obtenir un mélan- ge de deux ou plusieurs mélanges racémiques. Ceux-ci peuvent être séparés par exemple par cristallisation fractionnée et les mélan- ges racémiques peuvent être résolus par les procédés classiques déjà cités précédemment.
Les nouveaux dérivés obtenus manifestent une excellente activité de blocage des récepteurs 9-adrénergiques et peuvent donc être utilisés dans le traitement ou la prophylaxie des affections des vaisseaux coronaires,soit encore dans le traitement des arythmies cardiaques.
De plus, les nouveaux dérivés obtenus se distinguent des produits connus par une action vasodilatatrice périphérique marquée et une action hypotensive, ainsi que par une faible toxicité
Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela par voie orale ou parentérale. Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions; sirops, émulsions ou suspensions contenant des excipients ou additifs classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera un liquide comme de l'eau stérile ou une huile comme l'huile d'arachide ou oléate d'éthyle.
Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.
Les nouveaux amino-alcools suivant l'invention peuvent être préparés par divers procédés.
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Suivant une première manière de procéder., on soumet à réduction une a-aminocétone de la formule II suivante :'
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dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont la signification donnée précédemment.
Cette réduction peut se faire de manière habituelle, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur charbon ou du platine, en présence d'un solvant, comme l'éthanol ou le méthanol aqueux, ou encore avec des hydrures métalliques, comme l'hydrure de bore-sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'éthanol, ou l'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne, soit encore avec de l'iso- propoxyde d'aluminium dans un solvant comme l'isopropanol. Les composés de formule générale (II) sont facilement accessibles selon des procédés classiques, par exemple par action d'une amine du type R5R6NH sur une &-halogènocétone dans un solvant inerte, tel que benzène, éther ou chloroforme.
Suivant un¯autre mode de préparation, on fait réagir un composé de la formule suivante :
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dans laquelle Z représente un groupement
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ou
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avec une aminé du type :
NHR5R6
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formules dans lesquelles R1 à R6 ont la signification donnée pré- cédemment et X représente un halogène.
Ce mode de préparation particulier peut être représen- té plus complètement par le schéma suivant :
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La réduction des composés du type III est effectuée selon les procédés classiques déjà décrits au paragraphe précédent.
Il est bien connu dans la littérature que l'on peut obtenir soit le composé IV, soit le composé V, soit encore le plus souvent un mélange des deux. Chacun de ces composés ou le mélange peut être mis en réaction directement avec un dérivé aminé NHR5R6 dans un solvant, tel que du dioxane ou de l'éthanol à une température qui varie entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant choisi.
Pour des raisons pratiques, il est parfois plus aisé de former quantitativement l'époxyde V en traitant le produit de réduction de III par action par exemple d'un agent basique, tel que la soude ou la potasse, extraction de l'époxyde du milieu réactionnel, et réaction de l'époxyde avec un composé aminé dans un solvant, tel que l'éthanol, l'isopropanol,.le dioxane, à des températures comprises entre 0 et 100 C (de préférence à la température ordinaire). Les a-halogéno-alcools de structure IV réagissent plus difficilement avec les amines. On peut cependant obtenir les dérivés (I) à partir de IV en travaillant au reflux d'un solvant, comme le dioxane, le diglyme, l'isopropanol ou l'éthanol pendant une période de 8 à 48 heures.
Suivant une autre manière de procéder, on prépare les
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nouveaux amino-alcools de l'invention en transformant un composé dicarbonylé de la formule :
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en un amino-alcool de la formule (I) par action simultanée.d'une amine de la formule NHR5R6 et d'un agent réducteur, R à R6 ayant la signification donnée précédemment.
. Le composé dicarbonylé VI est transformé en l'aminoalcool I par action simultanée du dérivé aminé NHR5R6 choisi et d'un agent réducteur, par exemple par hydrogénation catalytique en présence de platine et d'un solvant comme l'éthanol ou le méthanol, et cela soit à la pression atmosphérique, soit à pression plus élevée. On peut aussi travailler en présence d'un hydrure métallique alcalin, par exemple l'hydrure de bore-sodium dans le méthanol ou l'éthanol. Le produit de départ VI peut être obtenu de fa- çon classique; si par exemple R4 = H, ce produit VI sera obtenu au départ d'une acétophénone par action d'un agent d'oxydation comme le dioxyde de sélénium dans un solvant comme le dioxane ou l'eau., ou encore par simple action du diméthylsulfoxyde sur un composé du type III.
Suivant un autre mode de préparation encore, on obtient les nouveaux amino-alcools de l'invention en faisant réagir un composé de la formule :
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avec un- dérivé carbonylé du type : RSCOR6 de l'hydrogène, dans laquelle R5 représente/un alkyle ou un alkyle substitué et R6 a la signification donnée précédemment, ou avec un halogénure de formule :
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dans laquelle X représente un halogène et P représente un alkyle, un alkyle substituée un cycloalkyle, un alkényle ou un alkynyle.
En pratique, on fait donc réagir un composé VII avec une cétone R5COR6 du type défini ci-dessus, en présence d'agents réducteurs comme 1.hydrogène et de catalyseurs d'hydrogénation comme le palladium ou le platine en présence d'un solvant inerte, ou encore d'un excès du composé R5COR6. On peut aussi utiliser un hydrure métallique par exemple l'hydrure de 'bore-sodium dans l'éthanol ou dans un excès du composé R5COR6 On peut aussi faire réagir un halogénure d'alkyle sur le composé VII. En vue d'éviter la formation de bases tertiaires, on fait réagir l'halogénure d'alkyle sur le produit de condensation.de VII avec la benzaldéhyde; on scinde ensuite le composé quaternaire ainsi formé pour obtenir le composé I.
Les composés de formule générale VII - ou les cétones correspondantes - peuvent être obtenus au départ par exemple de composés du type III précédent (synthèse de Gabriel, soit par réduction de composés du type VIII cité ultérieurement, soit encore à partir des cyanhydrines, azidométhylacétophénones et diazométhylacétophénones. L'alkylation réductive se fait alors sans isoler les intermédiaires cités et cela dans un solvant, tel que l'acide acétique glacial.
