BE882315A

BE882315A - Composes de 6-aryl pyrimidine, leur preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE882315A
Application number: BE0/199861A
Authority: BE
Inventors: H Skulnick; P Fast; D Stringfellow; W Wierenga
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1979-03-19
Filing date: 1980-03-19
Publication date: 1980-09-19
Also published as: JPS55127378A; JPH052670B2

Description


  "Composés de 6-aryl pyrimidine, leur préparation et leur utilisation"  <EMI ID=1.1> 

  
Les nouveaux composés de la présente invention sont préparés au départ de composés constitués par

  
 <EMI ID=2.1> 

  
parés de la façon suivante.

  
On utilise, à cet effet, un procédé à quatre étapes partant avec un composé de la formule la dans laquelle Z représente un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , ou bien un groupe de la formule:

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
rents et représentent un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , ou .

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 
 

  

 <EMI ID=7.1> 
 

  
Bien que la séquence réactionnelle soit indiquée sous la forme de quatre étapes pour une question de clarté ,du point de vue du chimiste la réaction est une réaction à "une seule étape ", étant donné que la séquence se produit dans un seul récipient réactionnel sans devoir recourir à une séparation et aune purification après chaque réaction.

  
Dans l'étape 1, la matière de départ , à savoir un malonate de monoalkyle , de préférence le malonate de

  
 <EMI ID=8.1> 

  
anhydre avec deux équivalents d'une base de lithium à une température réduite. 

  
Des solvants anhydres peuvent être ,par exemple,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
de.

  
On entend par l'expression "base de lithium" ,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
cyclohexyle ou triméthylsilyle , ou bien une combinaison de ces radicaux. On préfère utiliser la lithium de n-butyle.

  
On entend par l'expression "température réduite",

  
 <EMI ID=11.1> 

  
de départ d'environ -70[deg.]C étant préférable.

  
Après l'addition de la base de lithium, avec une augmentation simultanée de la température , le mélange de réaction est à nouveau refroidi jusqu'à environ -65[deg.]C, après quoi l'on ajoute un halogénure d'acide de la formu-
 <EMI ID=12.1> 
 (étape 2) . On peut ajouter l'halogénure d'acide soit

  
 <EMI ID=13.1> 

  
goutte à goutte d'halogénure d'acide dans le solvant sec aune température d'environ -65[deg.]C est préférable .

  
Le rapport optimum du malonate à l'halogénure d'acide est de 1,7 (ou plus grand) pour obtenir les meilleurs rendements. L'acylation (étape 2) et la décarboxylation (étape 3) pour donner le composé Id, sont accélérées en laissant la température de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante.

  
L'étape 4i, ou le processus de traitement , implique simplement un refroidissement rapide de la réaction au moment approprié avec de l'acide dilué suivi d'une extraction avec de l'éther. La phase organique est lavée avec du bicarbonate , séchée et concentrée pour

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Ou bien, dans l'étape 4ii (X ne représente pas de l'hydrogène ), on ajoute au moins un équivalent de chlorure de X, de bromure de X ou d'iodure de X (de préférence un bromure de X ou un iodure de X ) à la température ambiante et on laisse au repos le mélange de réaction jusqu'à ce que l'alkylation soit totale. Si on le désire , on peut chauffer le mélange pour activer l'alkylation. Le mélange est ensuite refroidi rapidement avec de l'acide dilué, extrait avec de l'éther et la phase .  éthérée est lavée et concentrée, comme décrit pour l'é-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
suite être purifié par des méthodes ordinaires telles qu'une chromatographie , une distillation ,etc.

  
Exemples

  
 <EMI ID=16.1> 
- On ajoute 19,8 g (147 mmoles) de malonate de monoéthyle, 350 ml de tétrahydrofuranne séché et 2 mg de bipyridyle dans un ballon à trois cols de 1 litre, pourvu d'une entrée d'azote, d'un thermomètre et d'un agitateur agencé en haut du ballon. La solution est refroidie jusqu'à -70[deg.]C et on ajoute goutte à goutte à -70[deg.]C jusqu'à <EMI ID=17.1> 
(Foote Chemicals Co. ou Aldrich Chemical Co.) , jusqu'à ce qu'une couleur rose persiste. On laisse la températu-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
de butyllithium , période au cours de laquelle la couleur rose formée se dissipera . Après que la couleur rose reste pendant 5 minutes à la température de -5[deg.]C (on a ajouté approximativement 210 ml de butyllithium ), on refroidit le mélange jusqu'à -65[deg.]C et on ajoute goutte à goutte à 60[deg.]C jusqu'à -65[deg.]C 7,9 ml (7,98 g; 75 mmoles) de chlorure d'isobutyryle. La solution est agitée intimement à la température de -60[deg.]C jusqu'&#65533; - 65[deg.]C, pendant 5 minutes et versée dans 500 ml d'éther plus 300 ml d'acide

  
 <EMI ID=19.1> 

  
tion , les couches sont séparées et on lave la couche organique avec 2 x 150 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et 1 x 150 ml d'eau,- et on la sèche sur du sulfate de sodium (anhydre). La solution éthérée est filtrée, les solides sont lavés avec de l'éther, les filtrats combinés sont évaporés à sec et l'on obtient 11,7 g (98,4%) d'acétate d'éthylisobutyryle d'un poids moléculaire de 158,19.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
CG/SM M+ m/e 159 (27%), 116 (100%) .

  
Exemple 2 Acétate de éthyl-n-butyryle

  
En suivant le procédé de préparation de l'acé-tate d'éthylisobutyryle mais en substituant 7,98 g

  
 <EMI ID=21.1> 

  
butyryle , poids moléculaire de 158,19.

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
En suivant le procédé de préparation de l'acétate d'éthylisobutyryle mais en y substituant 31 g de malonate de monoéthyle (0,613 M) -, 1300 ml de tétrahydrofuranne et 28,1 g de chlorure de propionyle (0,305 M) dans 300 ml de tétrahydrofuranne (ajouté goutte à goutte) ,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
sous la forme d'une huile , poids moléculaire de 144,17.

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
le poids moléculaire de 206,23 . 

  

 <EMI ID=27.1> 
 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
poids moléculaire de 192.21. On isole cette matière sous

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Exemple 6 Acétate d'éthyltoluoyle

  
En suivant le procédé de préparation de l'acéta-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
la forme d'une huile. La H'-RMN montre le produit désiré sous la forme d'un mélange de tautomères , poids moléculaire de 206,23.

  

 <EMI ID=32.1> 


  
Exemple 7 Acétate d ' éthylanisoyle

  
En suivant le procédé de préparation de l'acétate d'éthylbenzoyle mais en y substituant 15,5 g de malo-

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1> 

  
on obtient 15,56 g (95,6%) d'acétate d'éthyl-p-chlorobenzoyle sous la forme d'un solide. une recristallisation d'un échantillon analytique dans le méthanol donne de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
Exemple 9 Acétate d'éthyl 3,4-dichlorobenzoyle

  
En suivant le procédé de préparation de l'a-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
cétate d'éthyle 3,4-dichlorobenzoyle. Cette matière cristallise lentement par abandon à -12[deg.]C et est isolée

  
 <EMI ID=38.1> 

  
laire de 261.1. 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1>  de réaction est à nouveau refroidi jusqu'à. -70[deg.]C et l'on ajoute 6,4 ml de chlorure de benzoyle (O,C>6 M) . Après agitation à une température de -60[deg.]C pendant 60 minutes, on ajoute 28,2 g (0,182 M) d'iodure d'éthyle et on poursuit l'agitation du mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures. On chauffe ensuite le mélange

  
 <EMI ID=41.1> 

  
dant 90 heures. Après cela,- on verse le mélange entier dans 500 ml d'éther diéthylique plus 300 ml d'acide chlorhydrique. IN, on sépare -les couches , et on lave la cou-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
une fois dans du bicarbonate de sodium aqueux saturé et une fois avec de l'eau. Un séchage sur sulfate de sodium
(anhydre) , une filtration et une évaporation donnent

  
 <EMI ID=43.1> 

  
d'une huile .

