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Ministère des Affaires Economiques Service de la Propriété Industrielle
La demanderesse tient à signaler qu'il y a lieu d'apporter les rectifications suivantes au texte de ce brevet :
Page 63,ligne 26 :
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lire : "de N1-cinnamoyl-N 1- (Pau lieu de : "de N1 -(2',4'-cinnamoyl)-N'-(p- Page 63, ligne 27 lire : .....F = 179 C (avec décomposition) au lieu de : .....F'= 183 - 185 C.
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;nà.ntet< <h'::: affaires économiques '..
Le soussigné n'ignore pas qu'aucun.document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modi- fications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles Modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.
Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou prtielle- ment le brevet N 698.378 - si celui-ci ne :.'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuel- lement en vigueur,
EMI2.2
Il autorise 1';idminisxation à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
Ci-joint, vous.trouverez, en timbres fiscaux, le montant de la taxe requise*
Veuillez agréer, Monsieur le Directeur, l'assurance de notre considération distinguée.
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"Dérivés de l' Indole" Priorité ,le 22 demandes de brevet déposées au Japon sous les
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.Q.:: ;L'03 et aux dates indiquas ci-pprès :
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<tb>
<tb> N <SEP> 30306/66 <SEP> - <SEP> 12 <SEP> mai <SEP> 1966 <SEP> N <SEP> 82650/66 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> décembre <SEP> 1966
<tb>
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,;0 4JG/j6 - 27 Juin 1966 >1 83748/66 - 20 décembre 1966 1 'j'1/6 -- 50 juin 1966 N 1351/67 - 6 janvier 1967 'ro v-:1. - j0 juin 1966 N 1j52/67 - 5 janvier 1967 ',V LJ.+i.5/(j;::' - 8 juillet 1966 1Ç 1499/67 - 7 janvier 1907 .; V+1?14,/L6 - d uil ev 1966 HO j223/û? - 16 janvier J.967 é1 à-Jô>1/66 - 1 août 1966 ? j224/67 - 16 janvier 1967 1; 3473/uj - 19 août 1966 N j530/67 - 17 janvier 1967 ,. .
. > .t./ J5 - 19 août 1966 N " 3531/67 - 17 janvier 1967 .i .,,2--..>/ Rj - 15 décembre 1966 31 3532/67 - 17 janvier 1967 1' BJÉJ'F')/66 - 16 décembre 1966 ? 3962/67 - 20 janvier 196'?. '
La présente invention est relative à de nouveaux lérivés N- substitués de l'indole doués d'une grande activité anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, et à des procèdes de préparation de ces dérivés. L'invention est plus
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pciculièrement relative à de nouveaux dérivés d'acides (l-aoyl-3-indolyl)aloanolques et à des procédés de prépara-. tion de ces dérivés.
Parmi les composés anti-inflammatoires non sté-
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ro1'ds connus, l'acide (1--parachlorobenzoy.-2-mCthy-5--métho :i:y-.,'#ir-J.olyl)acétique est le plus actif, mais il est très toxique. Les inventeurs ont observé que.l'administration de
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.',' <;ç ,, de ce eoaposé à'un rat: suffisait à produire une ià;.-:;.:., zie r.1;ernè. De plus, touc leu coy.p033 anti-1;ila>-
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ma;oirea cIn;>siçui>s tendant favoriser l'hémorragie dos organes aigvst'ta, e# de nombreux C:1:J mortels do p(:r.t'o:=-atiOf4 .jtonac.ale et-intostinalo ont été signales.
En outre, la '1 , 2-di?h:r.'yl-'T-b;yl-3, 5-p,yX'D.:o l iir.ddione (pi6nylbutazone), qui eat l'a:aci-in±1 mmatoire le plus employa à l'heure actutelle, a une faible ctivit6 par rappor-c à sa toxicité aiLüe él-3ve, d'où un"rapport thérapeutique" faible.