Suivant une autre forme de préparation encore, on obtient les amino-alcools suivant l'invention par réduction d'un composé de la formule s
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en présence d'un composé carbonylé de la formule dans laquelle R5COR6, de l'hydrogène, substitué dans laquelle R5 représente un alkyle ou un alkyle substitué et R6 a la signification donnée précédemment.
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La réduction du dérivé VIII {les .2 stéréoisomères ou le mélange) est effectuée en présence d'un composé carbonylé (aldéhyde ou cétone) du type R5COR6 Cette réduction peut se faire aisément par l'hydrogène par exemple en présence d'un catalyseur dans un solvant inerte ou dans un excès de dérivé carbô- nylé soit encore par les hydrures métalliques, hydrure de boresodium, par exemple dans un solvant'comme le méthanol ou l'éthanol ou dans un excès du dérivé carbonylé.'Un composé du type VIII peut être obtenu, par exemple, au départ d'une acétophénone par action. de nitrite d'amyle en milieu basique.
Des les divers modes de préparation précédents, lorsqu'un alkyle substitué est en cause, il s'agit d'un alkyle substitué par des groupes amino, alkylamino, hydroxy alkoxy,. phénoxy, phénoxy substitué, phényle ou phényle substitué.
On donne ci-après un certain nombre d'exemples de préparation de produits suivant l'invention.
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EXEMPLE 1
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1- i3-chloro-4-mêthylthiophlnylj-2-isoprglarinoét'#ianol 1. On porte au reflux séparément 13,9 gr (0,05 Noie) d'd-bromo-3-chloro-4-méthylthioacétophénone dans 150 cc drisopropanol et 30,6 gr d'isopropoxyde, d'aluminium (0,15 mole) dans 200 cc d s isopropanol. On mélange:les deux solutions et le reflux est poursuivi pendant 30 minutes. Après refroidissement, on verse dans un mélange d'eau et de glace et on acidifie par HC1 à 20%
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On filtre le solide et on sèche. On a 10 gr de 1-(3-chloro-4-métlly1 thiophényl) -2-bromoéthanol.
Rendement : 71,4%; point de fusion 86-87 c. ' 2. 7 gr de 1-(3-chloro-4-méthylthiophênyl)-2-bromo- éthanol (0,025 mole) dans 50 cc d'éthanol sont traités par 1,4 gr de soude (0,035 mole). On agite pendant 10 minutes puis on dilue par de l'eau. On extrait à l'éther, on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide et l'huile résiduelle est traitée par 100 cc d'EtOH et 5,9 gr d'isopropylamine (0,1
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mole). On porte avec agitation'à 50* pendant une nuit. On évapore le solvant et l'excès d'isopropylamine sous vide. L'huile résultante cristallise après quelques temps (point de fusion de 111- 112 C après recristallisation dans le cyclohexane).
On dissout la base libre dahs 1éther; par passage d'HC1 gazeux sec, on ob-
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tient-4,88'gr du chlorhydrate de l-(3-chloro-4-mêthylthiophênyl)- 2-isoprogylaminoéthanol qui sont recristallisés dans un mélange- méthanol-éther. Point de fusion : 139-141*C. Analyse
EMI10.5
% calculé : C: 5548: H:.6,98: Ni 5,39 %trouvé C: 55,47: H; 6,91; N: 5,27 EXEMPLE 2
EMI10.6
1-(4-n-butylthio-3-mêthylphényl)-2-ii-butylaminoêthanol A 19, 8 gr (0,09 mole) d'oxyde de 4-n-butylthio-3métbylphénylétbylène dans 80 cc rlthanols on ajoute 29,2 gr de
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n-butylamine (0,4 mole). On porte au reflux pendant 24 heures, puis on évapore le solvant sous vide.
Le résidu huileux est re-
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pris par de l'éthêr anhydre et par passage d'un courant d iCl gazeux anhydre, on obtient le chlorhydrate de 1-(4-n-butylthio-3méthylphênyl-2-n-'butylaminoêthanol qui est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther= Point de fusion : 202-204,50C-
Analyse : % calculé : C: 61,51; H: 9'il N: 4,22 % trouvé C; 61,66 H: 9,17 N: 4,18 -De la.même manière,on a préparé :
EMI11.2
Chlorhydrate de 1-(3-clozo-4-méthylthiaphénylj-2-sec butylanino- éthanol.
Point de fusion : 74-75 (cyclohexane); point de fusion 125-127 0 -::.{triéj:hanol-étber} Analyse : (chlorhydrate)- % calculé : C: 57,02: H: 7,36; N: 5,11 % trouvé : C: 56,97 ; H : 7,32; N : 4,92
EMI11.3
Chlorhydrate de 1-(3-cloro-4-méthylthiophényl)-2-n-propy1amino- éthanol. Point de fusion : 175-177 (méthanol-éther] Analyse : % calculé : C: 48,65; H; 6,47; N : 473 % trouvé C; 49,07; H: 6,58; N: 4,56
EMI11.4
Chlorhydrate de 1-(4-n-butylt'hio-3-méthylp'hényl)-2-t-butylamino- éthanol.
Point de fusion : z iI9-120 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C; 61,51; H: 9,11; N: 4,22 % trouvé : C; 61,45; H : 9,05; N: 4,16
EMI11.5
Chlorhydrate de H4=n-hexylthio-3-méthylphÀnyl)-2-îsopropylamino- éthanol. Point de fusion : 113,5-115,50 (métha-nol-éther) Analyse : % calculé : C: 62,86; H: 8,79; N: 4,07 % trouvé : C: 62,74; H: 9,07; N: 3,95
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Chlorhydrate dehi-hexyltMo-3-méthylphnyl)--2-t-butylaminoéthanoi, Point de fusion 1 129-1320 (méthanol-ét1"ler) - Analyse :
EMI12.2
% calculé i ci 63,75; oH: 9,01; Ni 3,91 % trouvé : C: 63,38; H: 9,23: Ni 3,85 EXEMPLE 3.