  

 <EMI ID=44.1> 
 

  
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
Les composés peuvent exister sous la forme de tautomères et peuvent être représentés de la façon suivante:

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1>  

  
Les nouvelles pyrimidines (V) peuvent être pré-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
ters décrits précédemment :

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
avec la guanidine (III) peut être réalisée dans des solvants polaires tels que l'éthanol, l'isopropanol , le 1-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
étant préférable, en présence d'une base, telle qu'un  carbonate (par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de guanidium lui-même)ou d'un alcoolate(tel que l'éthylate de sodium), etc, sous reflux de la manière

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
ou du dioxyde de carbone du mélange de réaction après que la condensation est terminée, comme on peut le déter-miner par une chromatographie sur couche mince , et une filtration ou une chromatographie de la manière habituelle.

  
La préparation du produit V (dans lequel X3 représente X4) est réalisée à partir d'un &#65533;-céto ester

  
 <EMI ID=55.1> 

  
dessus , pour donner le produit IV de la même manière. Une halogénation ultérieure du produit IV , par exemple par traitement avec du N-chlorosuccinimide dans de l'aci-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
tics V dans lesquelles X3=X4. D'autres méthodes d'halogénation sont illustrées dans les procédés suivants. Les pyrimidines finales peuvent être isolées par une concentration sous vide et un traitement aqueux du résidu suivis d'une filtration du solide résultant.

Exemple 11

  
Procédé général et préparation de pyrimidines

  
de la formule:

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  
Les composés préparés et les procédés utilisés sont indiqués dans le Tableau I.

  
Procédé 1 Condensation du produit IV en produit V

  
 <EMI ID=59.1> 

  
lu et 20 ml de toluène à 20 mmoles de carbonate de guanidine pulvérulent . On chauffe'au reflux le mélange de réaction et on sépare par distillation 50 ml de solvant. Oniefroidit le mélange jusqu'à 45[deg.]C et on ajoute 40 mmoles

  
 <EMI ID=60.1> 

  
qu'au reflux , avec agitation, jusqu'à ce que la réaction apparaisse comme étant complète par une chromatographie sur couche mince. On ajoute de l'eau (50 ml) et on poursuit le chauffage au reflux pendant une période additionnelle de 30 minutes , période après laquelle on refroidit le mélange de réaction jusqu'à 20[deg.]C et on le neutralise par addition de dioxyde de carbone sec ou d'acide chlo-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
précipité résultant avec de l'eau et ensuite avec de l'éther diéthylique . Les solides sont séchés à 60[deg.]C sous vide pour donner la pyrimidine désirée sous la forme d'un solide blanc. Si les solides bruts ne sont pas analytiquement purs, ils peuvent être recristallisés dans des solvants appropriés , tels que le diméthylformamide aqueux, l'êthanol aqueux , etc.

  
Procédé 2 Condensation

  
On réalise la réaction exactement comme décrit dans le Procédé I, excepté qu'après la neutralisation
(addition de dioxyde de carbone ou d'acide'chlorhydrique IN ), on évapore le mélange aqueux à sec sous vide et l'on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique. On

  
 <EMI ID=62.1>  18 heures. On filtre le mélange et on lave les solides

  
à fond avec de l'eau et ensuite avec de l'éther éthylique. Un séchage et une cristallisation comme décrit dans le Procédé 1, donnent de la pyrimidine analytiquement pure.

  
Procédé 3 Bromation (où X3 = Br)

  
On ajoute 80 ml d'acide acétique glacial à 15 mmoles de la pyrimidine appropriée. On chauffe le mélange de réaction jusqu'à 50[deg.]C pour modifier la solution

  
 <EMI ID=63.1> 

  
il n'est pas nécessaire de chauffer) et on ajoute 0,81 ml de Br2. On laisse la solution sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures _ On évapore la réaction

  
à sec , sous vide , et l'on ajoute aux solides résultants
150 ml d'eau chaude. On chauffe la pâte à la température de reflux et on la laisse refroidir jusqu'à 22[deg.]C. On filtre les solides et on les lave à fond avec de l'eau. Les solides sont pulvérisés et réchauffés avec 150 ml d'eau comme décrit précédemment . On répète ce processus . On sèche la pyrimidine dans un four à vide à 60[deg.] C et l'on obtient une matière analytiquement pure. Si on le désire,

  
 <EMI ID=64.1> 

  
méthylformamide en ajoutant lentement du diméthylformamide à une pâte du composé dans 150 ml d'eau bouillante, sous agitation, jusqu'à ce qu'une solution apparaisse . Un refroidissement et une filtration donnent la matière analytiquement pure.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
les ) à 15 mmoles de la pyrimidine appropriée. On laisse la solution sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes et l'on ajoute 0,9 ml de Br2 (22,62 g;

  
 <EMI ID=67.1> 

  
mélange de réaction intimement pendant 2 heures et on  <EMI ID=68.1> 

  
analytiquement pure.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
d'hydroxyde de sodium à 15 mmoles de la pyrimidine appro-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
jusqu' à ce que l'on obtienne une solution . On ajoute une

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
de réaction avec une quantité supplémentaire de 30 ml de chloroforme. On laisse le mélange sous une agitation intime à la température ambiante pendant 4 heures.

  
On filtre les solides , on les lave à fond avec de l'eau (jusqu'à ce que l'eau devienne neutre ou papier pH ) puis soit avec de l'acétone soit avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que le produit de lavage organique devienne incolore. Il est souvent souhaitable de pulvériser les solides avant le lavage . Les solides sont sé-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
analytiquement pure, elle peut être recristallisée dans un mélange d'eau et de dimêthylformamide en ajoutant lentement du diméthylformamide à une pâte de la pyrimidine dans 150 ml d'eau bouillante , sous une agitation violente , jusqu'à ce que l'on obtienne une solution. un re-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
nent une matière analytiquement pure.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
On ajoute 25,0 ml d'acide acétique glacial et

  
 <EMI ID=76.1> 

  
la pyrimidine appropriée. On laisse le mélange de réac- <EMI ID=77.1> 

  
dissement jusqu' à la température ambiante.Une filtration et un lavage avec de l'éthanol absolu donnent la 5-iodo-pyrimidine pare.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
arylpyrimidine. On chauffe le mélange de réaction au bain-marie pendant 1 1/2 heure . On refroidit le mélange

  
 <EMI ID=79.1> 

  
tion d'un volume de 200 ml et on filtre. Les solides ainsi obtenus sont lavés avec de l'acide .acétique glacial et ensuite avec de l'éther éthylique et séchés à 60[deg.]C dans un four à vide. Si les solides ne sont pas analytiquement purs, on peut les recristalliser dans un mé-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
thylformamide à une pâte bouillante de la pyrimidine dans 500 ml d'eau jusqu'à ce que l'on obtienne une solution. Un refroidissement et une filtration donnent une 5-chloro-6-arylpyrimidine analytiquement pure.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
L'introduction du fluor en position 5 du noyau dé pyrimidine est effectuée par une fluoration du produit

  
 <EMI ID=82.1> 

  
Chem.Soc. 93, 5277 (1971). Ou lien , si on le désire, on peut fluorer directement le produit IV avec un complexe de fluor-pyrimidine pour obtenir le produit V dans le-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
D. Cecb, Z. Chenu 12,292 (1972). 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
Chem. Comm. 536 (1977) en utilisant de l'iodure de trifluoro méthyle et un mélange de cuivre et de bronze . De

  
 <EMI ID=85.1> 

  
dures de perfluoroalkyle . 

  
Ou bien, si on le désire, le groupe trifluoro-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
kyle). La prépatation d'un &#65533;-céto ester trifluorométhylique ou perfluorométhylique peut être réalisée par des méthodes bien connues en pratique. Par exemple, une condensation du produit : 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1> 

  

 <EMI ID=89.1> 


  
et une carboalcoxylation sous des conditions ordinaires donne :

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1>   <EMI ID=92.1> 

  
rimidine correspondante par des procédés ordinaires bien connus en pratique, soit par des réactions de déplacement sur le dérivé 5-tosyloxyméthylique correspondant (formé avec du chlorure de toluènesulfonyle dans de la pyridine) avec des sels halogènes alcaline ou alcalino-terreux , soit directement par le processus à la phosphine et au tétrahalogénure de carbone bien connu; en pratique. 

