JPS6013790A

JPS6013790A - 新規置換β―カルボリン、その製法および該置換β―カルボリンを含有する鎮痙剤

Info

Publication number: JPS6013790A
Application number: JP59127677A
Authority: JP
Inventors: デイ−タ−・ザイデルマン; ラルフ・シユミ−ヒエン; アンドレアス・フ−ト; デイ−タ−・ラ−ツ; クラウス・テイコ・ブレストル−プ; モ−ゲンス・エンゲルストフト
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1985-01-24
Also published as: ZA844767B; DK169785B1; FI842499A7; AU2955284A; NO160612C; FI79109B; JPH0585552B2; ATE60332T1; EP0130140A2; SU1376946A3; IE57623B1; EP0130140A3; GR82124B; HUT34484A; CA1254895A; ES533377A0; DK304484D0; DE3483980D1; EP0130140B1; DK304484A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】法あ・よび該ｖｉ俣β−カルポリンを含有する中枢神経
系作用Ａ：」に関する。

本始り」による化合物は、蔗女な薬物学的性質を有する
。これは殊に中４八神経系に作用し、それにより精神病
薬として通して０る。

中枢神経系に作用し、従って５神病薬とし′Ｃ通してい
る化は物を提供する挙である。

間組点をノＪｆ決−ｊ゛るための手段（１）これは、本
発明によれば一般式（■）：で示される新規置換β−カ
ルボリンによって達成される。但し、式中Ｒ３は５−オ
キサジアゾ（Ｒ／は０□〜３−アルギルおよび０３〜６
−シクロアルキル基）およびアルキルオキシカルボニル
基−ＣＯＯＲ” （Ｒ″はＣ１〜４−アルキル）を表わし、Ｒ４は水素、
メチル、エチルおよびメトキシメ（Ｘは０１〜１２−ア
ルキル）を表わし、その＠曾アルキル基は直鎖、分枝鎖
、飽和および不飽牙ｉであってもよ＜、””２−基はカ
ルボニル基により置換されていてもより、Ｒ“′はフッ
累、塩素、美果またはヨウ素、０１〜３−アルキル、Ｃ
エル３−アルコキシ、０１〜５−アシルオキシ、フェニ
ル、０２〜５−アルキレンジオキシ、トリフルオロメチ
ル、ニトリロ、ニトロまたはアミノ基−ＮＲＩｖＲｖ（
Ｒ１シオヨヒＲ■ハ水素、０ｌ−３−７＃キル、Ｃ□〜
５−アシルおよびフェニル）を茨わし、そのＪ局舎ＲＩ
ＶおよびＲ■は同じかまたは異なっていてもよく、アミ
ノ−輩素原子と共に６〜６員のへテロ環系を形成する事
かでき、その場合１ｕ換基Ｒ“′は１１し」または数１
回、同じかまたは異なってアリ一ル基に存在し５る。

−叡式ｌのＭ［規β−カルボリンは、６位が置１）４５
−Ｊキサシアゾリル基またはアルキルオキシカルボニル
基で置換されている。

アルキルは直鎖基も分枝趙基も表わす。たとえは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、
イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ　。

−ブチルが挙げられる。

〃「規β−カルボリンは、４位に水素またはメチルまた
はエチルのような低級アルキルまたはメトキシメチル基
を有する。

酸素を介して八−猿に結合されている置換基ＲＡは、特
に５−または６位に存在する。

を椎動物の中枢神経系における特定の箇所が１．４−お
よび１，５−ベンゾジアゼピンの結合に関し高い荷異観
和力を仔する事は公知である（　５ｑｕｉｒｅｓ　、　
Ｒ，Ｆ、　ｕｎｄ　Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ、　０ＨＮａｔ
ｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ　）　２６６　（１９７７年）
７３４）。この鉛ｂｒはペンアゾアセ１ビンー受容体と
呼ばれる。

作用本発明による置換β−カルボリンは、その化学構造がベ
ンゾジアゼピンとは著しく異なるにもかかわらず、駕異
的にもベンゾジアゼピン−受容体への結合に関し強い親
和力および特異性を示し、放射能で似鐘を付したフルニ
トラゼバム（Ｆｕｌ、ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ　）をこの
ベンゾジアゼピン−受容体から排除する事が見出された
。

本発す」による化合物の排１依ｌ占性は（Ｋ表に工ａＳ
Ｏ１直およびＥＤ５ｏ［直としてｄ己ｉ＋＆されている
。工０５０値は、たとえばラットの脳膜の懸濁液０．５
５ＩＩＬｌの総量を有する試料中で３Ｈ−フルニトラゼ
バム（１，０ｎＭ、ＱｏＣ）の特異的貼合の５ｏ％排除
を惹起づ−る濃度を示す。

