BE685246A - - Google Patents

Description

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  Nouveaux dérivés diacide cyclohexènecarboxy11que. 



  La présente invention a pour objet de nouveaux composas 
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 synthétiques, à savoir l'acide 2-mthyl-3-thyl-lE-phnyl- L1- syclohexenecarboxylique et l'acide 2-néthyl-3-étiiyl-4-phényl- 3¯cYlOhexènecarbOÀ711qUe. Les composés suivant 1,'invention répondent aux formules : 
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 Les nouveaux composas sont'prépares par réaction de 
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 2-éthyl-3-Eethyl-.-carboxycyclohexanone (1) avec un réactif de Grignard, à savoir le bromure de pliénylmagnésium, pour donner l'acide hydroxylé (II). La 2-ét-,Yl-3-m6thyl-4-carboxycyclohexa- none est préparée comme décrit dans le brevet américain n  
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 2.582.253, z.5 janvier 1952.

   L'acide nydroxylë (II) peut être transforme en acide 2-mt'r.yl-3-étr.yZ--!-phcny.- 1'-cyclohexr.c- carboxylique (III) et en acide 2-L.éthy3.-3-vthyl-l-pkiGny7.-/a- cyclohexèn e c artoxylique (IV) par déshydratation à d'acide acétique glacial chaud et diacide paratoluënesulfonique. 



  L'activité d e , ' a c i d e 2- m â t h y 1 - 3 - éthyl-4-phényl-A It-cyclohexèn ec arboxylique et celle deT.'étoinyL oestradiol sont déterminées do la façon suivante: 
Les 10 femelles et les   4   mâles d'un groupe expérimental 
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 de rats sont séparés. Les composes à essayer sont mélangés avec un aliment de base, à savoir Purina Laboratory Chow, et les ani- maux des deux sexes sépares reçoivent pendant 7 jours l'aliment contenant le composé à essayer, Les rats sont alors réunis à raison de 2 mâles et de 5 femelles par cage pendant 15 jours, au 
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 cours desquels ils reçoivent le l:ême aliment de base contenant le composé à essayer, de façon que la copulation   s'effectue   libre- ment.

   Les animaux des deux sexes sont alors séparés et   nourris   
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 avec l'aliment de base uniquement. Un groupe témoin deartiuaux subit un traitement identique, la différence étant toutefois que l'alin.eht de ta4se ne contient pas le con.pos6 à essayer. La quantité de composé su essayer rfelleient àbsorbée par les rats est calculée à partir du poids de nourriture consorn:nJe .L' útnt de gravidité est observé pendant 21 jours ap1'!S la période ou les aniinaux ont été réunis. Au terne des 21 jours, les wlles et l.s;, fCis4Ll..',.r sont groupés de nouveau à raison de 2 m±.1':!3 pour 5 feisell.s par cace, aprbs quoi l'état do gravidité est observé à'3 nouveau pour déterraincr si les composés'ont un effet 

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 durable sur l'aptitude à la reproduction des rats. 
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  Les quantités minima d'acide 2-mEthyl-3-étiyl-l-phênyl- L1l'-câclohax:necarbox,liue et d' th1nyl oestradiol empêchant la portée chez les rats sont de 0,011 et de 0,010 milligramme par 1'.:llor.rr.rr.mo de poids du corps et par jour, respectivement. Ni 11 acide -m;¯"ti:yl-3-êthyl-.l-phÉnyl-Q'-cyclohex?:necnrboxylia,ue ni 1>6tliînyloostrad4-ol n'ont d'effet durable sur l'aptitude à la reproduction des rats. 



  L'effet oestrogène de l'acide 2-m?thyl-3-6thyl-4- hc ,7,. L1'CycloiexFneCarboxJl.GUe, de l'acide 2-m?tllyl-3-éthyl-4- phél1J1... IJ,3 -cyclohexùneco.rboxylique et de l' éthinyloestradiol est dé- terminé de la façon suivante : 
Une dose intragastrique du composé à essayer est adminis- trée une fois par jour dans 0,2 ml d'huile de sésame, pendant 3 jours consécutifs, à des souris femelles d'un poids de 7 à 9 g qui   n'ont   pas atteint la maturité. Les animaux reçoivent par groupe de 
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 dix, chaque co;npos0 a essayer et 5 animaux sont utilisés come témoins pour chaque composé examiné. Les animaux sont sacrifies 24 heures après la dernière administration du composé et examinés pour établir 
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 louverture prématurée du vaein.