  

 <EMI ID=93.1> 


  

 <EMI ID=94.1> 
 

  

 <EMI ID=95.1> 


  

 <EMI ID=96.1> 
 

  

 <EMI ID=97.1> 


  

 <EMI ID=98.1> 
 

  

 <EMI ID=99.1> 


  

 <EMI ID=100.1> 
 

  

 <EMI ID=101.1> 


  

 <EMI ID=102.1> 
 

  

 <EMI ID=103.1> 


  

 <EMI ID=104.1> 
 

  

 <EMI ID=105.1> 


  

 <EMI ID=106.1> 
 

  

 <EMI ID=107.1> 


  

 <EMI ID=108.1> 
 

  

 <EMI ID=109.1> 


  

 <EMI ID=110.1> 
 

  

 <EMI ID=111.1> 


  

 <EMI ID=112.1> 
 

  

 <EMI ID=113.1> 


  

 <EMI ID=114.1> 
 

  

 <EMI ID=115.1> 


  

 <EMI ID=116.1> 
 

  

 <EMI ID=117.1> 


  

 <EMI ID=118.1> 
 

  

 <EMI ID=119.1> 


  

 <EMI ID=120.1> 
 

  

 <EMI ID=121.1> 


  

 <EMI ID=122.1> 
 

  

 <EMI ID=123.1> 


  

 <EMI ID=124.1> 
 

  

 <EMI ID=125.1> 


  

 <EMI ID=126.1> 
 

  

 <EMI ID=127.1> 


  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  

 <EMI ID=130.1> 
 

  

 <EMI ID=131.1> 


  

 <EMI ID=132.1> 
 

  

 <EMI ID=133.1> 


  

 <EMI ID=134.1> 
 

  

 <EMI ID=135.1> 


  

 <EMI ID=136.1> 
 

  

 <EMI ID=137.1> 


  

 <EMI ID=138.1> 
 

  

 <EMI ID=139.1> 


  

 <EMI ID=140.1> 
 

  

 <EMI ID=141.1> 


  

 <EMI ID=142.1> 
 

  

 <EMI ID=143.1> 


  

 <EMI ID=144.1> 
 

  

 <EMI ID=145.1> 


  

 <EMI ID=146.1> 
 

  

 <EMI ID=147.1> 


  

 <EMI ID=148.1> 
 

  

 <EMI ID=149.1> 


  

 <EMI ID=150.1> 
 

  

 <EMI ID=151.1> 


  

 <EMI ID=152.1> 
 

  

 <EMI ID=153.1> 


  

 <EMI ID=154.1> 
 

  

 <EMI ID=155.1> 
 

  

 <EMI ID=156.1> 


  

 <EMI ID=157.1> 


  

 <EMI ID=158.1> 
 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
20 ml de toluène dans un récipient de 500 ml à trois cols, pourvu d'un agitateur à ailettes , d'un piège de DeanStark et d'un réfrigérant à reflux . La solution est séparée azéotropiquement . On laisse refroidir le mélange de réaction jusqu'à 50[deg.] C, on enlève le piège ce Dean-Stark, et on ajoute 10,4 g (64 mmoles) d'acétate d'éthyl -2-fury3e( 57,07 mmoles) . On chauffe le mélange de réation à la température de reflux pendant 18 heures , on ajoute 50 ml d'eau et on poursuit le chauffage pendant 30 minutes. On

  
 <EMI ID=160.1> 

  
ments de dioxyde de carbone sont ajoutés jusqu'à ce que le mélange devienne neutre et on place le récipient dans

  
 <EMI ID=161.1> 

  
ce qui permet d'obtenir 5,6 g (49%) de 2-amino-6- (2-furyl)-4-pyrimidinol pur .

  
Exemple 13 2-Amino-6-(m-chlorophényl)-4-pyrimidinol

  
On ajoute 5,76 g (32 mmoles) de carbonate de guanidine pulvérulent, 200 ml d'éthanol absolu et 20 ml de toluène dans un ballon de 500 ml à trois cols , pourvu d'un agitateur agencé à sa partie supérieure, d'un réfrigérant et d'un piège de Dean-Strak , sous azote .En chauffant jusqu'à la température de reflux , on sépare
100 ml de solvant par l'intermédiaire du piège, après

  
 <EMI ID=162.1> 

  
duit de l'acétate d'éthyl-:-chlorobenzoyle (14,8 g ;

  
65 mmoles ) dans le récipient et on agite la réaction à la température de reflux pendant 17. heures. On ajoute approximativement 30 ml d'eau et on poursuit le chauffage pendant 30 minutes. On refroidit ensuite le mélange dans un réfrigérateur pendant 18 heures. On filtre le précipité et on le lave avec de l'éthanol, ensuite avec

  
 <EMI ID=163.1> 

  
Exemple 14 2-Amino-6-(o-méthoxyphényl)-4-pyrimidinol

  
En suivant le procédé de l'exemple 12, mais

  
en y substituant 5,67 g (31,5 mmoles) de carbonate de guanidine , 200 ml d'éthanol absolu , 20 ml de toluène,
14,15 g d'acétate d'éthyl-o-méthoxybenzoyle , et un chauffage au reflux de 150 heures , on obtient 7,91 g (57,8%)

  
 <EMI ID=164.1> 

  
dinol

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
de Br2. On laisse le mélange sous agitation à une température de 80[deg.]C pendant 15 minutes et on le refroidit jusqu'à 25[deg.]C. On évapore le. mélange à sec sous vide à une température de 40[deg.]C et on chauffe les solides résultants à la température de reflux avec 150 ml d'eau. On refroidit le mélange de réaction et on le filtre , et on lave à fond les solides avec de l'eau froide. Les solides sont séchés à une température de 60[deg.] C dans un four à vide et pulvérisés lorsqu'ils sont secs. On répète le traitement à l'eau bouillante . On récupère 3,90 g (86,9%) du composé cité en rubrique. Une recristallisation des solides dans un mélange d'eau et de diméthylformamide en -

  
 <EMI ID=167.1> 

  
3,9 g du composé dans 150 ml d'eau bouillante., sous agitation , jusqu'à ce que l'on obtienne une solution , un  <EMI ID=168.1> 

  
nol

  
On ajoute 50 ml d'eau plus 0,80 g d'hydroxyde de sodium (20 mmoles) à 3,13 g (15 mmoles)' de 2-amino-6-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
pour dissoudre le pyrimidinol et on le filtre , si cela s'avère nécessaire . On le refroidit jusqu'à 25[deg.]C et on

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
On agite à fond le mélange de réaction au moyen d'un agitateur à ailettes à une température de 25[deg.]C pendant

  
4 heures. 

  
On filtre la réaction et on lave les solides

  
à. fond avec de l'eau jusqu'à ce que le produit de lavage aqueux soit neutre au papier tournesol. Les solides sont ensuite lavés avec de l'acétone jusqu'à ce que le produit de lavage à l'acétone soit incolore. Il est souhaitable de pulvériser les solides avant le lavage à l'acétone.

  
 <EMI ID=172.1> 

  
Exemple 17 2-Amino-5-iodo-6- (2-furyl ) -4-pyrimidinol

  
On ajoute 50 ml d'eau et 0,72 g d'hydroxyde

  
 <EMI ID=173.1> 

  
75[deg.]C de manière à obtenir une solution et on refroidit ensuite jusqu'à 25[deg.]C. On ajoute une pate de 4,0 g (15,8 mmoles) d'iode pulvérulent dans 100 ml de chloroforme, sous une agitation intensive , et on poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction .On  <EMI ID=174.1> 

  
produit, de lavage devienne neutre au papier tournesol)  puis avrec de l'acétone (jusqu ce que le produit de lavage &#65533; l'acétone devienne incolore ) on les sécha dans

  
 <EMI ID=175.1> 

  
20 ml de chloroforme. On agite intimement -la solution pendant 2 heures et on la filtre. Les solides sont la-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
neutres au papier tournesol ) et puis avec de l'acétone
(jusqu à ce que l'acétone devienne incolore) et séchés à 60[deg.]C, ce qui permet d'obtenir 3,3 g de 2-amino-5-bro-

  
 <EMI ID=177.1> 

  
fe le mélange sons:une agitation magnétique., sous azote, à une température de 90[deg.]C pendant 2 heures (la so-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
te le chauffage et on laisse la solution de couleur ambre se refroidir jusqu'à la température ambiante. On évapore la solution jusqu'à l'obtention d'un volume de

  
 <EMI ID=179.1>   <EMI ID=180.1> 

  
avec agitation à- la température ambiante. Après 5 minutes , on ajoute 340 mg (2,5 mmoles) de chlorure de zinc

  
 <EMI ID=181.1> 

  
la solution hétérogène , on la lave avec 2 x 50 ml d'eau, on- la filtre , et on la sèche sous vide à une tempéra-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
Les présente invention se rapporte également à de nouvellles compositions pharmaceutiques ainsi qu ' à une méthode pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la production d'interférons in vivo et in vitro (culture de, tissus) .