Ｊｊｌ−除活性は試験・ｄ内試験で次のようにして測定
さノ１．る：２５ミリモルのＫＨ２ＰＯ，中の未処理の
ラット王脳の懸濁液〔ｐｌ−１＝　７．１　（組織５〜
１ＣＪｎ’９／試料）　〕０．５ｆｆｌｌｆｒ：［Ｊ　
”Ｏテ４　（Ｊ〜６０分間３Ｈ−シア゛ビバム（比放射
能１４．４　ａｔ　／ミリモル、１．９ｎＭ）または３
Ｈ−フルニトラゼバム（比放Ｍ’ｌ　ｆｉ’ｔ　８７　
Ｃ１／ミリモル、１．［ＪｎＭ）と−組に培養する。培
養後、ｊ哉ｌ〉ｉ液をガラスフリットを辿してクムー過
し、残渣な２回冷たい緩衝浴漱で仇浄し、放射能をンン
チレーションカウンターで銅属する。

次いで、−（験を繰り返したが、放射Ｈ目で標識を付し
たベンゾジアゼピンの添加前に、その排除活性をｄｌ　
＞ど丁べき化合物のｌは左置または過剰量ン碩加する。

得られた値を基個として工０５０値を計よ−ｌ″″４−
る。

”５ｏ　１１ｒｆは、生きている脳におけるベンゾジア
ゼピン受容体でのフル二トラゼバムの特異結合を対照値
の５０％に減少する試験物質の量を表わす。

生体内試験は次のように実施する：マウスのグループに、試験物質を異なる用量で通常のよ
うに皮下注射する。１５分後、マウスに３Ｈ−フルニト
ラゼバムを静脈１ツタ投与する。

さらに２０分後マウスを殺し、その前脳膜を除去し、前
脳膜の放射能をシンチレーションカウンターにより両足
する。ＥＤ５８１直は用量／作用−曲線を用いて確かめ
る。

発明の効果本発明による化合物はダム物学ロ′ソ試験で、不安〆解消、攻撃阻止および抗けいれん作用を示す。

抗り′いれん作用を調べるために、２つの試験装置を使
用する。一方はベンチレンチトラゾル（ベンタゾール）
および他方は６，７−シメトキシー４−エチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（ＤＭＯＭ　
）で誘発されたけいれん阻止を調べた。ベンタゾールな
いしはＤＭＯＭは１５ｍ９／に９の量で水浴液（ｐｔｌ
　７　）として腹膜内に７よいしは１５０　ｍ９／　ｌ
ｃｇ　Ｏ）量で塩酸１ｉ（ｐｌ（２〜６）として皮下に
、試験物質の腹膜的適用の１５〜６０分後与える。この
蛍は、未処理の動物では死に心く向代住および強直性け
いれん？惹起する。リーいれんを示すマウスの数および
ベンタゾール−ないしはＤＭＯＭ　通用の３０分後死亡
したマウスの献を記録づ−る０辰に’Ｂ己＋１＋２された”５０１１ＬＬは、リッチフ
ィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　）およびウイルコク
リン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）の方法（１９４’、’年）
により、動物の５０％・どげいｉｔんおよび死亡に対し
て医睦するＪｔｊ仇作用物質の蚕として側定しンこ。

さらに、本発明による化合物は、オーディオｒ　二ソ／
　４Ｊ’イア７−　テスト（ＡｕｄｉｏｇｅｎｉｃＳｅ
ｉｚｕｒｅ　Ｔθｓｔ　）においてけいノ′１ん解消お
よびけいｔＬん阻止作用を示す。このために、１８〜２
１日才の８〜１２．９の体爪ン有する雄マウス（ＤＢＡ
　／　２−　ＭＭｕｓｅ　）に、試販の６Ｕ分前に試鹸
スヘき物４ノ（ン水／クレモフォール（Ｏｒθｍｏｆｏ
ｒ）■Ｅ　Ｌ　（９５：　５　）　中の超廿波ミクロ懸
満液として腹膜内投与する。引続き、動物を防音木箱（
２５ｘ２２ｘｌ　５の）中で１１１　ｄｎで１４ｋＨｚ
の正弦音にさらす。晋は動物が箱中に移動した後直ちに
発生させる。間代性けいれんの発現を３０秒間記録する
。表中のＥＤ５ｏ値は、どの用ｋｋでマウスの４０％が
１１１　ｄＢ　（マウスの８０％が１１１　ｄＢでけい
れんを示ｊ）でけいれんを示さないかを示す。

Ｒ“−置換５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルの薬物
学的性質ＤＭＯＭ−６ｊ７−ジメトキシ−４−ニチルーβ−カル
ボリン−６−カルボンば一メチルエステル本発明による化合物は、その生物学的効力に基づき人体
医学用イト３神病薬として心当である。