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1- (3-chloro-4-môthylthiophényl) -2-t-butvlaminoéthanol . 1. 27,9 gr de a-bromo-3-chloro-4-méthylthioacétophé- none et 200 cc de diméthylsulfoxyde sont agités pendant 36 heures à la température ordinaire. On verse la solution sur de la glace et on extrait l'huile résultante à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient
EMI12.4
22,1 gr de 3-chloro-l-mthylthiophnylglyoxal, huile jaune qui cristallise après quelques temps.
2. A 4,3 gr de 3-chloro-4-méthylthiophénylglyoxal (0,02 mole) dans 80 cc d'éthanol, on ajoute 13,4 gr (0,18 mole) de t-butylamine. La solution est refroidie à 10 et on ajoute peu à peu 1,9 gr (0,05 mole) d'hydrure de bore-sodium. On agite pendant 1 heure à la-20 , on ajoute de l'acide acétique puis du HC1 2N. La solution résultante est lavée puis basifiée par
EMI12.5
NaOH à 10%. On extrait à l'éther, on sèche sur Ngs04 et on évapo- re le solvant sous vide. On obtient un sclide blanc (point de fusion 156-159 ) qui est dissous dans l'éther anhydre et traité par HCl gazeux sec. On obtient ainsi 3,9 gr de chlorhydrate de
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1-(3-chlpro-4-méthylthiophényl)-2-butylamînoéthanol.
Rendement : 64%. Celui-ci est recristallisé dans un mélange de méthanol-
EMI12.7
éther. Point de fusion : 224,5-225,5 ç'.
Analyse : .
% calculé : C: 50,32; H : 6,82; N : 4,51 % trouvé : C: 50,18: H: 6,72; N : 4,40 EXEMPLE 4
EMI12.8
1-(3-chloro-4-mét-hylthiophênyl)-2-n-butvlaminoéthanol A 2,15 gr (O,O1 mole) de 3-chloro-4-méthylthio-
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phénylglyoxal dans.120 cc d'éthanol, on ajoute 6,6 gr (0,09 môle) de n-butylamine. On refroidit le mélange à la et, en agitant, on
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ajoute peu' à peu 0,95 ger (0,025 mole) de NaBH4: On agite encore une heure à la-température:ordinaire, puis ondétriut l'excès d'hydrure par Ce l'acide acétique. Le mélange est versé dans de l'acide chlorhydrique 2N et lavé plusieurs fois à 1?éther. La phase
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aqueuse est basifiée par NaOH à 10% et extraite à l'éther. On sèche la phase organique sur S04 et on filtre.
Le chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthylthiophényl)±2-n-butylaminoàthaàol est obtenu par passage d'un courant de HC1 gazeux sec.-
On obtient 1,5 gr d'un solide blanc'(rendement de 58%) qui est recristallisé dans un mélange de méthanol-éther. Point de fusion : 195-197,5 ,ci '
EMI13.3
Ar."''J.. " '"#' ---- - ¯¯- '- %calculé C: 50,32: H: 6,82: N: 4,52 % trouvé : C: 50,36; H: 6,76: N: 4,40 EXEMPLE 5
EMI13.4
3- ,3-méthyZ-4-méthy.thiophénvl)-2--zsopropylarinoéthanoZ A. 11,8 gr de a-isopropylamino-3-méthyl-4-méthylthio- acétophénone (0,05 mole) dans 100 cc de méthanol sont traités par
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3,8 gr de Nabi. (0,2 mole), la température étant maintenue à 0-10".
On agite encore pendant une heure à cette température puis on évapore le solvant sous vide. On traite par de l'eau puis on extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du MgS04 et évaporée. On obtient 9,6 gr (rendement de 81,3%) de base libre.qui peut etre recristallisée dans un mélange éther-éther de pétrole.
Point de fusion : 89,5-90,5 . Le chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-
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méthylthiophényl)-2-isopropy?aminoéthanol est obtenu par passage de HC1 gazeux sec dans une solution éthérée de la base libre et recristallisé dans un mélange de méthanol-éther. Point de fusion:
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154,5-155,S.oc..
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Analyse : % calculé : C: 56,58; H : 8,04; N: 5,08 % trouvé : C : 56,52; H : 8,04; N : 5,28
B. 1. A 26,1 gr (0,1 mole) de 1-(3-méthyl-4-méthylthio- phényl)-2-bromoéthanol dans 150 cc d'éthanol, on ajoute 7,8 gr (0,15 mole) de potasse dans 100 cc d'éthanol. On agite le mélange pendant 15 minutes à la température ordinaire et on :- filtre le sel formé. Le mélange est dilué par de l'eau et extrait plusieurs fois à l'éther. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on éva- pore le solvant sous vide. L'huile jaune obtenue est engagée di- rectement dans l'opération suivante.
2. A 5,7 gr d'oxyde de 3-méthyl-4-méthylthiophényléthy- 'lène dans 30 cc d'isopropanol, on ajoute 7,6 gr d'isopropylamine.
La solution est portée au reflux pendant une nuit. On évapore le solvant et l'excès d'amine sous vide. L'huile obtenue cristallise peu après. On obtient 12,1 gr de 1-(3-méthyl-4-méthylthiophényl)-
2-isopropylaminoéthanol. (Rendement de 61%) qui sont recristalli- sés dans le.cyclohexane . Point de fusion : 89,5-90,5 . Le chlorhydrate est recristallisé dans un. mélange de méthanol- éther; point de fusion : 154-155,5 ,ci .
EXEMPLE 6.
1- (4-h-butylthio-3-méthylphényl)-2-cyclohexylaminoéthnol
A-5,7 gr (0,0158 mole) de chlorhydrate de a-cyclo- hexylamino-4-n-butylthio-3-méthylacétophénone dans 50 cc de mé- thanol, on ajoute peu à peu à une température de 0-10 . 1,2 gr de NaBH4. On agite encore pendant 2 heures à la température or- dinaire puis on évapore le solvant sous vide, on ajoute de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur du MgSO, et après filtration et passage de HC1 gazeux sec, on obtient 4,2 gr de chlorhydrate de 1-(4-n-butylthio-3-méthylphényl)-2-cyclo- hcxylaminoéthanol. qui sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle.