  
La présente invention comprend les compositions  <EMI ID=183.1> 

  

 <EMI ID=184.1> 


  
 <EMI ID=185.1> 

  
ment, appelés généralement 6-aryl-pyrimidines et dénommés ci-après, "ingrédients actifs", ou des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés , en association avec un support pharmaceutique.

  
Des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique intéressants sont, par exemple , les chlorhydrates , sulfate, phosphate, nitrate, etc. Ces sels peuvent être utilisés de la même manière que les composés de base.

  
Suivant là présente invention , on traite ou pré-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
d ' interférons in vivo par administration des ingrédients actifs à un hôte approprié . On entend désigner par "hôte",

  
 <EMI ID=187.1> 

  
maux viables intacts qui sont capables de produire des interférons. L'h8te peut être un animal à sang chaud tel qu'un mammifère , par exemple souris,' rats, lapins , bovins , porcs, hamsters. chiens, chats, cobayes, chevaux, chèvres , moutons, singes et hommes ; ainsi que les oi- <EMI ID=188.1> 

  
férence sur une membrane muqueuse. par exemple par voie intranasale, pbaryngo-laryngienne . bronchique

  
 <EMI ID=189.1> 

  
oculaire. L'administration peut également être effectuée par implantation. A titre de variante ou en même temps.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
tique , il est avantageux d'administrer l'ingrédient ac-  tif à l'hôte par voie orale , intranasale, topique locale, sous-cutanée ou intramusculaire .

  
L'introduction d'interférons par administration d'un ingrédient actif et mise en évidence par les méthodes existantes de titrage de l'interféron , par exemple la réduction des plaquettes (voir Finter , Interférons and tnterferon Inducers 1973) . La production d'interférois

  
 <EMI ID=191.1> 

  
mise en évidence par la protection des hôtes' , ainsi que des cultures de tissu-contre le développement de virus.

  
L'administration des ingrédients actifs s'avère également intéressante du point de vue prophylactique et thérapeutique pour prévenir et .traiter les infections virales. Par exemple , les compositions pharmaceutiques contenant les ingrédients actifs sont intéressantes dans 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
humains et des animaux infectés,ou qui seront vraisemblablement infectés par des virus, par exemple le virus de l'hépatite , la rubéole, la rougeole , la grippe , 

  
 <EMI ID=193.1>  tels que le virus de l'encéphalite équine de l'ouest ou .de l'est, le virus Semliki Forest ) , les virus de l'her- <EMI ID=194.1> 

  
virus '., varicelle-zona et virus de la rhinotrachéite bovine infectieuse ),le virus. rabique, les entérovirus
(picornavirus, échovirus, virus de Coxsackie) , les virus de la parainfluenza , le virus'syncytial respiratoi-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
fière jaune , le virus d'Epstein Barr (mononucléose infectieuse ), la variole , le virus de la dengue, les virus 'du rhume ordinaire (rhinovirus , coronavirus etc) , les adénovirus, les polyomavirus , les papovavirus, les

  
 <EMI ID=196.1> 

  
féline , le virus de la leucose aviaire , les virus du sarcome aviaire ). le virus B, la maladie du vison des

  
 <EMI ID=197.1> 

  
dit de la langue bleue , le virus desmaladies mucosiquesdiarrhées virales chéries bovins , le virus de la maladie des chiens, le virus de l'hépatite canine , le virus de l'herpès canin , le virus de l'avortement équin , le virus de l'anémie équine infectieuse , le virus de la variole aviaire , le virus du choléra chez le porc, la maladie

  
 <EMI ID=198.1> 

  
le virus pseudorabique , le virus de la maladie des pieds et de la bouche , les réovirus , ainsi que tous les autres virus ou maladies d'origine virale (par exemple les maladies progressant lentement qui peuvent être d'origine virale , comme la sclérose multiple ) qui sont sensibles à l'action antivirale de l'interféron ou des agents antiviraux de pyrimidine décrits dans le cadre de la présente invention. 

  
- Les composés intéressants sont les suivants: 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
2-amino-5-iodo-6- (3-méthoxyphényl) -4-pyrimidinol;  2-amino-5-bromo-6- (2-pyridyl) -4-pyrimidinol;

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
point de vue pharmaceutique et les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux de ces composés..

  
-En plus de l'activité antivirale et de l'activi-té productrice d'interférons décrites ,les composés ont

  
 <EMI ID=202.1> 

  
sants dans le traitement des maladies parasitaires , des transplantations d'organe et des rejets de greffes de peau, ainsi que dans les déficiences immunisatrices y compris celles provoquées comme effet secondaire d'une thérapie avec des agents cytotoxiques et des rayonnements. 

  
La posologie administrée dépendra de la teneur

  
en interféron désirée , du type d'infection virale, du type d'animal impliqué , de son age de.son état de santé., de son poids , du type-de traitement simultané,

  
 <EMI ID=203.1> 

  
On doit être attentif dans le chpix des régimes posologiques à utiliser pour prévenir les diverses maladies d'origine virale. Puisque le mécanisme de l'action

  
 <EMI ID=204.1> 

  
d'interféron et d'autres activités , comme l'activité antivirale directe des composés ou un ajustement immuni-

  
 <EMI ID=205.1> 

  
pe de maladie à traiter , l'état de l'hôte et la nature de l'agent qui en est la cause (il y a lieu de déterminer s'il est sensible à l'activité antivirale de l'interféron ) . La voie d'administration des médicaments dépendra de ces critères. Par exemple,une infection des voies respiratoires supérieures peut être traitée de la manière la plus efficace par une administration intranasale du médicament tandis que les infections dans l'organisme seront traitées d'une manière plus efficace par une injection du médicament dans l'organisme.

  
De même, la durée de l'administration du médicament peut être importante pour maintenir une activité antivirale. Il est bien connu [Stringfellow, D.A., Antimicrobial Accents and Chemotherapv, 11,934-992 (1977)  que l'aptitude des animaux à produire des interférons 

  
en réponse) des agents qui stimulent la.synthèse d'interférons est altérée si ces agents sont administrés

  
sous la forme de régimes posologiques fréquents (journaliers). Au contraire, lorsqu'on leur donne des doses moins fréquemment (une fois par semaine) les animaux restent sensibles à chaque injection d'inducteur [Stringfellow, D.A., et S.D.Weed, Am, J.Vet.Research,38:1963-L967 (1977). Puisque l'interféron entraîne un état antiviral intracellulaire qui peut persister pendant plusieurs jours après que l'interféron est hors de la_circulation , un tel régime de traitement (par exemple une fois par semaine) serait approprié pour le traitement des infections provoquées par des virus sensibles aux interférons. Toutefois, certains virus sont moins sensibles aux interférons mais

  
 <EMI ID=206.1> 

  
rencie de l'aptitude à produire des interférons et les régimes de traitement qui maintiennent des niveaux appropriés de médicament en circulation ou associé aux tissus, seraient plus appropriés pour le traitement ou la prévention des infections de ce type. Par exemple , le virus d'Herpès simplex du type 1 (HSV-1) n'est pas aussi sensible à l'activité antivirale de l'interféron que d'autres

  
 <EMI ID=207.1> 

  
fois par jour pendant trois jours consécutifs, tandis que l'activité contre le SFV est obtenue avec une seule in- <EMI ID=208.1> 

  
ladie et des propriétés pharmacologiques de l'agent utilisé . 

