BE693874A

BE693874A -

Info

Publication number: BE693874A
Authority: BE
Priority date: 1967-02-09
Filing date: 1967-02-09
Publication date: 1967-07-17

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Sels d'addition stables du bis.(4-hydroxyphny.- (quinolylJ-2)méthane avec des acides 
L'invention est relative à des sels d'addition stables du   bis-(4-hydroxyphényl)-(quinolyl-2)-méthane   avec des acides . 
 EMI1.2 
 le brevet Allemagne nO ,.0$7.011 décrit entre autres la fabrication de bia-(4"hydroxyphenyl)-(quinolyl<2)-méthane      de formule ; 
 EMI1.3 
 par la réaction entre le   quinolyl-1-aldéhyde   et le phénol ; ce composé a un effet laxatif remarquable et une toxicité très atténuée, 

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 EMI2.1 
 Il est toutefois apparu que le b.s-(4hYdroxyphëny.). 



    (quinolyl-2)-méthane,   qui, fraîchement préparé, se présente sous la forme d'une substance incolore, se colore lors d'un stockage prolongé par suite d'une lente modification de la molécule. Cette coloration se produit rapidement lors du traitement avec des solvants polaires tels que, par exemple, des mélanges   d'éthanol   et d'eau du genre de ceux   qu'on   applique par exemple pour la granulation préalable à la formation de tablettes par compression, ce qui constitue un grave inconvénient pour la fabrication de préparations pharmaceutiques. 



   On vient de découvrir maintenant, d'une façon inat- tendue- qu'on peut éviter ces inconvénients, lorsqu'on 
 EMI2.2 
 convertit le bis-(4-hydroxyphényl)-(quinolyl-2)-méthane ou 
 EMI2.3 
 en ses sels d'addition avec des acides min6raux/organiquei3 forts physiologiquement supportables. De plus, ces sels se distinguent par une excellente tolérance gastrique. Comme acides minéraux, on peut citer de préférence les adices chlorhydrique, bromhydrique,sulfurique et phosphorique, 
 EMI2.4 
 r3c4mms acides organiques forts, les acides méthanesulfonique, p. to.uneau,fonâ.que et benzéne-sulfonique, La conversion du b. s .

   ( ...hYdraxynnnyx ) -( quirolyl-2 j méthane en ses sels d'addition avec des acides physiologie   quement   supportablesa avantageusement lieu dans un solvant   inerte*   Les solvants entrant surtout en ligne de compte sont, par exemple, des cétones telles que l'acétone, ou des alcools comme,par exemple, le méthanol ou   l'éthanol,   
 EMI2.5 
 Les sels du bis.  ( ,. hydroxyphnyl ).. ( quinel 1...2 .. méthane se distinguent par une excellente tolérance et un effet laxatif remarquable, Ainsi, le chlorhydrate de bis- 

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 EMI3.1 
 (4-hYdrïoxYPhênYl)-(quinolYI-2)-méthane exerce son effet laxatif sur l'homme déjà à une dose de 30 mg. 



   On peut fabriquer, à partir de ces sels, des pré- parafions pharmaceutiques stables telles que des comprimés, des suppositoires et des suspensions. Etant donné que les 
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 sels du bis-(@-hydroXyphényl)-(quinolyl-2)-méthanoe Jouis- sent d'une très bonne tolérance gastrique, la dragéification des comprimés contenant ces sels devient inutile. Le dosage pour adultes est compris entre 30 et 250   mg.   



   Les exemples ci-dessous servent à illustrer l'in- vention plus en détail, EXEMPLE   1,,..   Préparation du chlorhydrate de bis-(4-hydroxy- 
 EMI3.3 
 phényl)-(quinolyl-2)-méthane , On met 40g de bis-(Y-hydroxyphénylJ-(quinolyl-2)- méthane en suspension dans 200 ml d'acétone. On introduit dans ce mélange du gaz chlorhydrique jusqu'à   saturation,   en agitant et refroidissant. On essore la masse cristal- line d'un jaune clair et on la sèche. On obtient 39g de chlorhydrate de P.F, 205 C. 
 EMI3.4 
 



  Bn faisant réagir le bis-(4-hydroxyphényl)-(quiolYl- 2)-méthane dans l'acétone ou dans l'éthanol avec les acides correspondants, on obtient les sels ci-dessous 
 EMI3.5 
 a) le sulfate acide Paf'. 238*r, b) le méthane8ulfonate P.F. 224*0 et) le toluéne-sulfonate P.F, 136 0 d) le benzéne-sulfonate P.F. 1)8 C su le bromhydrate , F, 21,800 le phosphate acide Bzz. 22600 

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Ci-après on donne,à titre   d'exemple,   la   composi-   tion de   quelques     médicaments   contenant comme substance ac- tive certains des sels en question ainsi que le mode de préparation de ces médicaments., 
La dose unitaire pour adultes est comprise entre 10 et   60   mg, de préférence entre 20 et 40 mg. 