Point de fusion : 135,5-136,5 C.
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Analyse
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% calculé :' C: 63,75; H: 9#01,- N: 3,91 % trouvé : C: 63,78; H : 8,90; N : 3,83 EXEMPLE 7
EMI15.2
1?- (4-jT-53utylthio-3-n!éthylphényl) -2- isopropylaminoéthanol A 2,2 gr du chlorhydrate de a-isopropylamino-4-nbutyithio-3-mëthylacétophénane (0,Ô078 mole) dans 50 cc de métha- nol, on ajoute peu à peu 0,5 gr (0,0156 mole) de NaBH4 à une température de 0-10". On agite encore pendant 2 heures à la température ordinaire puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est traité avec du H20 puis extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du MgS04 et filtrée.
Par passage de HCI gazeux sec,
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on obtient le chlorhydrate de 1-(4-n-utylthio-3-méthylphényl)- 2-isopropylaminoéthanol qui est recristallisé dans l'acétate
EMI15.4
d'éthyle.. Point de fusion : .25,5-127 C.
Analyse, ..
% calculé : C: 60,45: H : 8,88; N : 4,40 % trouvé . C : 60,59; H : 8,94; N: 4,30 EXEMPLE 8
EMI15.5
1- (3-chloro-4-méthylthiophényli -2- (a-méthylphényiéthyiamino)éthanol
A. 14 gr (0,05 mole) de a-bromo-3-chloro-4-méthylthio- acétophénone, 6,75 gr (0,05 mole) de d-1-amphétamine et 60 cc de méthanol sont agités pendant 18 heures à la température ordinaire. On évapore le solvant sous vide et le résidu est agité avec
EMI15.6
de l'acétat4têthyle, on filtre le solide blanc et on le recrestallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient 7,8 gr (rendement de 37 de bromhydrate de a-(a-méthylpbényléthylamino)-3-chloro-4-mêthylthîoacétophénone. Point de fusion : 236,5-239*C.
B. 3,55 gr de bromhydrate de a-(a-méthylphényléthylamino)-3-chlorc-4-méthylthioacétophénone dans 30 cc de méthanoL sont traités par 0,65 gr de NaBH, à une température de 20 . On agite pendant 2 heures à la température ordinaire, puis on évapore
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le solvant sous vide.
Le résidu est repris par de l'éther et séché sur du MgS04. Par passage d'un courant d'acide chlorhydrique anhydre, on obtient 3 gr de chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthyl-
EMI16.1
thiôphény1)-2z (a-méthylphényléthylamino) éthanol (rendement de 94 qui sont recristallisés dans leisopropanol- Point de fusion: 139-141,5 < Analyse : '% calculé : C: 58,06; H : 6,23; N : 3,76 % trouvé : C; 57,92; H : 6,18;
N : 3,76 EXEMPLE 9
EMI16.2
1-(3-chloro-4-rnéthylthiophényl}-2-sec butv1aminoÉutanol A 12 gr (0,04 mole) de a-sec butylamino-3-chloro-4méthylthiobutyrophénons dans 100 c de méthanol,.on ajoute peu à peu;: 3,1 gr de NaBH4, la température étant maintenue à la-20 , On agite encore pendant 2 heures à la température ordinaire puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est repris par de l'eau et extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur du MgSO4,
EMI16.3
filtrée, et le chlorhydrate de 1-3-chloro-4-méthylthiophényl)-2- sec butylaminobutanol est obtenu par passage d'un courant de HC1 gazeux sec. On obtient 6,3 gr (rendement de 72%) qu'on recristallise dans un mélange de méthanol-éther. Point de fusion : 209,5-211,5 C.
Analyse : % calculé C: 53,25; H : 7,45; N : 4,14
EMI16.4
%trouvé C: 53,24; H: 7,38; N: 4, 0 De la m6tne manière.on a préparé : chlorhydrate de 1-(4-n-butylthîo-3-méthylphényl)-2-cyclopentyl- aminoéthanol, point de fusion 111-112,5 (acétate d'éthyle) Analyse : 9: calcule C: 62,85; H : 8,79; N : 4,07 % trouvé : C: 62,90; H : 8,68; N: 3,98
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
Chlorhydrate de 1--(4-n-b.ztylthzo-3-méthylphénylj-2-P (3-méthyl¯ pipéridino)éthanol. Point de fusion : -1576-157' (méthanol-éther) Analyse : - % calcule : C; 63,75; H; 9,01; N: 3,91 % trouvé : C; 63,36; H : 8,96; N: 3,78
EMI17.2
Chlorhydrate de 1-(4-À-butylthioL3-méthylphényl)-2-N-(4-méthyl- pipéridino)éthanol.
Point de fusion : 184-186 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C: 63,75; H; 9,01; N: 3,91 % trouvé : C : 63,63; H: 9,04; N: 3,56
EMI17.3
Chlorhydrate de 1- (3-ch1oro'4-méthylthiophényl)-±-isopropylamino- butanol. Point de fusion : 241,5-243,5 (méthanol-éther) Analyse : ;¯.¯¯% calculé : C: 51,85; H: 7,15; N: 4,32 % trouvé : C: 52,00:. H: 7,07; N: 4,10
EMI17.4
Chlorhydrate de 1-(3-chlora-4-méthylthiophényl)-2-t-butylamino- butanol.
Point de fusion : 240,5-243 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C : 53,25; H: 7,45; N: 4,14 % trouvé : C : 53,41; H: 7,47; N: 3,47 EXEMPLE 10
EMI17.5
l- (3-méthyi-4-méthylthiophényi)-2-t-butvlaminopropanol 1. 15 gr de tx-bromo-3-méthyl-4-méthylthiopropiophé- none (O,055 mole) dans 120 cc d'acétonitrile sont traités par 16,06 gr de t-butylamine (0,22 mole). On agite à la température ordinaire pendant 24 heures, puis.on ajoute 200 cc d'éther: on filtre le bromhydrate de t-butylamine et on lave la phase organique à l'eau. On sèche sur du MgSO et par passage de HC1 gazeux sec, on obtient 15,1 gr de chlorhydrate de a-t-butylamino- 3-méthyl-4-méthylthiopropiophénone. Rendement : 96,3%.