  
De plus. la présente invention est également relative à une méthode permettant de modifier le système

  
 <EMI ID=209.1> 

  
acquise ou congénitale , favorise la formation des globules d'attaque naturels et peut être utilisée pour traitée différentes formes de cancer , actives:ae macrophages et peut être utilisée pour traiter ou prévenir les infections parasites intracellulaires ou extracellulaires, y compris bactériennes et protosoaires accroît la forma-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
osseuse et la rate et peut être utilisée pour traiter ou empêcher l'anémie aplastique , et diminue la production des globules d'attaque allospécifiques et peut être utilisée pour empêcher le rejet de greffes d'organe et de peau . 

  
A titre d'exemple ,les ingrédients actifs peuvent être administrés à des taux de doses par voie intraveine Lise , de 0,1 à environ 50 mg/kg , par voie intrapéritonéale , de 0,1 à environ 200 mg/kg ,.par voie sous-cutanée , de 0,1 à environ 150 mg/kg, par voie intramusculaire, de 0,1 à environ 150 mg/kg , par voie orale , de

  
 <EMI ID=211.1> 

  
1 à 200 mg/kg , par instillation intranasale , de 0,1 à environ 50 mg/kg, et en aérosol , de 0,1 à environ 50 mg/ kg de poids corporel de l'animal . 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
aient actif peut être présent dans les compositions de la présente invention pour l'application au niveau au

  
 <EMI ID=213.1> 

  
bronchique (bronches et bronchioles ), intravaginale; rectale ou oculaire à une concentration en poids

  
 <EMI ID=214.1> 

  
port au volume de la composition.

  
Les compositions de l'invention, sont représentées de préférence pour 1* administration à des êtres humains et des animaux sous des formes posologiques unitaites . telles que des comprimés, des capsules, des pilules , des poudres, des granules, des suppositoires , des solutions ou suspensions parentérales stériles , des solutions ou suspensions non.parentérales stériles , etc, contenant des quantités appropriées d'un ingrédient actif.

  
. Pour l'administration par la voie orale , on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou liquides .. 

  
On prépare des poudres très simplement en broyant l'ingrédient actif à une dimension fine appropriée , et en le mélangeant avec un diluant broyé de façon similaire. Le diluant peut Être un hydrate de carbone comestible , tel que le lactose ou l'amidon. Avantageusement , un agent édulcorant ou du sucre est présent ainsi qu'une huile aromatisante .

  
 <EMI ID=215.1> 

  
pulvérulent tel que décrit précédemment , que l'on introduit dans des gaines de gélatine préformées. Avanta- <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
lange pulvérulent avant l'opération de remplissage . 

  
On prépare des capsules de gélatine molle par une

  
 <EMI ID=218.1> 

  
tifs avec une huile végétale comestible, du pétrolatum liquide léger ou n'importe quel autre huile inerte ou triglycéride.

  
On produit des comprimés en préparant un mélange pulvérulent , en amenant ce mélange sous la forme de granulés ou d'agglomérats , en ajoutant un lubrifiant

  
et en pressant le mélange pour- former des comprimés. Le mélange pulvérulent est préparé en mélangeant un ingrédient actif, broyé d'une façon appropriée , avec un diluait ou une base comme l'amidon , le lactose, le kaolin, le phosphate dicalcique , etc. Le mélange pulvérulent peut être granulé par mouillage avec un liant , tel qu'un sirop de mais , une solution de gélatine , une solution

  
de méthylcellulose ou un mucilage de caroube , et en le .pressant à travers un tamis. A titre_de variante , on peut amener le mélange pulvérulent sous la forme d'agglomérats , c'est-à-dire le faire passer dans la machine à fabriquer des comprimés , et les comprimés résultants , imparfaitement constitués sont brisés en morceaux (agglomérats) . Les morceaux ou. agglomérats peuvent être lubrifiés de manière à ce qu'ils n'adhèrent pas aux matrices de formation des comprimés , par addition d'actide stéarique, d'un sel stéarique, de talc ou d'une huile minérale. Le mélange lubrifié est ensuite transformé en comprimés.

  
Chaque comprimé peut avantageusement être pourvu d'un revêtement consistant en une couche étanche ou cou- <EMI ID=219.1> 

  
Des formes posologiques unitaires liquides des-

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
de manière que chaque cuillerée de composition contienne une quantité prédéterminée d'ingrédient actif à ad-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
dissoutes dans un véhicule aqueux contenant un sucre. des substances aromatiques et des antiseptiques pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule nydroalcoolique additionné d'édulcorants con-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
des suspensions des formes insolubles dans un véhicule approprié renfermant un agent de mise en suspension, tel que de la gomme arabique , de la gomme' adragante, de la méthylcellulose , etc.

  
Pour l'administration par voir parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant un ingrédient actif et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. L'ingrédient actif , suivant la forme et la concentration que l'on utilise, peut être en suspension ou en solution dans le véhicule . Dans la préparation de solutions, l'ingrédient actif soluble dans l'eau peut être dissous dans de l'eau pour injection et la solution peut être stérilisée par filtration avant d'être introduite dans uns fiole ou une ampoule convenable qui est ensuite scellée. Des adjuvants tels qu 'un anesthèsique local , des antiseptiques et des tampons peuvent avantageusement être dissous dans le véhicule .

   On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le même mode opératoire , à la différence qu' un ingrédient actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. L'ingrédient actif peut être stérilisé par exposition à l'action d'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Un agent tensio-actif ou un agent mouillant est avantageusement inclus dans la composition pour faciliter l'obtention d'une distribution uniforme de l'ingrédient actif.

  
En plus de l'administration orale ou parentérale, on peut utiliser les voies rectales et vaginales . Un ingrédient actif peut être administré à l'aide d'un suppositoire . Un véhicule dont le point de.fusion est voisin de la température du corps-ou qui se dissous aisément peut être utilisé. Par exemple, le véhicule peut consister en du beurre de cacao et en divers polyéthylène glycols(carbowaxes) .

  
Pour l'instillation intranasale , on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant un ingrédient actif et un véhicule pharmaceutique approprié, l'eau étant préférable , ou au moyen d'une poudre sèche pour insufflation .

  
Les ingrédients actifs peuvent également être incorporés à la nourriture des animaux. Les ingrédients actifs peuvent être préparés d'une manière appropriée sous la forme d'un mélange préalable destiné à l'alimentation . Le mélange préalable peut contenir un ingrédient actif en mélange avec un diluant pharmaceutique comestible tel que l'amidon, la farine d'avoine ,

  
la farine de blé , le carbonate de calcium , le talc,

  
la farine de poisson et d'autres diluants pharmaceutiques non toxiques qui peuvent être absorbés par voie orale._Le mélange préalable ainsi préparé est ensuite commodément ajouté à la nourriture régulière.

  
En.vue de leur utilisation comme aérosols, les ingrédients actifs peuvent être emballée dans un récipient sous pression pour aérosol , en association avec un propergol gazeux ou liquéfié , par exemple du dichlorodifluorométhane , de l'anhydride carbonique, de l'azote, du propane, etc, avec les adjuvants usuels tels que des cosolvants et des agents mouillants, suivant les besoins.

  
L'expression "forme posologique unitaire" utili-

  
 <EMI ID=224.1> 

  
unités physiquement distinctes qui conviennent comme doses unitaires pour l'homme et les animaux', chaque unité

  
 <EMI ID=225.1> 

  
calculée de manière à produire l'essai thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule requis. Les normes concernant les nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par des paramètres dont elles dépendent directement, à savoir
(a) les caractéristiques remarquables de la substance active et l'effet thérapeutique particulier recherché et (b) les limitations inhérentes à la technique de la formulation d'une telle substance active pour l'application thérapeutique humaine , conformément aux particularités de la présente invention.

   Des exemples de formes posologiques unitaires appropriées suivant l'invention comprennent des comprimés , des capsules , des pastilles, des suppositoires , des sachets de poudre , différentes sortes de cachets , des cuillerées à thé, des cuillerées à soupe , des contenus de flacon compte gouttes, des ampoules, des fioles , divers ensembles des formes définies ci-dessus, ainsi que d'autres formes définies dans le-présent mémoire. Les ingrédients actifs destinés à être utilisés comme producteurs d'interférons et comme agents antiviraux peuvent être aisément préparés sous des formes po-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
maceutiques qui sont elles mêmes disponibles dans la technique et peuvent être préparées par des processus bien établis. Les préparations suivantes illustrent la préparation des formes posologiques unitaires de la présente invention , mais ne constituent en aucune cas une limitation à celle -ci . 