   Les utdrus sont exciss,débarras- sus de la graisse et du tissu conjonctif environnant. incisés 18'" geresent pour libererles hureurs, essores sur du papier filtre 16g.=*ement humide et pesés à 0,1 mg près. Le poids initial et le poids fi.nai du corps sont not#également. L'accnoissexent moyen du poids de l'utérus des aniMaux a1.Voq..lc le compose est administré par rapport au poids soyen de l'utérus des animaux du groupe témoin est, une mesure de Inactivité oestro-Lne des cor.:poo6s administres. 



  Lucide 2-rc:thyl-3-êthy3-l..p.nn;l .- L1'-cyclo:exànr c<rbor.,l.ique a 68,ià et l'acide 2-:t thyl-3-F tay2-I-ph'nyl-1.3-cyclohexènecarboxy- lique 79% de l'activitû oostrogùne de l'6thinyltrnd101 co:e détirr,iinô de la fa-on ci-dessus. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention, sans la limiter. 

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  Préparation de l'acide 2-m/-thyl-3-dtliyl-i,-phInyl. hjt<-oxjretlelchnx;m<icar.ho:;ylique (II) Une solution de Il, 7 (0,0635 noie) do 2"'Ithyl-3-r:êth:r1-4" oayboxycyclohexanone (I) dn: 90 Millilitres de trahydrofuranne ,3.ni.lrd...'e est ajoutée en 4 >±n'Jtùs 1, une solution neltéc de bromure ,le phényl:-:1D.Gns:.\u:;, pr;)G\rc partir do 20 millilitres (0,189 mole) de bromobúnzp.ne, dans 50 millilitres d'éthcr anhydre et 120 milli- litres de tétrahydroiuranné anhydre. La température du mélange de réaction est maintenue au-dessous de -25 C pendant l'addition.   @   Après la fin de l'addition, le mélange de réaction est chauffé      en 45 minutes jusqu'au   reflux,   où il est maintenu pendant 30   :ni-   
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 nutes.

   Le mélange de réaction est alors refroidi à -30 C et addition ne lentement de 100 millilitres d'uno solution aqueuse saturée de chlorure d'1onium. Le mélange de réaction est acidifi6 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis la couche aqueuse est séparée 
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 .et sovniise à une extraction li l'aide de 90 millilitres d'acétate d'éthyle, après quoi l'extrait est   ajoute   à la couche non aqueuse. 



  Les couches non aqueuses combinées sont   agitées   avec 150 millilitres 
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 dpiine solution aqueuse de chlorure do sodium zou moitié satur6oj puis concentrées   sous vide   à un volume d'environ 50 millilitres. Le concentre est additionné de 50 millilitres d'éther et la solution 
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 fonxde est soui.,4se t. l'extraction à l'aide de 65 millilitres d'une solution aqueuse dhydroxyde de sodium rl, puis â 1>"de de 70 millilitres d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N 
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 (au total 0, l mole) et enfin à l'aide de 50 .1 d'eau.

   Les extraits aqueux et alcalins combinés sont   acidifiés à     l'aide   d'acide   chlorhy-     drique   dilué, puis soumis à trois extractions à l'aide d'aliquotes de 50   ml   de chlorure de   méthylène.   Les extraits combinés sont lavés à l'eau et filtrés sur un mélange de parties égales de Nuchar et de sulfate de magnésium . Le solvant est chassé sous vide à la tempéra- ture ambiante du filtrat. L'acide   2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-hy-   

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 dxa, ayc2o.exaxaeca xt:yliq,ue (II) brut est ainsi obtenu en quanti- té de 9,3 Âl. 



  Préparation de 3'aao 2-néthyl-3-étiiyl-4-phényl b '. Lyclo:mxnec  r3c.-. vique (III) et de l'acide 2-zéthyl.. 