Point de
EMI17.6
fusion : = 236-24oRi. ,"= ' . ¯ fl 2. A 6,02 gr de chlorhydrate de cc-t-butylamino-3méthyl-4-mêthylthiopropinphénone (0,02 mole) dans 100 cc. d'éthanol,
<Desc/Clms Page number 18>
on ajoute 2 gr de! NaOH dans 25 cc d'eau,puis peu à peu 2,3 gr (0,06 mole) de NaBH4, la température étant maintenue entre O et 5 . On agite encore à la température ordinaire pendant 2 heures et demie, puis on dilue par un égal volume d'eau. On extrait à 1éther, on sèche sur du MgSO4 et on évapore le solvant sous vide.
Le résidu est repris par de l'éther anhydre et par passage d'un courant de HC1 gazeux sec, on obtient 5,1 gr de chlorhydrate de
EMI18.1
1-(3-mêthyl--4-méthylthiophényl)-2-t-butylaminopropanol (rende- ment de 85%) qui sont recristallisés dans un mélange de méthanol- éther. Point de fusion : 214-216 C.
Analyse : % calculé : C : 59,24; H; 8,62; N: 4,61 % trouvé : C: 59,05; H : 8,58 ; N: 4,38 De la même manière,on a préparé : ,
EMI18.2
Chlorhydrate de 1-(3-méthyl4-méthylthiophény.)-2-isopropylamino- propanol. Point de fusion 234-235 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C : 58,01,- H : 8,35; N : 4,83 % trouve : C : 57,96; H: 8,36; N:.4,70 Chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-méthylthiophényl)-2-sec butylamino-
EMI18.3
propanol.
Point de fusion : 166-168 (mêthanol-êther) Analyse : %calculé : C: 59,29; H: 8,62; N : 4,61 % trouvé : C; 59,11; H : 8,52; N : 4,38
EMI18.4
Chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-méthylthiophényl)-2-n=propylaminopropanol. Point de fusion : 211-2120 (mêthanol-ëther) Analyse :
EMI18.5
% calculé-: -C: 58,aD1; H: 8,35; N: 4,83 % trouve : C: 57,88; H; 8,27; N : 4,76
<Desc/Clms Page number 19>
EXEMPLE Il
EMI19.1
1-(3-cliloro-4-méthylthiaphényl)-2-iso-proprlamîropropanol A 4,2'gr du chlorhydrate de a-isopr-opylamino-3-cnloro- 4-mét'hyltbiophénylp'ropiopliénone (0,014 mole) dans 50 cc d'éthanol> on ajoute une solution de 1 gr de soude dans 10 cc d'eau, puis
1,2 gr (0,028 mole) de NaBH4, la température étant maintenue à
0 .
On agite encore pendant 2 heures à la température ordinaire puis on évapore le méthanol, on ajoute de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur du MgSO4, filtrée et le
EMI19.2
chlorhydrate de l-(3-chloro-4-mêthylthiophênyl)-2-isopropylamino- propanol est obtenu par passage d'un courant de HC1 gazeux sec.
On obtient 4,2 gr de produit qui sont recristallisés dans un mélange de méthanol-éther. Pont de fusion : 260-262 C.
Analyse¯ - % calculé : C: 50,32; H : 6,82: N : 4,51 % trouvé : C: 50,35 ; H: 6,75 ; N: 4,42 De la même manière,on a préparé :
EMI19.3
Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-mêthylthiophényl)-2-t-butylamino - propanol. Point de fusion 219-222 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C: 51,84; H : 7,15: N; 4,32 % trouvé : C: 51,84; H: 7,16; N: 4,24
EMI19.4
Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthylthiophényl-2-sec bzttylamino- propanol. Point de fusion : 189-190 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C; 51,85; H: 7,15; N : 4,32 % trouvé C: 51,84; H: 7,08;
N: 4,17 EXEMPLE 12
EMI19.5
1-(3-chloro-4-méthylthiophényl)-2-aimét'hylaminoêtbanol A 3,¯5 gr (0,0125 mole) de tic-diatéthylamino-3-ciïlorü-4- métbyltbioacétophénone, on ajoute peu à peu en agitant 0,,95 gr de NaBH4 (0,025 mole), la température étant maintenue à 1C3-20' On agite une heure à la température ambiante, puis on évapore le
<Desc/Clms Page number 20>
solvant sous vide.
Le résidu est traité par de l'eau et extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur du MgSO4 et après pas- sage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec, on obtient 4,2 gr de chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthylthiophényl)-2-
EMI20.1
dimethylaminoéthanol (rendement de 7550 qui sont recristallisés. dans un mélange de méthanol-éther. Point de fusion ; s 180,5-182,5 .
Analysa z calcule Ci 46,81; H: 6,07; N: 4,96 % trouvé : C; 47,02; H; 6,14; N: 4,96 De la mûme manière,on a préparé :
EMI20.2
Chlorhydrate de 1-(4-n-butylthio-3-m6éhylphényl)-2-dimétgxylamino- éthanol. loint de fusion s 1.08-l09' (méthanol-étfier) Analyse : % calculé : C: 59,29; H: 8,62; N: 4,61 % trouvé C; 59,20; H: 8,96; N : 4,64
EMI20.3
Chlorhydrate de l-(3-tnëthyl-4-!n6thylthiophënyl)-2-diméthylamino- propanol. Point'de fusion :194-195 (méthanol-éther) Analyse % calculé : C: 56,60; H: 8,04; N : 5,08 trouvé C: 56,46: H: 8,05; 'il-. 5,12
EMI20.4
Chlorhydrate de l-(3-chloro-4-mêthylthiophênyl)-2-<3itaéthylaminobu- tanol.
