CA1140155A - PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE DU 1.alpha.,25-DIHYDROXY CHOLECALCIFEROL - Google Patents
PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE DU 1.alpha.,25-DIHYDROXY CHOLECALCIFEROLInfo
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau dérivé du 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol à savoir le monohydrate du 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, à partir du 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol ou d'un solvate. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, ou l'un de ses solvates, dans un solvant approprié, ajoute de l'eau à la solution obtenue et obtient ainsi le produit de l'invention sous forme cristalline. Le produit obtenu présente de remarquables propriétés vitaminiques.
Description
L'invention a pour objet un nouveau dérivé du 1~,25-dihydroxy cholécalciférol et ~son procédé de préparation.
L'invention a ainsi pour ob]et un procédé de prépara- .
tion du monohydrate du 1~,25-dihydrox~ cholécalciférol et notam-ment un procédé de préparation du monohydrate du 1~,25-dihy-droxy cholécalci~.érol dont 1'~2 (0,5~ éthanol) = +47.
Le 1~,25-dihydroxy cholécalciferol est un produit connu pour ses intéressantes propriétés pharmacologiques et, notam-ment, sa remarquable activité vitaminique (voir à ce sujet, le brevet des ETATS-UNIS d'~M~RIQUE 3 697 559 et le brevet français 2 213 053).
Le 1~,25-dihydroxy cholécalciférol est un produit d'une structure chimique assez élaborée et les synthèses connues à
ce jour sont relativement longues et coûteuses et fournissent un produit difficile à cristalliser sous une forme pharmaceu-tiquement acceptable.
C'est ainsi par exemple que le brevet fran~ais 2 213 053 -~
décrit le solvate chloroformique du 1~,25-dihydroxy cholé-calciférol, mais l'on sait que l'on cherche a éviter le plus possible l'emploi du chloroforme dans les spécialités pharma-ceutiques.
Le produit obtenu selon le procédé de l'invention est un produit nouveau d'un trèsgrand intérêt industriel: il est parfaitement cristallisé~ il est très stable et peut être faci-lement obtenu pur et répondre ainsi aux exigences de la théra-peutique moderne.
La présence d'eau dans la molécule ne peut naturelle-ment pas entraîner d'ef~ets secondaires genants lorsque le pro-duit est administré à un organisme vivant.
Le produit obtenu selon le procédé de l'invention présente, en outrel l'avantage de pouvoir être préparé à partir du 1~,25-dihydro~y cholécalciférol amorphe, ou de l'un de ses i5 solvates, obtenu par les procédés décrits dans l'art antérieur et, en particulier, par le procédé décrit dans le brevet fran~cais 2 213 053, avec un rendement excellent, comme il sera indiqué plus loin dans la partie expérimentale.
Comme le 1~,25-dihydroxy cholécalciférol, le produit obtenu selon le procédé de l'invention présente de remarquables propriétés vitaminiques: il favorise l'absorption intestinale du calcium et la ixation du calcium sur le tissu ostéo~de.
Il permet donc de lutter notamment contre le rachitisme, l'hypocalcémie, l'ostéomalacie et la spasmophilie.
- L'hydrate du 1,25-dihydroxy chlolécalciférol, obtenu selon le procédé de l'invention, peut donc être utilisé à titre de médicament e~ peut donc être employé pour préparer des compo-sitions pharmaceutiques le renfermant à titre de principe actif. --Ces compositions peuvent être administrées notamment par voie buccale, rectale et parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde-cine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples oudragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les mé-thodes usuelles.
Le principe actif peut y être incorporé à des exci-pients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac~ose, llamidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée/ le sujet en causel la voie d'administration et le produit ~V3L5~ 1 considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,1 et 200 yg par jour, par voie orale chez l'adulte.
Le procédé de préparation du monohydrate de 1~,25-dihydroxy cholécalciférol, objet de l'invention, est caractérisé
en ce que l'on dissout le 1~,25-dihydroxy cholécalciférol ou l'un de ses solvates dans un solvant approprié, ajoute de l'eau à la solution obtenue et obtient ainsi le produit attendu sous forme cristalline~
On entend de préférence par solvant approprié une cétone 0 comme l'acétone ou un alcool comme par exemple l'éthanol ou le méthanol.
L' invention a donc pour objet le procédé décri~ ci-dessus, caractérisé en ce que le solvant approprié est l'acétone. -L' invention a plus précisément pour objet un procédécaractérisé en ce que le produit de départ utilisé est un sol-vate que l'on désolvate avant de le dissoudre dans un solvant approprié.
L'invention a notamment pour objet un procédé caracté-risé en ce que le solvate utilisé est le solvate chloroformique.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on désolvate le solvate utilisé
au moyen d'un éther, par exemple, l'éther éthylique.
