BE686324A

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Info

Publication number: BE686324A
Authority: BE
Priority date: 1965-09-02
Filing date: 1966-09-01
Publication date: 1967-02-15
Also published as: ES330699A1; FR5830M

Description


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  "Nouveaux dérivés du   Thiamphénicol   et leur   usage   thérapeutique" 
La présente invention concerne un produit nouveau, le   4-hydroxy-iaophtalate   de thiamphénicol glycine, ainsi que son procédé de préparation, ses dérivés obtenua par salifica- tion dudit produit, et enfin son emploi et aussi celui de ses sels de bases atoxiques appropriées, pour usage   pharmaceuti-   que. 



   Le nouveau produit a la formule brute ci-après . 
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  2224N2d11125 et sa formule structurale peut être représentée de la façon 

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 suivante : 
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 xi...CO-CHC1 (5 2"6"4f"''2'2Ô5   OH (d-treo) 
Ce produit peut âtre obtenu par exemple par réaction dans un solvant approprié du thiamphénicol glycine avec l'acide 
4-hydroxy-isophtalique. 



   Il a été constaté, suivant l'invention, que le nou- veau produit, qui peut être ultérieurement salifié avec des bases appropriées et, éventuellement, pharmacologiquement ac- tives, possède d'excellentes propriétés antibiotiques et anti- inflammatoires, ot qu'en outre il donne un sel aisément soluble dans l'eau, et quo son administration est aisée. 



   Grâce à son activité antibiotique et anti-inflamma- toire, le nouveau médicament suivant la présente invention est particulièrement utile pour le traitement des processus infectieux locaux ou généralisés avec composante exsudative et productive; par exemple en obsétrique et en gynécologie pour le traitement des processus phlogistiques sur base infectieuse intéressant l'appareil génital féminin et les organes annexes, dans les interventions opératoires en tant que prophylactique des processus réactifs d'adhérence sur les phlogoses appendicu- laires chroniques, etc. 



   Il est évident que l'on doit aussi considérer comme faisant partie du domaine de la présente invention toutes les compositions thérapeutiques qui contiennent le nouveau produit précité et notamment colles dans lesquelles le nouveau produit est associé à d'autres composés thérapeutiques, tels que les anti-histaminiques, les analgésiques et les antispasmodiques. 



   On se reportera dans ce qui suit à une composition   thérapeutique   compreant le nouveau produit et un anti-histami- nique de   type  connu. 

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  Exem2le de préoarTtiot1 du n<t'\1'le'1'l produ Í t A une solutioh de 128 g de tliamphénicol glycine (préparé selon le procédé décrit dans le brevet français N  1 288 366) dissous dans 700 cc d'alcool   éthyliquo   anhydre, 
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 on ajoute 56,4 g d'acide 4-hydioxy-130phtaliq:ac; on cilpito pendant une heure environ, puis on filtre la solution et dans le filtrat on fait précipiter le composé ainsi formé en ajou- tant un excès d'éther éthylique anhydre. 



   Le précipité est ensuite filtré et séché sous vide à 35 C. On obtient ainsi 158 g d'un produit cristallin, incolore, 
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 légëremant hygroscopique et très soluble dans l'eau. Point de fusion = 120-125 C (non corrigé). 
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 Analyse : calculé pour C22Ii24N20iC1ZS ; 
C . 44,38 ; H - 4,07; N = 4,70; 
0 - 29,56 ; Cl - 11,91; S = 5,38. trouvé C = 44,51 ; H - 4,08; N - 4,68; 
0 - 29,51 ; Cl = 12,18; S - 5,41. 



  Pharmacologie 
La tolérance locale et générale du produit ainsi 
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 préparé s'est révélée, sur l'animal de iatoratoirq,particu-   liérement   favorable. Sur le rat, l'administration effectuée par voie intramusculaire pendant 20 jours consécutifs à une dose équivalent à 10 fois la dose thérapeutique n'a mis en évidence ni l'instauration d'une lésion quelconque à l'endroit de l'application, ni aucun signe général de   souffrance.   L'aug- mentation de la courbe pondérale et l'allure de la courbe in- diquant l'absorption de nourriture ce sont révélées superposa- bles lors des vérifications, la crase hématique n'a subi auca- ne modification, les niveaux hématiques de créatinine ot de transaminase   glutamico-oxylacétique   se sont maintenues dans des limites normales. 



   L'examen histologique n'a révélé aucune lésion au 

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 u de principaux organes parenchymateux. 



   ±# ce qui concerne les propriétés antibiotiques du   -au   dérivé, elles ont été évaluées "in vitro" et "in vivo". 



   'In vitro", le spectre d'activité s'est révélé parfai-   @t     su@erposable   à celui du thiamphénicol, confirmant ainsi   @it   que le nouveau dérivé, une fois mis en solution aqueuse,   irolyse   d'une façon totale, libérant sous forme active la Litéde l'antibiotique présent dans les solutions extem- zées du dérivé, l'activité antibiotique se révèle parfaite- constante durant les premières 48 heures, pour subir en- e une dégradation progressive. 