問題点を解決するための手段（１１）本発明の実施態様によれは、式１の化合物を含有する桔
神病治飯刑ないしは中枢神経系１′Ｆ用剤が得られる。

本冗明による精神病治療剤は、たとえは経口および非経
口適用の医桑に処方して適用する事ができる。

処方助剤としては、不発１刃による化合物に対して不活
性である、生理学的に認容性の有機および無機担持物質
が適している。

担持物質としては、たとえば水、塩浴液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひ
まし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリ
ン岐マグネシウム、メルク、ケイ酸、脂肪酸モノ−およ
びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル
、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリ
ドンが挙げろｉｌ、る。

調剤は誠Ｅ１シおよび／または滑剤、防腐剤、安定剤、
湿＋ｉｉ’：Ｊ剤、乳化剤、緩衝剤および染料のよう７
．Ｃ助剤を加える事ができ′る。

非経口適用のためには、殊に注射液または懸濁液、殊に
ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油中の活性化合りグの
水浴液か通している。

鮭日通用のためには、殊Ｖこタルクおよび／またはたと
えはラクトース、とうもろこし−またはじゃがいもでん
ぷんのような灰化水素担体または炭化水系結合剤を有す
る錠剤、糖衣錠またはカプセルか適している。適用は液
状形で、たとえは楊曾により甘味９勿賀が尚Ｓ　ｌｌ１
１されるジュースとして行ｌ！：う事ができる。

本発明による化付物は、活性物グ￥０．０５〜１０１ψ
の単位景で生理学的に認容性の担体に加えられる。

本発明による化合物は０．１〜６００グ／日、特に１〜
６０ダ／日の用量で適用される。

一般式Ｉの本発明による化合物の製造は自体公知の方法
により行なう。

一般式１１：〔式中Ｒ３およびＲ４は上述のものを衣わ丁〕のＡｍで
ヒドロキシ化されたβ−カルボリン訪専体のエーテル化
は、反応性アリール−またはアラルキル化合物と、エタ
ノール、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドの
ような極性溶剤中、たとえば炭酸カリウムのような炭酸
アルカリ金属地またはたとえば水酸化カリウム、１．５
−ジアゾビシクロ（５，４，０）ウンデカ−５−エン（
ＤＢＵ　）および１，４−ジアゾビシクロ（２，２，２
）オクタン（Ｄａｂｃｏ　）のような塩基のＴｒ−在で
反応させる事によって行なわれる。反応性アリール−ま
たはアラルキル化合物としては、殊に塩化物、臭化物お
よびヨウ化物のようなハロゲン化物、ならびにメシレー
トおよびトシレートが適している。

エステル化のためには、ｉ！ｆ：離β−カルボリンー６
−カルボン酸をたとえば炭酸セシウムでセシウム塩に変
え、引続き相当するハロゲン化アルキルと反応させる。

エステル製膜のためには、存在する式Ｉで示されるエス
テルをアルコールＲ“ＯＨとともに、触媒拭のＲ“ＯＮ
ａまたはＮａＨの存在で６〜６時間、６０〜１２０°Ｃ
の温度に加熱する。場合により、エステル製膜な、ｐ−
Ｆルオールスルホン酸−１塩１．１１２よたは塩化銅（
Ｉｔ）のような酸性触媒の存在でアルコールＲ“ＯＨｉ
用いて実施する事もできる。

置換基Ｒ３が５−オキサゾアゾリル基を表わ丁場合には
、式１１ｒ：ム〔式中ｕＡおよびＲ４は上述のものを表わす〕で示され
る遊離β−カルボリン−６−カルボン酸な弐Ｒ’　−０
（＝ＮＯＨ）　ＮＨ２のアミドキシムと、１００℃より
上で徘騰し、反応成分に対し不活性である浴剤中で反応
混合物の還流温度で縮合させる。縮合反応に適した溶剤
は、たとえはドルオールおよびジメチルホルムアミドで
ある。

有オリには、弐ｍの遊離β−カルボリン−６−カルボン
酸な組合反応前に過当な方法で活性化する。酸を混合無
水物、活性エステルまたは塩化物に変える事が可能であ
る。ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドまたはＮ−メチルピロリドンのような中性浴剤中
０〜ｓｏ’ｃ、特に室温でのイミダゾール／環化チオニ
ルを用いる活性化が好適であると立証された。

出発物質は種々の方法で製造できる。

方法ａ）５−ペンシルオキシ−４−メトキシメチル−β−力／Ｉ
／　ホ’　ｙノー３−　’１２ルボン岐エチルエステル
１０．！ｉ”ｒエタノールＩＵＯｍｇ中でラネーニッケ
ル４ｙと６時間還流で煮沸する。触媒を薊別した陵、妃
敢τ真空中で濃縮する。残渣をケイ酸ケ゛ルで３４Ａ化
メチレン士エタノール／１（ＪＯＯ＋７５を用いてクロ
マトグラフィーにかける。

融点１７９〜１８１　’Ｕの５−ヒドロキシ−４−メド
キシメチルーβ−カルポリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル７．２ｇが得られる。