L'invention a aussi pou~ objets le produit obtenu par chacun de ces procédés.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lalimiter.
EXEMPLE l; PREPARATION DU PRODUIT SELON L'INVENTION
On dissoutà 20C, 1,585 g de 1~,25-dihydroxy cholé-calciférol (solvate chloroformique, préparé comme il est indi-qué à l'exemple 7 du brevet fran~ais 2 213 053) dans 16 volumes d'éther éthylique. On filtre la suspension ~léyer lnsoluble) obtenue et amène à sec sous vide à basse température ii5 la solution obtenue. On obtient une poudre blanche que l'on dissout à 20C, dans 18 volumes d'acétone~ On introduit ensuite, à 20C, 27 volumes d'eau. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à 18/2~C pendant une heure, puis on laisse deux heures au repos. On essore et lave à l'eau le produit obtenu. On reprend le produit à l'eau pendant une demi-heure à température ambiante. On essore e~ obtient 3,405 g d'un produit que l'on seche en présence de potasse. On obtient ainsi 1,252 g d'un produit que l'on laisse s'hydrater complètement en l h 30 en-viron. On obtient ainsi le produit recherché sous la formed'une poudre blanche.
Teneur en eau: 4,1 ~.
Teneur en chloroEorme: néant.
20 (0l5% Et OH) = +47-SPECTRE U~V.
El à 265 nm ~dans ~tOH g5) = 412.
SPECTRE R.M.N. (CDCl ) 18 CH3 à 0,55 ppm.
26 CH3,27CH3 à 1,22 ppm.
CH2 en l9 à 5 et 5,3 ppm.
H6 et H~ à 6,04 ppm et 6,45 ppm.
présence d'eau à 1,5 ppm.
EXEMPLE 2: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
On a préparé des capsules renfermant 0,25 ,ug, 0,5 ~ug et 1 yg de principe actif.
Principe actif: monohydrate de la,25-dihydroxy cholécalciférol.
Excipient huileux stérile: q.s~ pour 1 capsule.
_4_ ,..
L'invention a ainsi pour ob]et un procédé de prépara- .
tion du monohydrate du 1~,25-dihydrox~ cholécalciférol et notam-ment un procédé de préparation du monohydrate du 1~,25-dihy-droxy cholécalci~.érol dont 1'~2 (0,5~ éthanol) = +47.
Le 1~,25-dihydroxy cholécalciferol est un produit connu pour ses intéressantes propriétés pharmacologiques et, notam-ment, sa remarquable activité vitaminique (voir à ce sujet, le brevet des ETATS-UNIS d'~M~RIQUE 3 697 559 et le brevet français 2 213 053).
Le 1~,25-dihydroxy cholécalciférol est un produit d'une structure chimique assez élaborée et les synthèses connues à
ce jour sont relativement longues et coûteuses et fournissent un produit difficile à cristalliser sous une forme pharmaceu-tiquement acceptable.
C'est ainsi par exemple que le brevet fran~ais 2 213 053 -~
décrit le solvate chloroformique du 1~,25-dihydroxy cholé-calciférol, mais l'on sait que l'on cherche a éviter le plus possible l'emploi du chloroforme dans les spécialités pharma-ceutiques.
Le produit obtenu selon le procédé de l'invention est un produit nouveau d'un trèsgrand intérêt industriel: il est parfaitement cristallisé~ il est très stable et peut être faci-lement obtenu pur et répondre ainsi aux exigences de la théra-peutique moderne.
La présence d'eau dans la molécule ne peut naturelle-ment pas entraîner d'ef~ets secondaires genants lorsque le pro-duit est administré à un organisme vivant.
Le produit obtenu selon le procédé de l'invention présente, en outrel l'avantage de pouvoir être préparé à partir du 1~,25-dihydro~y cholécalciférol amorphe, ou de l'un de ses i5 solvates, obtenu par les procédés décrits dans l'art antérieur et, en particulier, par le procédé décrit dans le brevet fran~cais 2 213 053, avec un rendement excellent, comme il sera indiqué plus loin dans la partie expérimentale.
Comme le 1~,25-dihydroxy cholécalciférol, le produit obtenu selon le procédé de l'invention présente de remarquables propriétés vitaminiques: il favorise l'absorption intestinale du calcium et la ixation du calcium sur le tissu ostéo~de.
Il permet donc de lutter notamment contre le rachitisme, l'hypocalcémie, l'ostéomalacie et la spasmophilie.
- L'hydrate du 1,25-dihydroxy chlolécalciférol, obtenu selon le procédé de l'invention, peut donc être utilisé à titre de médicament e~ peut donc être employé pour préparer des compo-sitions pharmaceutiques le renfermant à titre de principe actif. --Ces compositions peuvent être administrées notamment par voie buccale, rectale et parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde-cine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples oudragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les mé-thodes usuelles.
