BE692784A - - Google Patents
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Description
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EMI1.1
"Nouveaux dérivés de l'imidazo ,2a pyridine",
La présente invention a pour objet un groupe de nouveaux composés hétérocycliques dotés d'intéressantes propriétés thé- rapeutiques .
Ces composés correspondent à la formule générale
EMI1.2
et leur constituant fondamental est, par conséquant, le noyau de l'imidazo [1,2-a] pyridine dans deux conditions différentes de saturation. En effet,les doubles liaisons indiquées par un trait discontinu peuvent être présentes, et dans ce cas la formule représente le noyau de l'imidazo [1,2-a] pyridine; ou
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absentes, et la formule représente alors le noyau de la 5,6,
EMI2.1
, 8-Gétrathydraimidazo 1,2-a] pyridine.
Les substituants R1 et R2peuvent représenter à leur tour un groupement hydroxyle, ou un radical alcoxyle inférieur, ou également un groupe -NH2, ou un groupe -NMHNH2. De plus ils peuvent représenter conjointement un groupe -NH-NH- en consti- tuant un noyau pyridazinique.
Des composés hétérocycliques correspondanx à cette invention sont les suivants:
EMI2.2
acide im.dazo r 1,2-a pyri,dïne.2,8-dïc.rboxylique; acide 5,6, 7 ,8-tétrahydroéimidazo ri2-a1 pyridine-2,3-dicarboxylique; imidazo [1,2-a] 1 pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique; 5,6, 7,8-têtrahydro-im.,oidazo [1,2-au pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique; diamide imidazo 1,2-a pyrid:ine.2,3-dicarboxy,ique; diamide 5,6,7,8-tétrahydro imidazo 1,-apYridile-.2,3-dâcarbo- xilique; dihydrazide S6,7,8-tétrahydro imidazo [1,2-a] pyridine- 2,8-dicarboxylique; ,3,6,'7,8,9-hexahydropyrido 1',2 -1,2 -imidazo [ tJ.,5-d ] -pyridazine-1,4-dione, ainsi que leurs sels et composés d'addition avec des acides adéquats ou des bases organiques ou inorganiques indiqués pour l'usage pharmaceuti- que.
La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de ces composés par lequel on condense dans une première phase un diester d'un acide halogène oxalacétique avec la 2-aminopyridine suivant le schéma;
EMI2.3
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(dans lequel X représente un atome d'halogène et R3un radical alcoyle inférieur) et on transforme éventuellement dans une phase successive le produit obtenu en le soumettant à hydrogé- nation catalytique et/ou à des réactions adéquates des groupes carboxyles estérifiés par lesquelles on peut parvenir aux pro- duits mentionnés plus haut.
La phase de cyclisation prévoit notamment la condensa- tion de la 2-aminopyridine avec l' [alpha] -chlore ou l'[alpha] -bromoxala- cétate diéthylique dans un solvant adéquat comme le dioxane, l'acétone, l'alcool, etc., à la présence ou non d'un accepteur d'acide chlorhydrique, tel que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, la N,N-dicyclohexylméthylamine etc. pour des températures comprises entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant.
La technique préférée est la réaction entre la 2-amino- pyridine et le chloroxalacétate diéthylique dans le dioxane à ébullition à la présence de bircarbonate de sodium.
La phase éventuelle d'hydrogénation prévoit une hydrogénation catalytique par des catalyseurs métalliques (platine, palladium, nickel, etc.) purs ou sur des supports adéquats à des températures comprises entre 0 et 1000 et sous des pressions qui varient de la pression atmosphérique à 120 atmosphères, La technique préférée est l'hydrogénation à tem- pérature ambiante et sous une pression comprise entre 1 et 10 atmosphères à la présence de palladium sur charbon.
Pour les réactions de saponification d'esters et les transformations des groupes carboxyles estérifiés en groupes amides ou hydrazides, on se sert des techniques connues, telles que la saponification par les hydrates alcalins ou alcalino- terreux, la réaction avec l'ammoniaque concentrée ou anhydre, la réaction avec l'hydrazine pure ou en solution, avec des modalités propres à ces effets.