  3-é tyî-'Y..:sr.y à'-t7cloiiexénecarboxyiiqne (IV). 



  Les 9,3 s 1'1" ?ü;..d\ 2-.:tî;y1-2-.Éthyl-lf-.,hnyl-Ir-hydroxy- cyclohexanccarboxylique (:1::) *'rut sont dissous dans 95 millilitres d'acide acétique glacial chaud et portés à l'ébullition* La solution est additionnée de 95 g d'acide paratolul>ne'3ulionique, PHis chauffée à   l'ébullition   pendant 13 minutes. La solution est 
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 additionnde de 78 millilitres d'eau chaude, puis refroidie et a'enée enfin à -5 C. Le   produit   cristallin formé est séparé par 
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 1:',itratio;, lave avec 5 mi3.? i? . t^e# d'une solution aqueuse froide a 50 d'acétone,pais avec 5 millilitres d'hexane. Après séchage, on obtient 2,9 g d'un neisnge ci'i;:ta8?:17.< hmit d'acide 2-méthyl-3- ét:.y.-.p::ényl-15t'-cyclohex.nec ,rboxy. .,, o (III) et d'acide 2-mé- iiy1-3-étiiyi-;-pi-1ényi- A3-c:rc:cnaxè:Gc:1:'>\.!ù'..:rliqUe (IV).

   Le produit cristallin brut est dissous dans 50 millilitres d'acétone chaude et filtre sur du Nuchar. Le filtrat chaud est additionne de 
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 35 mil1ilitros d'eau chaude, ce qui le rend un peu trouble, après quoi la solution for;n6e est refroidie lentement juequ-la la tempéra- ture bir.nte. 1'acide 2-méthyl--thyl-.-phc:ny.l'-.ayc.dhexr.e carboxylique (III) qui est forme est   isolé   en quantité de   1,85g     sous   forme de gros cristaux incolores. Le produit cristallin fond   à   158-163 C. 



  Analyse: 
Calculé pour C16H20O2 :carbone,   78,65%;     hydrogène,8,25%   
Trouvé : carbone, 78,47%; hydrogène,   8,23%   
Le filtrat obtenu est concentre à 20 millilitres par 
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 é"fal2.tion, puis refroidi lentement et finalement amené à -50C. 



  Lucide 2--mé thyl-3-éthyï-l-phényl- L3-cyclohexnecarboxlique (IV) aoparaissant en prismes en forme de diamant est séparé par fil- 

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 filtration et lav& avec 5 millilitres dhexane. Le produit cristallin fond à .37-."l;.lC. 
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  Bien que divers Modes et détails de réalisation aient 
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 été décrits pour illustrer l'invention" il va de soi que l'on 
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 peut y apporter des variantes et modifications sans sortir de son cadre. 
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 iF;VI#DxCATïOa;. 



  1.- Coaposé choisi dans la classe forage par lucide 2-rthy-3..Ctly-l-ahny7.-L1'-cyclohexnecarboxy..c!ue et l'acide 2-rthyl-3-thyl-lf-hcnyl- .a 3-cycl.oiaex;ne c arboxyx.Lque. 



  2. - L'acide 2-mt:.rl-3- tr.yï-,-shny.-Dl-cycwohexnc- 
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 carboxylique. 
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 3.- L'acide 2-nltiajvl-3-<1"liyl-/y-phInyl- Ô3-cy.clohcxôno- 
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 carboxylique* 
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 4.... Procède de praxc:.t; de l'acidc -:atty1-3-thyl.- 4-ph6nyl- A4¯cyc:tohex;mccarbOX-lique et de 1" acldo . rrtry7..- Óthyl-4";phl::lyl- .63¯Cyclohox:necnl'boxYlique, caractérise en ce qu'on déshydrate 1 acide -.;s;thy.-.3-'4hy.-!t-h:n;i. ,-.ydxaxytycloh:,.xa-tû- 
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 carboxylique. 
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 j ;'tLavtRej .3i dt'cylt'.' ci-dessus soup tous ,(!!3 anpccts d l"Jil'i f é "1". et utiles, 

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