Point de fusion : 229-232,5 (méthanol-éther)
EMI20.5
Analyse : % calcule : C: 50,32; H: 6,82: N : 4,51 % trouvé : C: 50,00: H : 6,70: N : 4,43 EXEMPLE 13 .
EMI20.6
1-( 3-chloro-4-méthylthiophényl)-2-N-pipéridinobutanol 1. 6,15 gr (0,02 mole) de a-bromo-3-chloro-4-méthyl- thiobutyrophênone dans 50 cc d'acétonitrile sont traités par 6,8 gr (0,08 mole) de pipéridine. On agite à la température ambiante pendant 24 heures, puis on ajoute 200 cc d'éther anhydre. Le bromhydrate de pipéridine est filtré puis on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur du MgS04 et on évapore le solvant sous vide. L'huile jaune obtenue est directement engagêans l'opé-
<Desc/Clms Page number 21>
ration suivante.
EMI21.1
2. 'A 6,25 gr z02 mole) de -N-pipéridino-3-cblobo- 4-méthylthiobutyrophénone dans 50 cc de méthanol, on ajoute peu à peu 1,5 gr (0,04 mole) de NaBH4, la température étant maintenue à la±20 , On évapore le solvant sous vide et on ajoute 200 cc d'eau. On extrait la phase aqueuse par 3 portions d'éther, on sèche sur du MgSO4 et par passage d'un courant de HC1 anhydre,on obtient 4,5 gr de chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthylthiophényl)- 2-N-pipéridinobutanol (rendement de 64%) qui sont recristallisés dans un mélange de méthanol-éther. Point de fusion : 216,5-220 C.
Analyse % calculé : C: 54,85; H : 7,19; N : 3,40 -% trouvé C: 54,72; H : 7,23;, N: 3,51 De la même manière,on a préparé :
EMI21.2
Chlorhydrate de 1-(4-n-butylthio-3-méthylphényl)-2-N-pipériclino- éthanol. Point de fusion : 157-159 (méthanol-éth-A-1 Analyse : % calculé : C: 62,86;' H : 8,79; N : 4,07 % trouvé : C : 62,98; H: 8,77; N : 3,90
EMI21.3
Chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-méthylthiophényl) -2-N-morpholino- propanol. Point de fusion : 199-200 (méthanol-éther) Analyse : % calculé :C:56,68; H : 7,60; N : 4,40 % trouvé : C:56,42; H : 7,45: N: 4,23
EMI21.4
Chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-méthylthiophényl)-2-N-(4-méthyl- pîpéridino)prdpai-iol.
Point de fusion : 228-229 {méthanol-éther) Analyse : % calculé : C:'61,98: H: 8,56; N: 4,25 % trouvé : C: 61,75, H : 8,551 'Ne 4,25
EMI21.5
Chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4+-méthylthîophényl)-2-N-pipérîdino-- propanol. Point de fusion :227,5-230,5 (méthanol-éther)
<Desc/Clms Page number 22>
Analyse ...
% calculé : C: 60,83 ; H: 8,30; N : 4,43 % trouvé : C: 60,94; H: 8,31; N : 4,36
EMI22.1
Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthylthiophényi)-2-N-morpholino- éthanol. Point de fusion : 172-1740 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C: 48,15; H : 5,91; N : 4,32 % trouvé : C: 48,10; H : 5,92; N : 4,25 Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthylthiophényl)-2-N-pipéridino- éthanol.
Point de fusion : 226,5-228,5 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C: 52,17 ; H : 6,57 ; N: 4,35 % trouvé : C: 52,20 ; H : 6,62 ; N : 4,34 EXEMPLE 14
EMI22.2
1- (3-môthvl-4-méthvlthiophénvl)-2-t-butvîar.,inoéthanol Une solution de 16 gr (0,06 mole) de 1-{3-méthyl-3méthylthiophényl)-2-bromoéthanol et de 37 cc (0,24 mole) de tertiobutylamine dans de l'éthanol est portée à reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel, évaporé à sec et repris à l'aci- -de chlorhydrique 1N est extrait trois fois à l'éther. La phase aqueuse amenée à pH 14 par une solution de soude caustique 1N est extraite trois fois à l'éther.
La phase organique est séchée et par passage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans cette dernière,on isole le chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-méthyl-
EMI22.3
thiophényl)-2-t-butylaminoéthanol. Point de fusion : 220-2220 C (méthanol-éther)µ Analyse : - ' % calculé : C: 58,00; H:8,35; N : 4,80 % trouvé : C 58,00; H; 8,40; N: 4,80 De la même manière,on prépare
EMI22.4
Chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-méthylthïophénylj -2-N-pipéridino- éthanol. Point de fusion : 197-198 (méthanol-éther)
<Desc/Clms Page number 23>
Analyse % calculé : C: 59,70 ; H: 8,00.; N : 4,60 % trouvé : C: 60,10; H: 8,25; N : 4,35
EMI23.1
Chlorhydrate de l-(4-êthylthio-3-mêthylphênyl)-2-isopropylamino- éthanol.
Point de fusion : 128-1290 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C: 58,00; H : 8,35; N : 4,80 % trouvé : C : 58,30; H: 8,10; N : 4,60 Chlorhydrate de 1-(4-éthylthio--méthylphényl)-2-N-pipéridino-
EMI23.2
éthanol. Point de fusion : 192,5-193,5 (m6thanol-éther) Analyse : % calculé : C : 60,80; H : 8,30: . N : 4,40 % trouvé : C: 60,60; H : 8,25; N : 4,05 Chlorhydrate de 1-(4-isopropylthio-3-méthylphényl)-2-isopropylaminoéthanol. Point de fusion : 133-134 (éthanol-éther) Analyse : % calculé : C : 59,30; H : 8,60; N: 4,60 % trouvé : C: 59,00;- H: 8,70; N : 4,70
EMI23.3
Chlorhydrate de ï-(4-isopropylthio-3-méthyiphénylj-2-t-butylamino- éthanol.