方法ｂ）５−ペンシルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルホ
リン−６−カルボン酸エチルエステル２１．５７を、エ
タノール２５１　ｍｅ中でパラジウム／活性炭（１０％
）１０ｇを用い室温で３．５時間水素標準圧下に水系添
加する。両送し蒸発濃縮した後、残渣を方法ａ）におけ
るようにクロマトグラフィーにかげる。融点１７９〜１
８１℃の５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル１５．１　、
！ｉｌ’が得られる。

方法Ｃ）５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−エトキ
シカル目ぐニル−１，２，３，’４−テトラヒドローβ
−カルボリン−１−カルボン酸２Ａ９１ｆｒパラソ’）
　ム／　Ｔ’ｆｊ　ＧＥ炭（１０％）０．２ｙとともに
キジロール１ｏＯ属中で６時間還流で加熱する。鷹媒を
１１甑別した後、鹸赦を一紬する。残渣をケイ酸グルで
クロマトグラフィーにかける（塩化メチレン＋エタノー
ル／１０＋１）。融点１７９〜１８１　”０の５−ヒド
ロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−６−カ
ルボン酸エチルエステル（Ｊ、５７　、Ｆが得られる。

この方法に使用された出発物質は択のよ５に製造する事
ができる；３−（４−ベンシルオキシインドール−３−イル）−２
−アミノ−５−オキサ−ヘキサン酸エチルエステル３７
．６１１　’Ｉｒ：、酢ｅエステル２０Ｏａ中に醗酵す
る。これに、強力なかくはん下Ｋ、水１２０　ｍｅ中の
グリオキシル敞−モノヒドレ−ｚｏ、８ｇから成る浴液
を濁加する。反応混合物を引紐ぎ１０慢の炭酸カリウム
溶液でｐＨ４１ｃ　ｍＭ　Ｎ５　Ｌ、室温で１４時間１
元拌する。沈殿した黄色結晶を吸引蓼過し、都醒エステ
ルで洗浄し、乾繰する。５−ペンシルオキシ−４−メト
キシメチル−Ｊ７−ニドキシ−カルボニルー１．２．３
．４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−力／ｌ／　
ｙＪｃ’　７　［−１ｙ２０−６！！力Ｉａ点１３９〜
１４２’Ｃの明黄色の結晶として得られる。

かっこ内に記載された方法ａ）、ｂ）およびｃ）′によ
り次の出発物ＪＪｆを製造する：６−ヒドロキシー４−メチルーβ−カルホリン−６−カ
ルボン酸エチルエステル１１１点２６９〜２７０°Ｃ）
、（ｂ＋ｃ）；６−ヒドロキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−−
１１ルン１ぐン酸エチルエステル（ｌａ点２６０〜２６
６°Ｃ）、　（ｂ　）；（５４ドロキシ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステ／ｌｚ　（Ｍｊｌ　点２４８〜２５０°Ｃ。

分解Ｌ（ｂ）；６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点１６４〜１６６
°ｃ；Ｌ（ｂ＋ｃ）；５−ヒドロキシ−β−カルボリン
−６−カルボン酸エチルエステル（１ｄ（点２５５１；
、分解）、（ｂ）；５−ヒドロキシ−４−メチル−β−カルボ゛リンー６−
カルボン敵エナル−ｒ−：エチル（ｔ＋ｌ！２４０〜２
４３’Ｃ，分ノナｔ−）　、Ｃａ　＋Ｑ）：５−ヒドロ
キシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（融！　１８８〜１９０℃）、（ａ）。

実施例次側につき不発り」方ｄ：　ｋ　Ｍ４”述１−る。

例　１５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルホリン
−６−カルボン酸エチルエステル０゜６！！を、エタノ
ール（５ｉ　ｒｎｌ中で炭酸カリウム０゜６ｇおよび６
−フルオロベンジルクロ！Ｊト０．１７４Ｆとともに窒
素雰囲気下に４時間還流で魚節−３−る。照りｔｖ　Ｌ
真壁中で一粗した故、残流なケイ０文り゛ルでクロマト
グラフィーにかげる（塩化メチレン＋メタノール／ＩＵ
ｌＪｔＪ＋２５）。融ノ＾（１８Ｂ、ＣＪ　’Ｌ、！の
５−（３−フルオロペンシルオキシ）−４−７トキシメ
ナルーβ−カルボリン−６一カル月クン改エチルエステ
ル［Ｊ、１６７、！ＶがＲト牡ン　、１１　る。