    EXEMPLE   2.- 
 EMI4.1 
 Comprimes contenant 40 mg de chlorhydrate de b3.s-.-hysiroxy phny, j . cuino3,y.- .mGhan   Composition :    Un comprima   contient   
 EMI4.2 
 chlorhydrate de big-(4-hydroxyphênyl)- \quinolyl-2)-mêthane 40,0 mg -l.actose 11810 mg fécule de pommes de terre 50O mg polyvinylpyrrolidone 9,0 mg acide tartrique 1;0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg 
 EMI4.3 
 .El:09éd ..de.,.fabr;.9ation .- 
On granule, à travers un tamis de largeur de maille de   1,5   mm, le mélange constitué par l'ingrédient actif, le lactose et la fécule de pommes de terre, en ayant   reoours à   une solution éthylique à 15 % de   polyvinylpyrroli.     dons,   dans laquelle on a également dissous l'acide tartrique. 



    On   sèche 10 granulat à 45 C et on le fait pass er à nouveau par le tamis précité. On le mélange ensuite avec le stéarate de magnésium et on en fabrique des comprimés à la presse. 



  Poids d'un comprimé : 220 mg   Poinçon 9 mm .    



  EXEMPLE 3. - Suppositoires contenant 150 mg de chlorhydrate de bis-(4- 
 EMI4.4 
 hydroxyphônyl)-(quinolyl-2)-m'thane. 

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 EMI5.1 
 ,cor:pt>s11iion ; Un   suppositoire   contient 
 EMI5.2 
 Ch10rhydrate de bis-{lt-'bydrOX1phény.l)-(qui- nolyl-2)-mé'tba:ne 15D,0 3Bg 
 EMI5.3 
 
<tb> 5 <SEP> masse <SEP> pour <SEP> suppositoires <SEP> (par <SEP> exemple <SEP> celle
<tb> connue <SEP> sous <SEP> la <SEP> marque <SEP> Witepsol <SEP> W <SEP> 45) <SEP> 155D,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 1700,0 <SEP> mg
<tb> 
   Procédé   de   fabrication )   
On fait   fondre   la sasse pour suppositoires à la   température   de 37 C.

   On y incorpore en agitant l'ingré- dient actif   finement     pulvériBé,   on refroidit jusqu'à 35 C et on   verse   la mass e fondue dans les mouler pour   supposi-   toires   préalablement   refroidis. 



   Poids   d'un-suppositoire   1,7   @.   



   EXEMPLE 4. - 
 EMI5.4 
 Suspension contenant dans N3. 20 mg de chloih5µ&W0e bis-(4-hydroxyphényl)-(quinolyl-2)-méthane Composition; 100 ml de suspension contiennent: 
 EMI5.5 
 Chlorhydrate de 3s- -ysiroxypny3,. 
 EMI5.6 
 
<tb> (quinolyl-2)-méthane <SEP> 0,4
<tb> 
<tb> 
<tb> aérosil <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> carboxyméthylçellulose <SEP> fortement <SEP> visqueuse <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> p-oxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,07 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> p-oxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,03 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> esseane <SEP> de <SEP> cacao <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> glycérine <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> s <SEP> ucre <SEP> 32,0 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 72,5 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 115.

   <SEP> 0 <SEP> @
<tb> 
 Procédé de .fabrication 
 EMI5.7 
 On dissout les esters de laolde p-.xybaoue dans l'eau distillée chauffée à 80 C, on y met en suspension   l'aérosil   et on ajoute le mélange de   carboxyméthylcellulose   et de sucre. Après refroidissement jusqu'à la température 

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 ambiante, on   est   en suspension dans la solution la substance active finement   pulvérisée.et   on ajoute ensuite la glycérine et l'essence de cacao. 



   5 ml de suspension contiennent 20 mg de chlor- hydrate de bis-(4-hydroxyphényl-(quinolyl-2)-méthane.

Claims

RESUME L'invention a pour objet ! EMI7.1 1) les sels d'addition stables du bia-(4hydroxyphényl).- (qqin91yl-1#-néthano aveq des acides physiologiquement gupportobles lesdits sel!9 ayant un pouvoir laxatif et présentant la formule : EMI7.2 dans laquelle X représente l'anion d'un acide minéral ou organique fort. EMI7.3

9) Le chlorhydrate de bis-(4"hYdroxyphënYl)"(qunolyl" )-.mothane # Lthydrogénoeultate de bis.(4bydroyphény)"(quinolrl.

2)-thane.

4) Le méthanoeulfonate de bi"(4-hydroxyphényl}uinolyl- g)-méth4no, 5) Le tpluène"oulfonate de bia(4-hYdroxyphénYl)1quinoly 8)-B!éhane, 6) Le banzne-aulfonae de bia"'(4...hydrophênyl )-('1u:1no],y3,.

2r-métnaoe 7) Le bnomhydrate de b#s (y hydroxyph±nyl) (quinQlyl4 2 ) ""mêthQne , 8) La phosphate acide de bis-(4m hydroxyphényl(qu1nolyl" 1)-m4thane, 9) Lee preperetona pharma9eutiqoea contenant en tant que substance active un ou plusieurs des composa définis ci-dessus ainsi qu'un ou plusieurs adjuvante, supporta <Desc/Clms Page number 8> et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides, non toxiques et physiologiquement supportables .

10) Les composés définis ci-dessus utilisés comme substance active dans des préparations pharmaceutiques, les doses posologiques unitaires pour adultes étant compri- ses dans le cas de l'administration par voie orale, entre 10 et 60 mg, de préférence entre 20 et 40 mg, et, dans le ces de l'administration par voie rectale, entre 20 et 150 mg.