Point de fusion : 182-1830(méthanol-éther) Analyse : % calculé : C : 60,45: H : 8,90; N : 4,40 % trouvé ; C : 60,50; H : 8,80; N : 4,30
EMI23.4
Chlorhydrate de 1-(4-isopropyZthio-3-méthylphénylj-2-N-pipéridino- éthanol. Point de fusion .177-179 Cô Anal se : % calculé : C: 61,80: H: 8,55: N : 4, 25 % trouvé : C: 61,50: H : 8,60: N : 4,15 EXEMPLE 15
EMI23.5
l- (4-m6thoxv-3-méthvlphényl)-2-n-çropylaminoéthancl Une solution de 8 gr (0,04 mole) de 3-mêthyl-4-méthoxy- phénylglyoxal et de 20 cc (0,024 mole) de n-propylamine dans 30 cc
<Desc/Clms Page number 24>
d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension
EMI24.1
maintenue à O'C de 3,8 gr de Nafi (O, I mole) dans 10 cc d'éther anhydre.
Le milieu réactionnel est amené ensuite pour 2 heures au reflux et,mé]angé à une solution froide d 'acide chlorhydrique 1N. La phase aqueuse amenée au pH 14, est extraite trois fois à l'éther. La phase éthérée est séchée et on isole par passage d'un courant gazeux d'acide chlorhydrique sec, le chlorhydrate de
EMI24.2
1- 14-méthôxy-3-méthylphénà,1)-2-n-propylaminoéthanol.Point de fu- sion : 161-162 {méthanol-éther] Analyse : % calculé : C: 60,la; H: 8,55; N : 5,40 % trouvé.: C; 59,80; H: 8,55; N; 5,40 On prépare de la même manière
EMI24.3
Chlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3-métby1phényl)-2-n-buty1amino- éthanol.
Point de fusion : 177-178 (m6thanol-éther) Analyse : calculé C: 61,40; H: 8,80; N : 5,la % trouvé: C: 61,30: H: 8,95; N: 4,90
EMI24.4
Chlorhydrate de 1-(4-Wthoxy-3-uiéthylphényl)-2-isopropylamino- éthanol. Point de fusion :138-140 (méthanol-éther) Analyse : % calculé : C: 60,10; H : 8,50; N: 5,40 % trouvé C: 60,00: H : 8,55; N : 5,40
EMI24.5
Chlorhydrate de 1-(4-isopopyithio-3-méthylphényl)-2-N-morpbolino- éthanol.'Point de fusion à '192-193 (méthanol-éther) Analyse % calCU16 'C: 57,90: H: 7,90; Nt ,20 ' %trcuvet C: 57,60:
Fis 7,90;' N: 4,10 Chlorhydrate de 1-(4-isopropylthio-3-mêthylphényl)-2-isopropyl- aminoéthanol. Point de fusion : 138-140 (méthanol-éther) Analyse
EMI24.6
% calculé z C: 59,30; fis 8,60; - N: 4,6C % trouvé : C: 58,95; H: 8,70; N: 4,70
<Desc/Clms Page number 25>
EXEMPLE 16 ,
EMI25.1
1- (4-né thcix 3-métlphényi } -2-butyïaminoéthanol 1. A une solution maintenue à 5 de 24,3 gr (o,1 mole) de a-bromo-4-pétboxy-3-méthylacétophénqne dans 50 cc d'éther sec, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de 50 cc (0,5 mole) de tertiobutylamine. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ordinaire, puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'éther. La phase éthérée, lavée trois fois à l'eau,
EMI25.2
est séchée.
Le chlorhydrated'x-t-hutylzmino-3-méthyl-4-méthoxy- - acétophénone est isolé par passage d'un courant d'acide chlorhy-' drique gazeux dans la solution éthérée. Point de fusion : 194- 196 )(méthanol-éther). 2. A une solution maintenue à 5 C de 2,5 gr (0,01
EMI25.3
mole) de chlorhydrate de a-t-butylamino-3-méthyl--4-méthoxyacéto- phénone dans du méthanol anhydre, on ajoute en 15 minutes 0,8 gr (0,015 mole) de NaBH4. Le mélange est ensuite agité trois fois à température ordinaire. Le méthanol est évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'éther. La phase éthérée est lavée trois fois à l'eau, séchée et concentrée de moitié.
On obtient le chlorhy-
EMI25.4
drate.de 1-(4-méthoxy-3-métùylphényl)-2-t-butylamiÉoéthanol par passage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée. Point de fusion 200-201 (métanol-éther). Rendement 35%.
Analyse : %calculé : C: 61,40; H: 8,80; N : 5,10 % trouvé : C: 61,50; H: 8,70; N: 5,10
<Desc/Clms Page number 26>
On a également préparé les produits suivants :
EMI26.1
- Chlorhydrate de 1-(À-n-hexylthio-3-méthylphényl)-2-N-morpholino- éthanol. Point de fusion : 157,5-159 C (isopropanol-éther).
% calculé : C: 61,34; H: 8,13; N : 3,76 % trouvé : C: 61,79; H; 8,50; N; 3,48
EMI26.2
- Chlorhydrate de 1-(4-n-hexylthio-3-méthylphényl)-2-N-pipéridino- , éthanol. Point de fusion : 146-147'C (.méthanol-éther). % caleulê : C; 64,92; H : 8,72; N; 3,78 % trouvé : C : 65,25; H: 9,21; N : 3,40
EMI26.3
- Chlorhydrate de 1-(4-isopropylthio-3-m6t'h-ylphé-nvl)-2-N-phé-nyl- éthylaminoéthanol.. ' % calculé : C : 65,65; H: 7,70.- N: 3,80 % trouvé : C: 65,60; H: 7,55; N: 3,30
EMI26.4
- Chlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-2-isopropylàmîno- éthanol.