例　２例１と１ム」伝に、５−ヒドロキシ−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン畝エチルエステル訃
よび和尚１−るｂ’ｉ、’　侯ハロダン化ベンソルカ・
リン、の化含物を製造する：５−（２−フルオロペンシ
ルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−ロ
ーカル７ドン酸エナルエステル（融点１３９〜１４０°
Ｃ）；５−（４−フルオロペンシルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエ
ステル（融点１７４〜１７６°Ｃ）；５−（４−クロル
ペンシルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（融点１９１〜１９
６′Ｃ）；５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチル
エステル（融点１９６′Ｃｌ５−（２−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（
ｄ！１７４〜１７６℃）；５−（２，５−７クロルヘン
ゾルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カル１１ζリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルＣＩｄ融点　９１〜
１９２℃）；５−（３，５−ジクロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（ｔＬａ１６５〜１６６°Ｃ）：５−（２，６−ジクロルベンジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−ローカルボア　ｅ　：ｒ−
チルｘ　スフ−ル（ｌｉｉ！ｌ１点２０９〜２１０’Ｃ
）；５−Ｃ’５．４−ジクロルベンジルオキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルオＳリンー３−カルン１ぐン１゛
ｌエフールエステル（１、独点１７２”０）；５−（３
−ブロムベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点２０
９℃）；５−（３−トリフルオロメチルベンシルオキシ）−４−
メルトキシメチル−β−カルボリン−３−カルホ゛ン政
エチルエステルＨａ点２［Ｊ２’ｃ）５−（４−ニトロ
ベンゾルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン竣工：ｆルエステル（ｒＪＩ点１Ｂ６
Ｃ）：５−（６−メドキシベンジルオー？ン）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチル
エステル（融点１９ＣＩ’Ｕ）；５−（２ｙ４−ジメト
キシベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カル号りン酵エチルエステルＣＦ３点１８
５°Ｇ）；５−（３，４，５−トリメトキシペンシルオ
キシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−６−カ
ルボン酸エチルエステル；５−（２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシペンシル
オキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−６、
−カルボン酸エチルエステル；５−（３，４−エチレン
ジオキシベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル；５−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、（＋ｒｔＬａ２１２゛Ｃ）；５−（４−メチルペンシルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（
融点１６４℃）；５−（３，４−ジメチルペンシルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエス
テル（ＩＮＮ１３８８’Ｃ）　；５−（２−メチル−３
−＝）ローペンシルオキシ）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル；５−（１−（６−クロルフェニル）−エトキシクー４−
メトキシメチル−β−カルボリン−６＝カル７トンばエ
チルエステル（ｔｍ点１６６℃）５〜（１−（４，−ク
ロルフェニル〕−エトキシ、１−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−ローカル７ｊクン蔽エチルエステル（
７！１５８℃〕５−（４−クロル−フェナシルオキシ）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−６−カルポン
ハニチルエｘｆｋ　（１＝を点２１１４〜２０７°Ｃ）
例３Ｉ／！１１と同イ、すとに、５−ヒドロキシ−４−メチ
ル−β−力／ｌ／　ホｊＪンー６−カルボン鈑エチルエ
ステルおよび’（ＩＪ当する置換ハロダン化ベンジルか
ら次の化合物を製造する；５−（２−クロルペンシルオキシ）−４−メチル−β−
カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル；５−（３−メトキシペンシルオキシ）−４−メチル−β
−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル；５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル；５−（５−）！ｊフルオロメチルペンシルオキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエス
テルオヨヒ５−（４−ジエチルアミンペンシルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル。

例　４例１と同様に、５−ヒドロキシ−４−エチルーβ−カル
ホリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび相当する
置換ハロダン化ベンジルから次の化合物を製３Ａ￥る：５−（３−クロルベンゾルオキシ）−４−エチル−β−
カルボリン−６−カルボンステル；５−Ｃ５−フルオロペンシルオキシ）−４−エチル−β
−カルホリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび５−（１−（３−１０ルフエニル）−エトキシ〕ー４ー
エチルーβーカルボリン−６−カルボン［賃エチルエス
テル。

例　５例１と同（示に、５−ヒドロキシ−β−カルボリン−６
−カルボン戚エチルエステルオヨヒ相当するｆｉ挨ベン
ジルから犬の化合物を製造する５−（３−クロルベンジ
ルオキシ）−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエ
ステル；５−（３−フルオロベンシルオキシ）−β−カ
ルホリン−３−カルボン酸エチルエステル；５−（３，
４，’５−）リメトキシベンジルオキシ）−β−カルボ
リン−カルボン酸エチルエステルおよび５−（３−ジメチルアミノベンジルオキシ）−β−カル
ボリン−６−カルボン綾エチルニステルロ例　６例１と同様に、６−ヒドロキシ−β−カルボリン−３−
カルボン威エチルエステルオヨヒ相当する置換ハロゲン
化ペンシルから仄の化合物を製造する；６−（３−クロルベンジルオキシ）−β−カルホリン−
６−カルボン酸エチルエステル；６−Ｃ４−フルオロベ
ンジルオキシ）−β−カルボリン−６−カルボン酸エチ
ルエステルおよび６−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）−β−カルホ
リン−３−カルボン酸エステル。