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Les composés hétérocycliques de la présente invention sont doués de propriétés analeptiques, et aussi sympathicoly- tiques: ils peuvent donc être employés pour le traitement de , certains troubles de l'appareil respiratoire et circulatoire,
La présente invention a aussi pour objet les composi- tions pharmaceutiques qui contiennent, comme constituants actifs, les.composés hétérocycliques susmentionnés ou leurs sels, seuls ou associés à d'autres principes actifs médicamenteux, mélangés à des excipients ou diluants indiqués pour l'emploi pharmaceutique.
Parmi les compositions indiquées on peut mentionner les comprimés, les capsules, les solutions injectables, les suppo- sitoires etc.
Cette invention est illustrée par les exemples suivants, sans en être limitée, Les points de fusions ne sont pas corrigés, Exemple Chauffer à l'ébullition pendant trois heures 60 g de 2-ami- nopyridine avec 145 g de chloroxalacétate diéthylique et 120 g de bicarbonate de sodium dans 950 ml de dioxane, Filtrer, évaporer sous pression réduite, laver le résidu à l'eau et le reprendre par l'éther. Par addition d'acide chlorhydri- que anhydre à la solution éthérée desséchée on obtient le chlorhydrate de l'imidazo [1,2-a]-pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique qui, cristallisé dans l'acétone, présente un P.F.= 125 - 1270 .
On peut obtenir à partir du chlorhydrate avec de l'ammoniaque diliuée la base, à P.F. : 48 - 50 .
Exemple Hydrogéner à température ambiance sous une pression de 2 à 10 atmosphères un mélange de 50 g de chlorhydrate de l'imidazo [1,2-a] -pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique et 20 g de
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palladium à 10% sur charbon dans 350 em3 d'alcool.
Lorsque l'absorption d'hydrogène est achevée, filtrer le catalyseur, évaporer sous pression réduite et cristalliser le résidu dans l'acétone. On obtient ainsi le chlorhydrate de
EMI5.1
l'ester diéthylique de l'acide â,5,5 ttrahydrs .m3.dazca [t2a] pynidine-2,3O-dicarboxylique, à P.r. 13..35 .
Exemple 3 Chauffer par ébullition à reflux pendant 2 heures un mélange de
EMI5.2
65 g d' .midazo., 2-a pYrâ,dine-2 a3-dâ.aarboxylate diéthylique et 750 ml de i3s.OT If. Refroidir ) acidifier par 750 ml d'HCl/N et filtrer l'acide im.idaz ,,-a pyridine- a3-d3errboxy..qu à P.F.: 209-210 (déc).
Exemple 4,
EMI5.3
En opérant comme à l'exemple 3 , saponifier le 5,6,7,8-tétnahydno imidazo l, 2-a pyridine-2,3'-dicarboxylate diéthylique; on obtient ainsi l'acide dîcarboxylique correspondant) à '. f : 225-226 , Exemple
EMI5.4
Agiter un mélange de 50 g d'.midazo 1,2-a -pyridine-2t3'- dicarboxylate diéthylique et 500 cm3 d'ammoniaque à 28% pendant trois jours à température ambiante; filtrer l'imidazo 1,2-a]
EMI5.5
-pyridine-2,3-dicarboxamide qui s'est formée et la cristalliser dans le diméthylformamide-alcoo11 P.F.e 262-264 .