  
Exemple 22 Capsules de gélatine dure

  
On prépare 1.000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 100 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophén$:l5- pyrimidinol, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  
 <EMI ID=227.1> 

  

 <EMI ID=228.1> 


  
 <EMI ID=229.1> 

  
nol, finement divisé au moyen d'un dispositif de micronisation à air, est ajouté aux autres ingrédients finement pulvérisés, le tout étant mélangé à fond et ensuite encapsulé de la manière habituelle.

  
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par l'administration orale d'une ou de deux capsules- 1 à quatre fois par jour.

  
Les capsules précédentes sont intéressantes pour empêcher- ou traiter les rejets de greffes de peau par l'administration orale d'une ou de deux capsules une à quatre fois par jour.

  
En utilisant le processus ci-dessus , on prépare d'une façon similaire des capsules contenant 50,150 et
500 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrimidinol, en substituant 50 g, 250 g et 500 g de 2-amino-5-bromo-6-

  
 <EMI ID=230.1> 

  
sus.

  
Exemple 23 Capsules de gélatine molle

  
On prépare des capsules de gélatine molle d'une seule pièce pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 250 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4pyrimidinol (finement divisé au moyen d'un dispositif de micronisation à air ), en mettant d'abord en suspen-

  
 <EMI ID=231.1> 

  
nière habituelle.

  
Les capsules précédentes sont intéressantes pour empêcher ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par administration orale d'une ou de deux capsules une à quatre fois par jour.

  
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections bactériennes , en particulier les infections bactériennes intracellulaires, par l'administration orale d'une ou de deux capsule* me à quatre fois par jour .

Exemple 24 Comprimés

  
On prépare 1.000 comprimés , contenant chacun

  
 <EMI ID=232.1> 

  
nol, à partir des types suivants.et des quantités suivand'ingrédients:

  

 <EMI ID=233.1> 
 

  

 <EMI ID=234.1> 


  
 <EMI ID=235.1> 

  
re la formation d'interférons par l'administration orale d'un ou de deux comprimés une à quatre fois par jour.

  
Les comprimés précédents sont intéressants pour

  
 <EMI ID=236.1> 

  
le d'un ou de deux comprimés une à quatre fois par jour.

  
En utilisant le processus ci-dessus , on prépare

  
 <EMI ID=237.1> 

  
une utilisation orale, contenant dans chaque dose correspondant à une cuillerée à thé (5 ml) , 500 mg de 2-amino-

  
 <EMI ID=238.1> 
 <EMI ID=239.1> 
 
 <EMI ID=240.1> 
 L'acide citrique , lucide benzoïque. le sa-

  
 <EMI ID=241.1> 

  
d'un microniseur à air, est agité dans le sirop jusqu'à ce qu'il soit uniformément distribué. On ajoute une quan-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
La composition ainsi obtenue est intéressante pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons à raison d'une cuillerée à soupe (15 ml) trois fois par jour.

  
La composition ainsi obtenue est intéressante peur traiter les anémies aplastiques à raison d' une cuillerée à soupe (15 ml) trois fois par jour.

Exemple 26 

  
On prépare une suspension aqueuse stérile pour

  
 <EMI ID=243.1> 

  
types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:
2-Amino-5-bromo-6-m-fluoroph&#65533;yl-4-

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 

  
Tous les ingrédients, à l'exception du 2-amino5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrilidinol, sont dissous dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration.

  
 <EMI ID=246.1>   <EMI ID=247.1> 

  
fioles. 

  
La composition ainsi obtenu est intéressante pour prévenir ou traiter les infections, virales et

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
(1M) trois fois par jour. 

  
Exemple 27 Suppositoire rectal et vaginal

  
 <EMI ID=250.1> 

  
rimidinol . sont préparés à partir des types suivants et

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  

 <EMI ID=253.1> 


  
 <EMI ID=254.1> 

  
au travers d'un broyeur à colloïde jusqu'à ce qu'il soit uniformément dispersé. Le polyéthylène glycol 400 est fondu et une dispersion de propylène glycol est ajoutés lentement avec agitation. La suspension est versée dans

  
 <EMI ID=255.1> 

  
position se refroidir et se solidifier et on l'enlève ensuite du moule et chaque feuille de suppositoire est enroulée.

  
- Lessuppositoires précédents sont introduits par  <EMI ID=256.1> 

  
la voie rectale ou vaginale pour traiter les infections bactériennes 

  
Exemple 28 Suspension intranasale

  
 <EMI ID=257.1> 

  
dinol, à partir des types suivants et des quantités suivante_* d'ingrédients . 

  
 <EMI ID=258.1> 

  

 <EMI ID=259.1> 


  
Eau désionisée, quantité suffisante pour faire 1000 ml

  
Tous les ingrédients, à l'exception du- 2-amino-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration.

  
On ajoute à la solution stérile le 2-amino-5-bro-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
divisé au moyen d'un microniseur à air , et on verse aseptiquement la suspension finale dans des récipients stériles. 

  
La composition ainsi préparée est intéressante poux prévenir ou traiter: les infections virales et pour induire la formation d'interférons par une instillation

  
 <EMI ID=262.1> 

  
par jour.

  
La composition ainsi obtenue est intéressante pour traiter les infections bactériennes intracellulaires par une instillation intranasale de 0,2 à 0,5 ml donnée une à quatre fois par joui.

  
Exemple 2 9 Alimentation pour animaux

  
1000 g d'un mélange préalable alimentaire sont préparés à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : 

  
 <EMI ID=263.1> 

  

 <EMI ID=264.1> 


  
Les ingrédients sont mélangés ensemble et comprimés sous la forme de boulettes .

  
Le prémélange peut être donné directement à des animaux de laboratoire par exemple des rats et des souris pour prévenir ou traiter les infections virales

  
et pour induire la formation d'interférons , ainsi que pour prévenir ou traiter des infections parasites intracellulaires. 

  
Pour les plus grands animaux , le mélange préalable peut être ajouté à l'alimentation régulière de l'animal en une quantité calculée.pour conférer la dose désirée de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrimi-. dinol. Par exemple, on ajoute une partie du prémélange

  
 <EMI ID=265.1> 

  
de manière à obtenir la dose désirée de 200 mg/kg/jour pour un chat de 2,5 kg.

  
Un ingrédient actif peut également être présent, comme indiqué dans les exemples 30 à 33, sous la forme

  
 <EMI ID=266.1> 

  
ne, intranasale , pharyngo-laryngienne , bronchique
(bronches et bronchioles ) ou orale.

Exemple 30 Poudre 

  
500 g de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4pyrimidinolen vrac sont finement divisés ai moyen d'un microniseur à air. La poudre micronisée est placée dans un récipient du type secoueuse .

  
La composition précédente s'avère intéressante pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons en des sites localisés par application de la poudre une à quatre fois par jour.

  
Les poudres précédentes sont intéressantes pour prévenir ou pour traiter des infections protozoaires

  
par l'administration orale d'une ou de deux poudres en suspension dans un verre d'eau , une à quatre fois par jour.

  
Exemple 31 Poudre orale

  
1000 g de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4pyrimidinol en vrac sont finement divisés au moyen d'un microniseur à air. La poudre micronisée est divisée

  
sous la forme de doses individuelles de 250 mg et empaquetée . 

  
Les poudres précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par administration d'une ou de deux poudres en suspension dans un verre d'eau , une à quatre fois par jour.

  
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les métastases faisant suite à une

  
 <EMI ID=267.1> 

  
capsules une à quatre fois par jour.

  
Exemple 32 Insufflation

  
 <EMI ID=268.1> 

  
pyrimidinol en vrac sont finement divisés au moyen d'un microniseur à air. 

  
La composition précédente s'avère intéressante pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par l'inhalation de
30 à 75 mg une à cinq fois par jour.