例　７例１と同様に、６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび
相当するｆｆｆｍｂロｒン化ヘンシルから次の化合物を
製造する：６−Ｃ５−クロルベンジルオキシ）−４−メト、キシメ
チル−β−カルボリン−ローカル７１ぐン酸エチルエス
テル（１；！Ｉｔ点１８５〜１８７′Ｇ）：６−（３，
４−ジクロルベンジルオキシ）−４−メドキシメチルー
β−力ルボリン−６−カルボン巌エチルエステルＤａ点
１６９〜１７０°Ｃ）：６−（４−メチルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（
ｍ点１６１℃）；６−　（４−ニトロベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チ゛ルーβ−カルボリン−６−カルがン酸エチルエステ
ル（融点１５６′Ｇ１分解）および６−（１−（３−ク
ロルフェニル）−エトキシクー４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルｉＪ？ン鍍エチルエステル（融
点１１９℃）例　８例１と同様に、６−ヒドロキシ−４−メチル−β−力／
ｌ／　ホ！７ンー３−カルボン酸エチルエステルおよび
相当する置換ハロダン化ベンジルから次の化合物を製造
する；６−（３−クロルペンシルオキシ）−４−メチル−β−
カルホリン−３〜カルボン戚エチルエステル、６−（３−フルオロペンシルオキシ）−４−メチル−β
−カルホリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび６−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル。

例　９方法ＡＡ−３Ｊｊにおいて置換されたβ−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル１１を所望のアルコール１Ｑｒ
ｎｌ中に懸濁ないしは溶解し、臭化！１（ＩＩ）２０１
ｎＩ！の読方ｏａｓ　〜２４時間５０℃に加熱する。反
応時間は薄層クロマトグラフィーにより確かめる。反応
混合物を氷／水中に位拌混入し、沈殿した生成物を癲取
し、水で洗浄、乾燥し、引続き再結晶する。

方法Ｂ所望のアルコール１（Ｊｒｔｒｌｉ中に戴属ナトリウム
１００’ｌ＃＆を両肩し、その板上記で使用されたエチ
ルエステル誘導体１ｙを６加し、反応混合物を６Ｕ〜８
０℃にガＵ熱し、反応の終了後方法人におけるように後
処理する。

次の化付物を方法Ａにより製造する：５−（４−クロルベンジルオキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン叡−ｎ−プロピルエ
ステル；５−（１−（４−クロルフェニルノーエトキシ〕−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−６−カルボンは一イ
ソプロピルエステルおよび６−（５−フルオロベンジル
オキシ）−４−エチル−β−カルボリン−６−カルボン
酸−ｎ　−グチルエステル。

方法Ｂにより次の化合物を製造する：５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸メチルエステル；５−　（４−クロル−フェナシルオキシ）−４−メトキ
シメカル−β−力ルボリン−３−カルボン酸−ｎ−プロ
ピルエステル；６−（４−／ロルベンゾルオキシ）−４−エチル−β−
カルボリン−６〜カルボン戚メチルエステルおよび６−（４−クロルペンシルオキシ）−β−カルホリン−
３−カルボン酸〜メチルエスゾ゛ル。

例１０４−メトキシブロムベンゾールｖ、２ｇ、６−ヒドロキ
シ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル０．３．９および叡化銅（１）　０
．１５　ｇをコリジン５Ｉｎｌ中で３５時間加熱沸騰さ
せる。冷却した陵、温過し、真空中で蒸発濃縮する。残
渣を酢酸エステルにとり、水ひ２５％アンモニア溶液で
数回抽出し、次いで飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸カルシ
ウム上で乾燥し、蒸発７６’）　＆ｉ　ｊる。塩化メチ
レン−エタノール（１０：１）を用いるケイ酸ｒルでの
りｏマトグ２フイーニ１．Ｊ：ｒ）、融点１５４．０℃
の６−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルＪぐン岐エチルエステ
ル［１，１７，Ｓ’が１（Ｊられる。

例１１無水デトシヒドｃｒ７ラン１５ｄ中のイミダゾール１．
５６ｇに、無水テト２ヒドロフ２ン５廐中の塩化チオニ
ル０−６６＃＋６を加える。室温で１５分間伝件した後
、沈殿物を吸引は過し去る。

姉液を無水ジメチルホルムアミド５Ｕｍｌ中の５−（６
−クロルペンシルオキシ）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−ろ−カルボン酸２゜５５！！に加える。室
温で１時間か（はんした後、水１８Ｕμｔおよび引続ぎ
プロピオンアミドキシム２．６ｙを加え、テトンヒドロ
フジンを留去し、反応浴液￥３１ｙ存間遠随で力Ｕ熱す
る。溶剤を留去した後、塩化メチレン／飽和重炭酸ナト
リウム浴液に分配し、有機相ｆｒ：飽和塩化ナトリウム
溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
頌し、溶剤を真壁中で留去する０反応生成物を２−）ロ
バノールから再結晶する。融点１８２〜１８７ｕＣの５
−（６−クロルペンシルオキシ）−３−（５’−（′５
’−エチルー（１，２，４−オキサゾアゾール））−イ
ルクー４−メトキシメチル−β−カルボリン１．３ｙが
得られる。