   "In   vivo",   l'administration du dérivé par voie paren- le se traduit par l'apparition de niveaux hématiques en biotique équivalents à ceux que l'on peut obtenir par ministration de l'antibiotique comme tel. Le processus ique et productif déterminé localement par l'introduction -cutanée, dans la région scapulaire du rat, de pilules ctées par une culture de staphylocoques, a été totalement né ou tout au moins fortement diminué, par rapport aux va-   @s   de dosage adoptées, par suite du traitement instauré en temps et poursuivi pendant 5 jours avec le nouveau dérivé. 



   L'activité antiexsudative de la préparation a égale- . été confirmée par le test de l'oedème plantaire provoqué l'albumine d'oeuf chez le rat. Une étude approfondie   d@     tnisme   d'action du nouveau dérivé pour provoquer l'instaura- i des effets antiexeudatifs et anti-inflammatoires a permis iémontrer qu'il implique, en plus de son effet direct, mis évidence sur l'animal surrénalectomisé, aussi un effet indi- t, analogue à celui de la cortisone, qui s'explique vraisem- .blement par l'activation de l'axe hypophyse-surrénales. peut souligner   onfin   que les propriétés anti-inflammatoires dérivé se manifestent surtout dans le cas de son administra- 

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  .>,'<,'i,"   tion parentérale ; parcontre, elles sont réduites de façon   importante dans le cas d'une administration, par voie orale. 



   Expérimentations cliniques et posologie 
Le nouveau médicament suivant la présente invention a été utilisé pour le traitement de 33 cas de formes inflamma-   toires   tant dans le domaine obsétrique que dans celui de la gynécologie, caractérisés par la présence de nombreuses mani- festations exsudatives et par une réaction thermique marquée. 



   Les malades traitées souffraient de phlogoses annexes, utéro- annexes et pelviennes, de sous-involution utérine puerpérale et de lacérations vagino-périnéales suturées, ou avaient été soumises à des interventions obstétriques et   gynécologiques   de diverses natures et importances. 



     Le   nouveau médicament a été administré par voie intra- musculaire à la dose de   0,8685   g trois fois par jour pendant les deux ou trois premiers jours, et deux fois par jour au cours des jours suivants, avec des administrations à interval- les réguliers durant la journée. Dans certains cas on a adopté la posologie de deux administrations par jour des le début. 



   La durée du traitement s'est révélée être comprise entre 4 et 15 jours, mais cependant la presque totalité des cas ont été traités durant une période de 5 à 7 jours. 



   Dans les cas d'interventions chirurgicales, le médi-   ' ;il;,   cament a été généralement administré à partir de la période post-opératoire immédiate. 



   Les paramètres considérés pour évaluer le cours de révolution ont été ceux habituellement utilisés pour les diverses formes cliniques : paramètres généraux (sensations de bien-être, fièvre, V.E.S. avec indice do Katz), relevés subjectifs (douleur, etc.) et objectifs (contrôle des infiltra- tions, sécrétions, etc..), en plus bien entendu de   l'analyse   des données de laboratoire propres à révéler les conditions do 
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 , y,; . ';1G BAD ORIGINAL "BADOFUGtNAL tion parentérale ; par contre, elles sont réduites de façon importante dans le cas d'une administration, par voie orale. 



  Expérimentations cliniques et posologie 
Le nouveau médicament suivant la présente invention a été utilisé pour le traitement de 33 cas de formes inflamma- toires tant dans le domaine obsétrique que dans celui de la gynécologie, caractérisés par la présence de nombreuses mani- festations exsudatives et par une réaction thermique marquée. 



  Les malades traitées souffraient de phlogoses annexes, utéro- annexes et pelviennes, de sous-involution utérine puerpérale et de lacérations vagino-périnéales suturées, ou avaient été soumises à des interventions obstétriques et gynécologiques de diverses natures et importances. 



   Le nouveau médicament a été administré par voie intra- musculaire à la dose de   0,8685   g trois fois par jour pendant les deux ou trois premiers jours, et deux fois par jour au cours des jours suivants, avec des administrations à interval- les réguliers durant la journée. Dans certains cas on a adopté la posologie de deux administrations par jour dès le début. 



  La durée du traitement s'est révélée Otre comprise entre 4 et 15 jours, mais cependant la presque totalité des cas ont été traités durant une période de 5 à 7 jours. 



   Dans les cas d'interventions chirurgicales, le médi- cament a été généralement administré à partir de la période post-opératoire immédiate. 



   Les paramètres considérés pour évaluer le cours de révolution ont été ceux habituellement utilisés pour les diverses formes cliniques : paramètres généraux (sensations de bien-être, fièvre, V.E.S. avec indice do Katz), relevés subjectifs (douleur, etc.) et objectifs (contrôle des infiltra- tions, sécrétions, etc..), en plus bien entendu de   l'analyse   des données de laboratoire propres à révéler les conditions do 

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 :se hématique, de la fonction hépatique et rénale, etc.. 