  
Exemple 33 Capsules de gélatine dure

  
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale , chaque capsule contenant 100 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl4-pyrimidinol, à partir de 100 g de 2-amino-5-bromo6-méthyl-4-pyrimidinol.

  
 <EMI ID=269.1> 

  
ment divisé au moyen d'un microniseur à air est encapsulé delà manière habituelle.

  
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par l'administration orale d'une ou de deux capsules une à quatre fois par jour.

  
En utilisant le procédé ci-dessus: on prépare d'une façon similaire des capsules contenant 50,250 et
500 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrimidi-nol , en substituant 50 g , 250g et 100 g de 2-amino-5-

  
 <EMI ID=270.1> 

  
ci-dessus. 

Exemple 34

  
En suivant le procédé des exemples 22 à 33 précédents, on prépare des compositions en substituant des quantités équivalentes des sels d'addition d'acide ac-.

  
 <EMI ID=271.1> 

  
des exemples.

Exemple 35

  
- En suivant le procédé des exemples 22 à 34 précédents , on prépare des compositions en substituant des quantités équivalentes de: 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
2-amino-5-iodo-6-phényl-4-pyrimidinol;  2-aminb-5-chloro-6-phényl-4-pyrimidinol;

  
 <EMI ID=273.1> 

  
2-amino-5-chloro-6- (3-propyloxyphényl) -4-pyrimidinol,  <EMI ID=274.1> 

  
sont administrées comme décrit précédemment, dans les exemples 22 à 34:

  
Exemple 36 Production d'interférons chez les chats

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
périodiquement après l'administration du médicament ,on

  
 <EMI ID=277.1> 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
dans le Tableau 1, le médicament induit effectivement des niveaux élevés d'interférons dans le sérum , ce qui indique qu'il sera un agent antiviral efficace chez les chats . 

  
Tableau 

  
 <EMI ID=280.1> 

  

 <EMI ID=281.1> 


  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
véhicule (1 ml/kg) sans médicament

  
 <EMI ID=284.1> 

  
Exemple 37 Traitement efficace et prévention d'une infection des voies respiratoires chez les bovins.

  
 <EMI ID=285.1> 

  
nasale une fois par jour pendant 6 jours consécutifs ,en commençant soit 12 heures avant soit 6 heures après une infection intranasale provoquée par le virus de la rhinotrachéite bovine infectieuse. Des tampons nasaux sont recueillis chaque j car pour mesurer les taux de virus et trois semaines après l'infection, tous les veaux sont tués et soumis à autopsie:. Le niveau d'importance de la'pneumonie est déterminée par un examen global. En utili- <EMI ID=286.1> 

  
lobe de chaque poumon est coté en fonction du degré d'importance de la pneumonie, Une cotation et. 0 est don-

  
 <EMI ID=287.1> 

  
pneumonie une cotation de 5 signifie une consolidation totale du lobe. Chaque poumon présente sept lobes, ce qui donne une cotation totale maximale par poumon de 35.

  
 <EMI ID=288.1> 

  
dicament réduit d'une manière efficace la gravité .de l'infection , lorsqu'il est donné soit sous la forme d'un traitement thérapeutique (6 heures après l'infection) soit sous la forme d'un traitement prophylactique
(12 heures avant l'infection) -Les titres en virus nasal correspondent au développement de la pneumonie. 

  
Tab3&#65533;au 2

  

 <EMI ID=289.1> 


  
en commençant 12 ,

  
heures avant l'infection

Exemple 38

  
En suivant le procédé des exemple 36-37 , mais en substituât au 2-amino-5-bromo-6-phényl-4-pyrimidinol,

  
 <EMI ID=290.1> 

  
infections virales sont empêchées ou traitées et la production d'interférons est induite .

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=291.1>

<EMI ID=292.1>

<EMI ID=293.1>

sentant un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , le 2-pro-

<EMI ID=294.1>

radicaux suivants: <EMI ID=295.1>

<EMI ID=296.1>

phényle',

(b) un phényle monosubstitué de la formule :

<EMI ID=297.1> <EMI ID=298.1>

y compris les formes isomères , un radical alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , y compris les formes isomères. ou bien un radical fluoro, chloro, bromo,

<EMI ID=299.1>

chloro , bromo, iodo, nitro ou trifluorométhyle , un al-

<EMI ID=300.1>

isomères, un alcoxyéthyloxy dans lequel l'alcoxy com-

<EMI ID=301.1>

pris les formes isomères ', ou bien un groupe de la formule :

<EMI ID=302.1>

<EMI ID=303.1>

représentent un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , y compris les formes isomères , du benzyle,

<EMI ID=304.1>

un groupe cycloalkylamino substitué par dialkyle , dans lequel chaque alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone

<EMI ID=305.1>

représente un radical chloro, fluoro, bromo, iodo ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;

(c) un phényle disubstitué de la formule:

<EMI ID=306.1> dans laquelle deux groupes quelconques choisis parmi les

<EMI ID=307.1>

drogène et sont identiques ou différents et représentent un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , aicoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , nitro ou trifluorométhyle ? <EMI ID=308.1>

quel halo représente un radical chloro, bromo, iodo ou fluoro; (e) un a-naphtyle de la formule :

<EMI ID=309.1>

<EMI ID=310.1>

sente de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 8 atome de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , un alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , ou bien un radical fluoro,

<EMI ID=311.1>

<EMI ID=312.1>

(f) le 2-furyle;

(g) le 3-pyridyle;

(h) le 2-pyridyle ;et

<EMI ID=313.1>

<EMI ID=314.1>

représente pas le 2-furyle, le 3-pyridyle , le 2-pyridyle ou,le 2-pyrazyle; ou bien un.sel de ce composé.

<EMI ID=315.1> bromo ou iodo.

3. Composé suivant la revendication 1, carac-

<EMI ID=316.1>

3 atomes de carbone .

4. Composé suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=317.1>

<EMI ID=318.1>

présente un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo.

5 . Composé sui.vant la revendication 1, carac-

<EMI ID=319.1>

vants : <EMI ID=320.1>

<EMI ID=321.1>

<EMI ID=322.1>

<EMI ID=323.1>

te un alkyle de 1 à 8 atomes.' de carbone inclusivement,

<EMI ID=324.1>

<EMI ID=325.1>

coxyéthyloxy dans lequel l'alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement , ou bien un groupe de la formule ;

<EMI ID=326.1> <EMI ID=327.1>

représentent un alkyle de 1 à 8 atomes de carboné inclusivement, du benzyle ou bien lorsqu'ils sont considé-

<EMI ID=328.1>

quelle n' est égal à 3,4,5 ou 6, ou un groupe cycloalkylamino substitué par dialkyle dans lequel chaque alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement,

<EMI ID=329.1>

ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;

(b) un phényle disubstitué de la formule :

<EMI ID=330.1>

<EMI ID=331.1>

tiques ou différents et représentent un radical fluoro, chloro, bxomo, iodo, alkyle de 1 à 8 atomes de carbone,

<EMI ID=332.1>

thyle ;

(c) un phényle substitué par tribale dans lequel halo représente un radical chloro, bromo, iodo ou fluoro; (d) un a-naphtyle de la formule :

<EMI ID=333.1> <EMI ID=334.1>

(e) le 2-furyle ; (f) le 3-pyridyle;

(g) le 2-pyridyle; ou

(h) le 2-pyrazyle, et

<EMI ID=335.1>

ou bien un sel de ce composé.

6. Composé suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=336.1>

7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-bromo-

<EMI ID=337.1>

8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-bromo-6-

<EMI ID=338.1>

<EMI ID=339.1>

risé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-bromo-6-

<EMI ID=340.1>

11. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-iodo-

<EMI ID=341.1>

<EMI ID=342.1> <EMI ID=343.1>

6- (3-fluorophényl) -4-pyrimidinol..

<EMI ID=344.1>

<EMI ID=345.1>

6- (2-fluorophênyl) -4-pyrimidinol.

18. Composé suivant la revendication 1, carac-

<EMI ID=346.1>

<EMI ID=347.1>

risé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-iodo-

<EMI ID=348.1>

22. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-ehloro-

<EMI ID=349.1>

23. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-bromo-6-

<EMI ID=350.1>

- 24. Composé suivant la revendication 1, caracté- <EMI ID=351.1>

27. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-bromo6- (a-naphtyl) -4-pyrimidinol.