出発物質として使用された５−（６−クロルベンゾルオ
キシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸は、相当するエチルエステルのケン化により得
られる。

例１２例１１に記載された方法により、相当するβ−カルボン
−６−カルボン酸かも次の化合物を製造する：５−（１−フェニル）−エトキシ）　−５−（６’−（
６′−エチル−（１，２，４−オキサジアゾール））−
イル）（融点１９′１〜１９８℃）；５−（１−（３−
１０ルフエニル）−エトキシ）−３−（５’−（３’−
エチル−（１，２，４−オキサジアゾール））−イル）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン０ａｌｌｌＡ１
７９〜１８１℃）；６−（３−クロルベンジルオキシ）　−３−（５’−〔
３′−エチル−Ｃ１，２，４−オキサシアシーｋ））−
イル）−４−メトキシメチル−β−カル７１ぐリン、（
融点１９８〜２０２℃）および６−（１−（Ｓ、クロル
フェニル）−エトキシ〕−６（５’　（３’−エチル−
（１，，２’、４−オキサゾアゾール））−イル）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン、（一点１５６〜１
５７′Ｃ）。

第１頁の続き０発　明　者　ディーター・ラーツドイツ連邦共和国ベルリン２８クロットナウアー・シュトラーセ２４アー０発　明　者　クラウス・ティコ・ブレストループデンマーク国ロスキルデ・フレデリクスボルクヴアイ７８０発　明　者　モーゲンス・エンゲルストフトデンマー
ク国フエールレーゼ・モーゼギャールト・パーク１２１