Point de fusion : 138-140 (méthanol-éther) % calculé : C: 60,10; H: 8,55; N : 5,40 % trouvé: C : 60,00; H: 8,55; N: 5,40
EMI26.5
- Chlorhydrate de 1-(4-méthylthio-3-méthylphényl)-2-cyclopentyl-
EMI26.6
aminoéthanol. Point de fusion : 127-130 (méthanol-éther) % calculé : C: 59,70; H: 8,00: N : 4,70. % trouvé: C: 59,90; H: 8,20; N: 5,50
EMI26.7
- Chlorhydrate de 1-(4-étbylthio-3-méthylphényl)-2-sec-butylamino- éthanol. Point de fusion : s 99-103. (méthgnol-éther) % calculé : C: 59,30; H: 8,60; N : 4,60 % trouvé : C; 59,10; H; 8,50; N: 4,40
EMI26.8
- Chlorhydrate de 1-(4-6thylthio-3-méthvlphény2)-2-N-morpholino- éthanol. Point de fusions 157-159 .
(méthanol-éther) %calculé : C; 56,70: H : 7,60; N: 4,40 %trouvé : C: 57,00; H : 7,70; N : 4,58
EMI26.9
-Chlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3-méthylph6nyl)-2-N-morpholinoéthanoi Point de fusion : 223-224 (méthanol-éther) % calculé : C : 58,40; H: 7,70;- N: 4,90
EMI26.10
, t-r,r,v- c=.sA,70; H: 7.50: N: 4.60
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
- Chlorhydrate de 1-(4-éthylthio-3-méthylphénylJ-2-cyclohexyiamino- éthanol. Point de fusion : 153-156 (méthanol-éther) % calculé : C: 61,90; H: 8,55: N: 4,25 % trouvé : C: 61,62: H: 8,40; N: 4,la
EMI27.2
- Chlorhydrate de 1-(3-méthyl-4-méth;lthîophényl)-2-n-butylamîno- éthanol.
Point de fusion : 180-182 (méthanol-éther) % calculé : C: 58,00; H: 8,35; N: 4,90 % trouvé : C: 57,90; H: 8,20; N: 4,75
Ci-après,on donne des résultats pharmacologiques pour un certain nombre de produits suivant l'invention, et ce com- parativement à des produits connus. La valeur LD50 a été obtenue par la technique de Campbell et Richter (Acta pharmacol. et toxicol. 1967, 25 , 345).
TABLEAU I
Activité ss-lytique et LD 50
EMI27.3
<tb>
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯¯Composes <SEP> oreillette <SEP> LD <SEP> intrapéri-
<tb>
EMI27.4
R R R R -N' 6 de cobaye tonéale 1 2 3 4 R5 souris,mgr/kg CH.S CH3 H H -NH-CH± 1/20 150 3 3 3 1/20 CH3S ci H CH3 --NH-C (CH3) 3 -1+ 440 CH 3 s CH3 H CH3 --Nfi-ÇH-CH2-CH3 + 182 ,CH CH,S Cl H H -MI-CH' 3 CH 3- ++ (+ l) 150 C"3 S CH3 3.) 154 CH3S CH3 H H -NH-C(CH)g 0 182 CH30 Chus H H -NH-C (CH3 j ++ z C2H5S CH3 H H -NH-CH, 3 h'C4 HS CH3 H H -UR-C (CH 3)3 ci nC, 89S CH3 H H -NH-<H;
nc4H S CFi3 ¯¯g¯¯g- - g lÀ16 182
EMI27.5
CH3S Cl H H "'oe 3
EMI27.6
<tb>
<tb> Propranolol <SEP> 1 <SEP> 110
<tb> Papavérine <SEP> - <SEP> 300
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
TABLEAU Vil Activité vasodilatatrice P6-riphêrictue
EMI28.2
<tb>
<tb> Composés- <SEP> Pattes <SEP> isolées
<tb>
EMI28.3
Rl R2 R3 Roi -N-" R6 de chien j -N±±6 "5 * CH Cil3s CH- H -NH-CN CH3 3 3 3 CH3S cil H CH3 -'-C (CH3) 3 +++ CH3s CH3 H CH3 -m-g:
-ca2 -cH3 ++++ ,3 /CH3 CH3S cl H H -NIl-CH 'CH 3 +++ 3 CH3S 01) H H -NH-c(#3 ) ++++ CH30 01 3 H H hK-C (CH) 3 + C211SS CH H H -hi±-CH 3 +++ 2 5 3 nC4HgS CM H II ---c cH 9 3 . ++++ nC4HgS Ci H H ' - - -loiïI0 nC4HgS CH3 H H OH + CH CH3S ci H '"8 -hFï-CH " 3 +pu 3 #3s ci H H -NIl- (CH2) Z-CH3 +++ Cil3s Cl H H -F (Cx2) 3 -CH) +oye+ CFF3s Cl H Cl -rm-CH (CH3) 2' z CH3s Cl Il C2HSo ->ù1-sec But +++ n CH 3 s CH 3 H CH3 -N 0 -i-P-:Chus ¯ CH3 H CF33 -nF --CÜ3 ++++ CH3S CHJ H CH3 -N (CH) Z t-I-3CHS Cl H H -NH-g:
-CH2 -0 +++ 3 CH3S Cl H H -i (CHSj 2 + nButs CH3 H H -NH-iso Pr + nButs Ci3 H H -N (CH3).2 ++ nCSHIIS CFi3 H H -2üF- But 44++ HButs- H H H -Nu- iso Pr +++ CH3S Cl H H- -Nu- t But ++
<Desc/Clms Page number 29>
TABLEAU II (suite
EMI29.1
<tb>
<tb> Composés <SEP> Pattes <SEP> isolées
<tb>
EMI29.2
Rl R2 R3 R4 -N('R6 -de chien
EMI29.3
<tb>
<tb> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> R5
<tb> CH3S <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH-sec <SEP> But <SEP> +++
<tb>
EMI29.4
CB3S CH3 H H -N , - ++ CfIS CH3 H H -NEI-iso Pr -¯."""- -- . --= ¯¯ -:--+H: ..= -;:-'
EMI29.5
<tb>
<tb> Propranolol <SEP> +++
<tb> Papavérine <SEP> , <SEP> , <SEP> +++
<tb>