28. Composé suivant la revendication 1, carac-

<EMI ID=352.1>

29. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-iodo- (3-nitrophényl) -4-pyrimidinol.

<EMI ID=353.1>

risé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-iodo-6-

<EMI ID=354.1>

31. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-bromo-

<EMI ID=355.1>

32. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2-amino-5-bromo6- (3 / 5-diméthoxyphényl) -4-pyrimidinol.

33. Composé suivant la revendication 1, carac-

<EMI ID=356.1>

<EMI ID=357.1>

viralesou pour induire la production d'interférons , caractérisé en ce qu'il consiste à administrer un composé de la formule : <EMI ID=358.1>

<EMI ID=359.1>

no-, di- ou trifluoroéthyle . ou perfluoropropyle ,et X représente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , le 2-propynyle ou le 2-propényle,

<EMI ID=360.1>

radicaux suivants:

(a) du phényle; (b) un phényle monosubstitué de la formule <EMI ID=361.1> <EMI ID=362.1>

représente pas de l'hydrogène et où R ou R4 représentent un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement ,

ou bien un radical fluoro, chloro, bromo, iodo ou nitro;.,

<EMI ID=363.1>

iodo , nitro ou trifluoromêthyle , un radical alcoxy

<EMI ID=364.1>

dans lequel l'alcoxy comprend de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , ou bien un groupe de la formule:

<EMI ID=365.1> <EMI ID=366.1>

ment , du benzyle , ou bien lorsqu'ils sont considérés ensemble avec -N ils représentent un groupe cyclo-

<EMI ID=367.1>

à 3,4,5 ou 6, ou bien un groupe cycloalkylamino substitué par dialkyle dans lequel chaque alkyle comprend de

<EMI ID=368.1>

te un radical chloro, fluoro, bromo. iodo ou alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement;

(c) un phényle disubstitué de la foxmule:

<EMI ID=369.1>

<EMI ID=370.1>

<EMI ID=371.1>

identiques ou différents et représentent un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyle de 1 à 8 atomes de

<EMI ID=372.1>

trifluorométhyle

(d) un phényle substitué par trihalo dans le- <EMI ID=373.1>

(e) un a-naphtyle de la formule :

<EMI ID=374.1> <EMI ID=375.1>

et représente de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , un alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , du fluoro, du chlo-

<EMI ID=376.1>

(f) le 2-furyle;

(g) le 3-pyridyle;

(E) le 2-pyridyle; et

(i) le 2-pyrazyle,

ou bien un sel de ce composé, en association avec un

<EMI ID=377.1>

36. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=378.1>

37. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-amino-

<EMI ID=379.1>

38.Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-amino-

<EMI ID=380.1>

39. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=381.1>

<EMI ID=382.1>

térisé en ce que le composé est constitué par le 2-amino-

<EMI ID=383.1>

41. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-amino-5-bremo-6- (3-chlorophényl) -4-pyrimidinol . 42. Procédé suivant la revendication 34,caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=384.1>

43. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=385.1>

44. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=386.1>

45. Procédé suivant la revendication 34,. caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=387.1>

46. Procédé suivant la_revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=388.1>

47. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=389.1>

48. Procédé suivant la revendication 34, carac-

<EMI ID=390.1>

no-5-iodo-6-phényl-4-pyrimidinol .

49. Procédé suivant la revendication 34,carac,térisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=391.1>

<EMI ID=392.1>

térisé en ce que composé est constitué par le 2-amino-

<EMI ID=393.1>

51. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=394.1>

52. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=395.1> 53. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=396.1>

54. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-amino-5-bromo-6-(2-pyridyl)-4-pyrimidinol.

55. Procédé suivant.la revendication 34, caractérisé en ce que le composé.est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=397.1>

56 . Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-amino-5-bromo-6- (oc-naphtyl) -4-pyrimidinol -

57. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=398.1>

58.. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=399.1>

59. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=400.1>

<EMI ID=401.1>

térisé en ce que le composé est constitué par le 2-amino-5-éthyl-6-phényl-4-pyrimidinol.

<EMI ID=402.1>

térisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=403.1>

62. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé est constitué par le 2-ami-

<EMI ID=404.1>

63. Composé répondant à la formule : <EMI ID=405.1>

<EMI ID=406.1>

présente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères, le 2-pro-

<EMI ID=407.1>

parmi le groupe de radicaux suivants:

(a) du phényle; <EMI ID=408.1>

<EMI ID=409.1>

<EMI ID=410.1>

présente pas de l'hydrogène et où R ou R. représente

un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , un alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères, ou bien un radical fluoro, chloro, bromo, iodo ou nitro,

<EMI ID=411.1>

iodo, nitro ou trifluorométhyle , un radical alcoxy de

<EMI ID=412.1> <EMI ID=413.1>

<EMI ID=414.1>

<EMI ID=415.1>

le de-1 à 3 atomes de carbone inclusivement ;

(c) un phényle disubstitué de la formule:

<EMI ID=416.1>

<EMI ID=417.1>

<EMI ID=418.1>

identiques ou différents et représentent un radica.1 fluoro, chloro� bromo, iodo, alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , al- <EMI ID=419.1>

<EMI ID=420.1>

<EMI ID=421.1>

<EMI ID=422.1>

de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , .un alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , du fluoro, du chloro,

de l'iodo, du bromo ou du nitro :

(f) le.2-furyle? (g) le 3-pyridyle;

<EMI ID=423.1>

(i) le 2-pyrazyle; ou bien un sel de ce composé, lorsqu'il est utilisé pour induire la production d'interférons , pour empêcher le rejet de greffes de peau ou traiter et prévenir les maladies suivantes:

<EMI ID=424.1>

génitale , cancer, infections bactériennes , infections parasitaires.Et anémie aplastique.

<EMI ID=425.1>

rejet de greffes de peau ou pour traiter ou prévenir les maladies suivantes: infections virales, hypogammaglobulinémie- acquise ou congénitale , cancer , infections bactériennes, infections parasitaires , et anémie aplas-tique .

<EMI ID=426.1>

quise ou congénitale . cancer, infections bactériennes*, infections parasitaires et anémie aplastique , caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de la formule :

<EMI ID=427.1>

<EMI ID=428.1>

<EMI ID=429.1>

groupe de radicaux suivants: <EMI ID=430.1>

<EMI ID=431.1>

du phényle?

(b) un phényle monosubstitué de la formule <EMI ID=432.1> <EMI ID=433.1>

R ne représente- pas de l'hydrogène et où R ou R4 représente un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , un alcoxy' de

1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères, ou bien un radical fluoro, chloro, bro-

<EMI ID=434.1>

fluoro, chloro, bromo, iodo, nitro ou trifluorométhyle, un alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , un alcoxyéthyloxy dans lequel l'alcoxy comprend de 1 à 5 atomes de carbone in-

<EMI ID=435.1>

<EMI ID=436.1>

<EMI ID=437.1>

<EMI ID=438.1>

et représentent un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris ses formes isomères , ou bien

<EMI ID=439.1>

que alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères et R2 représente un radical chlore, fluoro, bromo , iodo ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ;

(c) un phényle disubstitué de la formule :

<EMI ID=440.1> dans laquelle deux groupes quelconques des groupes R,

<EMI ID=441.1>

et sont identiques ou différents et représentent un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement y compris ses formes isomères , alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement,

<EMI ID=442.1>

(d) un phényle substitué par tribale, dans lequel halo représente un radical chloro, bromo, iodo ou fluoro ; (e) un a-naphtyle de la formule :

<EMI ID=443.1>

<EMI ID=444.1>

représente de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 8 atomes

de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , un alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement,

<EMI ID=445.1>

ro , chloro, iodo, bromo ou nitro, pour autant que lors-

<EMI ID=446.1>

(f) le 2-furyle;

(g) le 3-pyridyle;

(h) le 2-pyridyle; et

(i) le 2-pyrazyle , pour autant que lorsque X3

<EMI ID=447.1>

<EMI ID=448.1>

ou le 2-pyrazyle; ou bien un sel de ce composé.

66. Composés de 6-aryl pyrimidine , leur préparation et leur utilisation , tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.