Le principe actif peut y être incorporé à des exci-pients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac~ose, llamidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée/ le sujet en causel la voie d'administration et le produit ~V3L5~ 1 considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,1 et 200 yg par jour, par voie orale chez l'adulte.
Le procédé de préparation du monohydrate de 1~,25-dihydroxy cholécalciférol, objet de l'invention, est caractérisé
en ce que l'on dissout le 1~,25-dihydroxy cholécalciférol ou l'un de ses solvates dans un solvant approprié, ajoute de l'eau à la solution obtenue et obtient ainsi le produit attendu sous forme cristalline~
On entend de préférence par solvant approprié une cétone 0 comme l'acétone ou un alcool comme par exemple l'éthanol ou le méthanol.
L' invention a donc pour objet le procédé décri~ ci-dessus, caractérisé en ce que le solvant approprié est l'acétone. -L' invention a plus précisément pour objet un procédécaractérisé en ce que le produit de départ utilisé est un sol-vate que l'on désolvate avant de le dissoudre dans un solvant approprié.
L'invention a notamment pour objet un procédé caracté-risé en ce que le solvate utilisé est le solvate chloroformique.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on désolvate le solvate utilisé
au moyen d'un éther, par exemple, l'éther éthylique.
L'invention a aussi pou~ objets le produit obtenu par chacun de ces procédés.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lalimiter.
EXEMPLE l; PREPARATION DU PRODUIT SELON L'INVENTION
On dissoutà 20C, 1,585 g de 1~,25-dihydroxy cholé-calciférol (solvate chloroformique, préparé comme il est indi-qué à l'exemple 7 du brevet fran~ais 2 213 053) dans 16 volumes d'éther éthylique. On filtre la suspension ~léyer lnsoluble) obtenue et amène à sec sous vide à basse température ii5 la solution obtenue. On obtient une poudre blanche que l'on dissout à 20C, dans 18 volumes d'acétone~ On introduit ensuite, à 20C, 27 volumes d'eau. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à 18/2~C pendant une heure, puis on laisse deux heures au repos. On essore et lave à l'eau le produit obtenu. On reprend le produit à l'eau pendant une demi-heure à température ambiante. On essore e~ obtient 3,405 g d'un produit que l'on seche en présence de potasse. On obtient ainsi 1,252 g d'un produit que l'on laisse s'hydrater complètement en l h 30 en-viron. On obtient ainsi le produit recherché sous la formed'une poudre blanche.
Teneur en eau: 4,1 ~.
Teneur en chloroEorme: néant.
20 (0l5% Et OH) = +47-SPECTRE U~V.
El à 265 nm ~dans ~tOH g5) = 412.
SPECTRE R.M.N. (CDCl ) 18 CH3 à 0,55 ppm.
26 CH3,27CH3 à 1,22 ppm.
CH2 en l9 à 5 et 5,3 ppm.
H6 et H~ à 6,04 ppm et 6,45 ppm.
présence d'eau à 1,5 ppm.
EXEMPLE 2: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
On a préparé des capsules renfermant 0,25 ,ug, 0,5 ~ug et 1 yg de principe actif.
Principe actif: monohydrate de la,25-dihydroxy cholécalciférol.
Excipient huileux stérile: q.s~ pour 1 capsule.
_4_ ,..
Claims (14)
1. Procédé de préparation du monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, caractérisé en ce que l'on dissout le 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol ou l'un de ses solvates, dans un solvant, ajoute de l'eau à la solution obtenue et obtient ainsi le produit de l'invention sous forme cristalline.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est l'acétone.
3. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit de départ utilisé est un sol-vate que l'on désolvate avant de le dissoudre dans un solvant approprié.
4. Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvate utilisé est le solvate chloro-formique.
5. Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on désolvate le solvate utilisé au moyen d'un éther.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'éther utilisé est l'éther éthylique.
7. Procédé de préparation du monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, dont 1'.alpha.?0 (0,5 % éthanol) = +47°, caractérisé en ce que l'on dissout un solvate chloroformique de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol dans l'éther éthylique, concentre à sec sous pression réduite, dissout le produit ob-tenu dans l'acétone, ajoute de l'eau, essore le produit cristallisé formé, le sèche, le laisse s'hydrater et obtient le produit attendu.
8. Le monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, chaqu'e fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendi-cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Le monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. Le monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Le monohydrate de 1.alpha.,25'-dihydroxy cholécalciférol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. Le monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalciférol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Le monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholecalcifé-rol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la re-vendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Le monohydrate de 1.alpha.,25-dihydroxy cholécalcifé-rol dont 1'2?0 (0,5 % d'ethanol) = +47°, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
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