Exemple 6 En opérant comme à l'exemple 5 et en employant le 5,6,7,8-
EMI5.6
tétrahydro-imidazo [1,2-a] -pyridine..2,3-dicarboxylate diéthyli- que, on obtient la diamide correspondante à ï'.F, 238-2OO (dga.)j Exemple 7 Chauffer à l'ébullition à reflux pendant 4 heures un mélange de
EMI5.7
40 g de 5 , 6, 7 , 8-tétrahydroim.dazo i., 2-a -pyrd3ne-2,3-diearboxy late diéthylique et 80 ml d'hydrate d'hydrazine dans 120 ml d'alcool. Evaporer à sec sous pression réduite, reprendre par
<Desc/Clms Page number 6>
l'alcool absolu, refroidir et filtrer le précipité; on obtient
EMI6.1
' ainsi la dihydrazide de l'acide 5,6,7,8--tétrahydroimidazo fl,2-a] -pyyidine-2,9-dicarboxylique a P,F.: 195-196 (déc).
Exemple 8 Chauffer à 210? pendant trois heures la dihydrazide de l'acide
EMI6.2
5 ,6,?>8-tétrahydro imidazo [1,2..aJ pyridine-2,3-dioarboxylique; on obtient le 2,3,6,7, 8 g"hexahydro-pyrido [ 1 ,2'1, imidazo 5d pyPidazine-1,4-dione, à P,F, > 3D .
REVENDICATIONS.
1,- Dérivés hétérocycliques de l'imidazo [1,2-a]pyridine à formule
EMI6.3
dans laquelle R1 et R peuvent représenter des groupes hydroxyles, des radicaux alcoxyles inférieurs, des groupes -NH2ou -NHNH2 ou conjointement le groupe -NH-NH et où le noyau pyridique peut être non saturé ou saturé.
Claims (1)
- 2.- Composés suivant la revendication 1) et notamment: acide imidazo [1,2-a] pyridine-2,3-dicarboxylique; acide 5,6,7, 8-ttrahydro imidazo [1,2-a} pyridine-2,3-dicarboxylique; imidazo EMI6.4 1,2-a] pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique; z,6,'7,8,- tétrahydro imidazo 1,2-a pyridine-2,3-dicarboxylate diêthyli- que; diamide imidazo [1,2-a] pyridine-2,3-dicarboxyliquej diamide 5,6t7,8-tétrahydro imidazo jl,2-a!pyridine-2,3-dicar-< imid za boxylique; dihydrazide 5,6,',8-ttrahydra/ 1,2-a pyridine-2,3- dicarboxylique; 2,3,6,7,8,9-hexahydropyrido [1',21-1,2J -imi- daza,5-d -Pyridazina-1,4-diane, ainsi que leurs sels avec des acides ou des bases indiqués pour l'usage pharmaceutique. <Desc/Clms Page number 7>3.- Procédé de préparation des composés mentionnes aux revendications 1) et 2), consistant dans la condensation d'esters de l'acide [alpha] bromo ou [alpha] -chloro-oxalacétique avec la 2-amine- pyridine dans des conditions idoines et dans la transformation suivante du produit obtenu par hydrogénation et/ou par saponi- fication alcaline, ou par une réaction avec l'ammoniaque ou l'hydrazine, 4,- Procédé suivant la revendication 3, caractérisa. par le fait qu'on condense l' [alpha] -chloroxalacétate diéthylique avec la 2-amino-pyridine à l'ébullition dans le dioxane à la présence de bicarbonate de sodium.5.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisa par le fait qu'un ester de l'acide imidazo [1,2-a] pyridine- 2,3-carboxylique est hydrogéné à la présence de palladium ou d'autres catalyseurs métalliques, 6,- Procédé suivant la revendication 3, caractérisa par le.fait que des produits obtenus suivant les revendications 4 et 5 sont transformés par réaction avec un alcali avec l'ammoniaque ou l'hydrazine dans des conditions Moines.7.- Compositions pharmaceutiques contenant les composa suivant les revendications 1 et 2, ou leurs sels, seuls ou associés à d'autres principes actifs pharmaceutiques et avec des excipients adéquats, 8.- Compositions pharma ceu tiques suivant la revendication 7, caractérisée par le fait que les produits sont formulés comme comprimés, ou dragées, ou capsules pour usage oral, ou comme solutions, ou suspension pour usage oral, ou injectables ou comme suppositoires.
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-
1967
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