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式Ｉ：〔式中Ｒ３は５−オキサシアグリル基＜　Ｒ／はＣ工〜３−アルキルおよびＣ３〜６−シクロ
アルキル）およびアルキルオキシカルボニル基−ｃｏａ
ｍ’ （Ｒ“はＯ１〜、−アルキル）馨表わし、Ｒ４は水素、
メチル、エチルおよびメトキシメチルを表わし、（Ｘは０１〜１２−アルキル）を衣ゎし、その両会アル
キル基は直鎖、分枝鎖、飽和および不飽和であってもよ
＜、Ｏ”２−基はカルボニル基により置換されていても
よ（、Ｒ“′はフン巣、塩素、某素またはヨウ累、Ｃ工
〜、−アルキル、ｏｌ−３−アルコキシ、Ｃよ〜５−ア
シルオキシ、フェニル、０２〜５−アルキレンジオキシ
、トリフルオロメチル、ニトリロ、ニトロまたはアミノ
基−ＨＨＩＶＨＶ　（ＨｌｌｌおよびＲＶは水素、０□
〜３−アルキル、Ｃ工〜５−アシルおよびフェニル）を
表わし、その場合Ｒ１ｖおよびＲＶは同じかまたは異な
っていてもよ（、アミノ−窒素原子と共に６〜６員のへ
テロ環系を形成１−る辿ができ、その場合置換基Ｒ“′
は１個または数個、同じかまたは異なってアリール基に
存在しつる〕で示される新規置換β−カルボリン。２．５−（３−クロルベンゾルオキシ〕−３−（５’−
（３’−エチル−（１，２，４−オキサゾアゾール））
−イル）−４−メトキシメチル−β−カルボリンである
、特許請求の範囲第１項記載の第Ｆ規置換β−カルボリ
ン。３．５−（３−クロルベンゾルオキシ）−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステ
ルである、特許請求の範囲第１項６己載の磐Ｆ規置挨β
−カルボリン。４、一般式Ｉ：〔式中Ｒ３はオキサシアグリル基（Ｒ′はＯ工〜３−アルキルおよび０３〜６−シクロア
ルキル）およびアルキルオキシカルボニル基−００ＯＲ
“ （ｎ“はＣ□〜４−アルキルンを次わし、Ｒ４は水５ｒ
≦、メチル、エチルおよびメトキシ（ＸはＣ１〜０．−
アルキル）を表わし、その場曾アルキル基は直鎖、分枝
鎖、飽和および不ｂａであってもよ（、ＣＨ２−１ｉ！
、はカルボニル基により置侠されていてもよ（、Ｒ“′
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、Ｃ工〜３−アルキ
ル、Ｃ１’−３−アルコキシ、Ｃ□〜５−７シルオキシ
、フェニル、Ｃ２〜５−アルキレンジオキシ、ｌ”Ｊフ
ルオロメチル、ニトリロ、ニトロ１７、［７ミ／基−）
ｉＲＩＶＲｖ（Ｒ１ｖオヨヒＲ’ハ水］、Ｑｌ〜３−ア
ルキル、Ｃ□〜５−アシルおよびフェニル）を表わし、
その場合ＲＩＶおよびＲｖは同じかまたは異なっていて
もよく、アミノ　５−窒素原子と共に６〜６負のへテロ
環系を形成する事ができ、その場装置換基Ｒ“′は１個
または畝仙ｊ１同じかまたは異なってアリール基に存在
し５る〕で示される〃「規置換カルポリンの製法におい
て、一般式■：〔式中Ｒ３およびＲ４は上述のものを表わす〕の置換ヒ
ドロキシ−β−カルボリンを自体公知の方法で、Ｙが塩
素、臭素、ヨウ素またはトシル基を表わし、ＲＡか上述
のものを表わ丁一般式ＲＡＭの反応往訪６体と反応させ
、所望によりこうして得られた、Ｒ“がメチルまたはエ
チルを表わす式ｌの化合物を自体公知の方法でエステル
置換する挙な特徴とする、新規置換β−カルボリンの製
法。１、一般式■：【ｌ〔式中Ｒ３はオキサシアグリル基（Ｒ′はＣ１〜３−アルキルおよび０３〜６−シクロア
ルキル）およびアルキルオキシカルボニル基、９−００
ＯＲ“ （ＷはＣ工〜４−アルキル）を表わし、Ｒ’　＆上水ダ
、≦、メチル、エチルおよびメトキシ（又は０１〜１２
−アルキル）を表わし、その場合アルキル基は直鎖、分
枝鎖、飽和および不飽和であってもよ＜、ＣＨ２−基は
カルボニル基により置換されていてもよ＜　、Ｒ／／／
は７ツ素、塩素、臭素またはヨウ素、Ｃ工〜３−アルキ
ル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ｃｌ＋５−ア、ンルオキシ
、フェニル、０２〜５−アルキレンジオキシ、トリフル
オロメチル、ニトリロ、ニトロ”ｆ、ｆ、−ハフ　ミ／
基−ＮＲｌｙＲｖ　（Ｒ１ｖオＪ：ヒＲｖハ氷詰、０□
〜３−アルキル、Ｃ工〜６−アシルおよびフェニル）を
表わし、その場合ＲＩＶおよびＲｖは同じかまたは異な
っていてもよ（、アミノ−窒素原子と共に６〜６員のへ
テロ環系を形成する事ができ、その場合置換７！Ｉ！：
Ｒ′″は１個または数個、同じかまたは異なってアリー
ル基に存在しつる〕で示される新規置換β−カルボリン
のＩＨ法において、一般式ＩＩＩ：ρ４〔式中ＲＡおよびＲ４は上アｊ！のものを表わす〕の１
乳俟β−カルボリン−６−カルボン酸を自体公知の方法
で一般式Ｒ’−０（＝ＮＯＨ）ＮＨ２（式中Ｒ′は上述
のものを表わすＪのアミドキシムと反応させて５−オキ
ザジアゾリル鹸導体にする事を特徴とする、新規置換β
−カルポリンのコ、ＪＪ法。６、一般式１：〔式中Ｒ３に’Ａ、オキサジアゾリル羞（Ｒ′は０１〜
３−アルキルνよびＣ３〜６−シクロアルキル）　＊＝
よびアルキルオキシカルボニル基−０００Ｒ″ （Ｒ“は０１〜４−アルキル）を辰わし、Ｒ４は水素、
メチル、エチルおよびメトキシ（Ｘはａｌ−１２−アル
キル）を衣わし、その場合アルキル基は直鎖、分枝鎖、
飽和および不飽和であってもよ＜、ＣＨａ−基はカルボ
ニル基により誼ノさされていてもよ＜　、Ｈ／／／はフ
ッ素、塩素、兵礪またはヨウ素、０１〜３−アルキル、
Ｃ１〜、−アルコキシ、Ｃ□〜５−アシルオキシ、フェ
ニル、０２〜．−アルキレンジオキシ、トリフルオロメ
チル、ニトリロ、二トロマタハ７　ミ／Ｍ−、ＲｌｖＲ
ｖ　（ＲＩＶ　＞、Ｊ：ヒｉｖハ水ｔ５、Ｃ１〜３−ア
ルキル、Ｃよ〜５−アシルおよびフェニル）を衣わし、
その場合Ｒ１ｖおよびＲｖは同じかまたは異なっていて
もよ（、アミノ−窒素原子と共に６〜６負のへテロ環系
を形成する事ができ、その場合置換基Ｒ″′は１個また
は畝イβｊ１同じかまたは異なってアリール基に存在し
うる〕で示されるＭｒ規置換β−カルボリンを含有する
、中枢神経系作用剤。