   Le médicament non seulement présente une excellente abilité, tant locale que générale (absence de lésion à roit de l'injection et de tort effet collatéral désagré- mais fournit aussi   -les   effet therapemntiques surprenants. 



   Dans les cas   t@@@    @     @,   au bout de 2 à 3   @   après le   d@@@ tement,   on a toujours obtenu la sion presque totale de la symptomatologie objective et ctive, la chute de la fièvre et un abaissement des valeurs indice de Katz, lesquelles, d'une façon générale, sont es de 60-70 à 20-30; au cours des journées suivantes, la ssion dans le domaine   aymptomatologique   a été totale, a que parallèlement la vitesse d'érythrosédimentation est ue dans la gamme des valeurs normales. La souplesse des   @   et la libre mobilité passive   utéro-annexe,   relevées à des intervalles de temps éloignés, confirment la pléni- des résultats et l'efficacité du traitement. 



   Dans les cas d'intervention chirurgicale, le traite- effectué avant l'opération a permis de modifier assez   rablement   le cadre des adhérences et celui des oedèmes, ; qu'après l'intervention il a non seulement apporté une   @n   anti-inflammatoire mais aussi il a annulé la possibili- 'éventuelles adhérences post-opératoires. 



   Le nouveau médicament suivant la présente invention être administré de préférence par voie intramusculaire dose de 1,5   à   3 g/jour, par patient. 



    )le de   composition thérapeutique 
On se référera ci-après à titre d'exemple non limita- à une composition pharmacologique du nouvoau produit avec   @tihistaminique   connu qui est le   2-diphényl-métoxy-N-N-   thyl-éthyl-amino-méthyl bromure, connu sous le nom général lphénydramino-méthyl-bromure, qui a donné d'excellents 

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 résultats dans certaines formas infectieuses, notamment dans le traitement et la prophylaxie de processus phlogistiques sur base infectieuse Intéressant le pelvis féminin. 



   La composition que l'on peut préparer et utiliser selon la présente invention, sans toutefois limiter cette dernière, est la suivanto : 4-hydroxy-isophtalato de thiamphénicol glyciné (sol sodique) 
0,8685 grammes   Diphénydramino-méthyl-bromure   0,010 " 868,5 g de 4-hdyroxy-isophtalate de thiamphénicol glyciné (sel sodique) et 10 g de   diphénydramino-méthyl-bromure   aont dissous dans 5 litres d'eau   bi-distilléo,   on filtre la solu- tion ainsi obtenue en utilisant un filtre de   Soitz,   et on la repartit dans 1000   flaconn   do 10 co. Ces   flacono   sont placée dans un lyophilisteur ot,   quand   la   lyophilisation   est terminée, on los ferme aveo un bouchon do caoutchouc perforable, ot on scella les bouchons.

   La préparation ost effectuée aspotiquement et par conséquent les   diverses   phases fainant   auito à   la fil- tration stérilisante s'effectuent dans un milieu stérile. 



   Au moment do l'omploi, on introduit dans le flacon 5 cc d'eau   bi-distillée     apyrogèno   et l'on agite. On obtient ainsi une solution limpide pour usage intramusculaire.

Claims

RESUME La présente @nvention a pour objets 1. A titre d componé chimique nouveau à usage théra- peutique, le 4-hydroxy-isophtalate de thiamphénicol glyciné ayant pour formule : EMI8.1 iih-co-clicl 1 ) 3 2"64 f "2'"263 , OH I (d-treo) 2. Los sols obtonus par réaction du composé suivant 1 avec des bases appropriées et notamment le sel sodique du 4-hydroxy-isophtalate do thiamphénicol glyciné, 3. Le procède d'obtention du produit suivant 1, con- sistant à faire réagir en présence d'un solvant approprie le thiamphénicol glycine et l'acide 4-hydroxy-isophtalique en proportions stoechiométriques.

4. Un 'nouveau médicament constitué part ou comprenant, los compost!:) suivant 1 et/ou 2 ci-dessus.

5. Un composition thérapeutique comprenant le sel sodlque du 4-hydroxy-isophtalate do thiamphénicol glycine et le diphénydramino-méthyl-bromure.

6. Uno composition suivant 5, dans laquelle le rapport on poids ontre le dérivé du'thiamphénicol et le diphénydramino- méthyl-bromurc est compris entre 8C:1 et 90:1.

7. Le traitement des processus infectieux locaux ou généralisés @vec composante exsudative et productive par l'ad- ministration des composés suivant 1 et/ou 2.

8. Lo traitement suivant 7, dans lequel le composé suivant 1 ou le sel sodique de co composé est administré par voie parentérale par doses contenant de 0,7 à 0,10 g du ou desdits Composés.