La synthèse des dériver l'indole contenant
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des groupes acyle à l'azote est décréta par exemple dans
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-iôJ±:<1<'iE1-j, "lieterocyclÍc Compound$,1:¯voL 3, oh. 1 pp. 1-247 (<y;2)1, et dans 5U,>>J.ÈR et wôlLjà-li, "lieùfrooyclic Compounds with --idole and Carbazole 8ys*4ems'!, jp.fl-69 (fl9$P), Les ';"j -..,.ii '-; groupes acyle des 1-acyl-indàioÉ jôqj,1.si facilement hyùroly- .,.,. 4 e ses phj les acides et les alca;\t.., paraissait impossible d'obtenir des. dérivés dir.Qct9!a&r'&ir des l'-phénylhydra- .. zides correspondants par 1 1 ind, te, o-r.,de F4.scher. SOJV0HOV et autres (Doklady Akad. ,:Nau);; , jjµ, 840 (1961), Chen.
Abstr. 22, 17621 (1961), J. G; Ù.B.S.R. ,.1058 (1958)) ont récemment rendu conme suit :
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Ils expliquent qu'une condition importante de la formation d'indole est la désacylation de l'hydrazide, qui libère une paire d'électrons p sur l'atome d'azote 1'.
Les inventeurs ont découvert qu'on pouvait préparer des nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3-indolyl)alcanoïques doues d'une grande activité anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, par des procédés nouveaux ou déjà connus.
Un des objets de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3-indolyl) alcanoïques doués d'une grande activité anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, et des procédés de préparation. de ces dérivés. Un autre objet de l'invention est de fournir des procédés de fabrication économique. de ces composés avec des rendements élevés. Un autre objet de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques nouvelles dont ces composés forment 1.'ingrédient actif. D'autres objets de l'il.- vention ressortiront de ce qui suit.
En vue de réaliser ces objets, la présente invention fournit de nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3-indolyl) alcanoïques de formule générale :
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où R1 représento un radical aromatique non substitué ou substitue par des groupes alkyle infériour,
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alcoxyle inférieur, thioalcoxyle inférieur, nitro ou cyano ou par des atomes d'halogène, chacun des groupes alkyle, alcoxyle ou thioalcoxyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué par des groupes méthyle ou éthyle ou par des atomes d'halogène et contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogè-
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ne ou aronte alkyle,contenant jusqu'à 3 atomes de carbone ;
R représente un atc..-.,,'hy3rogêne, un groupe carboxyle ou un groupe carbalcoxyle contenez. iusqu'à 4 atomes de carbone ; R5 représente un groupe alcoxylb .,ntenrnt jusqu-ti *Ï -tomes de carbone, un groupe benzoxyle, un [5.1... '......... >""ahydropyra.nnoxyle, un groupe amine ou un groupe hydroxyle; ,.6 représente un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de ca.rbv>., un groupe thioalcoxyle contenant jusqu'à 4 atomes de carb0.e, un groupe nitro, un groupe alcényle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un Groupe alcénoxyle contenant jusqu'à 4 ' atones de carbone, un .'..tonte d'halogène ou un aome d'hydrogè-' ne ;
A représente unu chaîne hydrocarbonée, saturée non substituée contonant jusqu'.. bornes de carbone, une chaîne hydrocarbonée non saturée non substituée contenant jusqu'à 5 atomes de carbono, une chaîne hydrocarbonée saturée halo- génée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, une chaîne hydrocarbonée non saturée halogénée contenant jusqu'à 5 ato- mes de carbone, une chaîne hydrocarbonée saturée substrtuée par un groupe phényle et'contenant jusqu'à 5 atones' de carbo- ne, ou une chaîne hydrocar onée non saturée substituée par un groupe ph6nyle et contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, cetre chaîne hydrocarbonée pouvantêtre droite ou ramifiée ;
m = 0 ou 1 ; p - ou 1 ; et n = 0, 1, 2 ou 3.
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En outre, la présente invention, fournit un procédé de fabrication de nouveaux dérivés des acides (1-acyl-3indoly)alcanoïques représentés par la formule I, qui consiste à faire réagir un 1'phénylhydrazide de formule ;
EMI7.1
où R1, R6 et A ont les significations ci-dessus, sur un dérivé d'acide aliphatique de formule :
EMI7.2
où R2,R3, R4, R5, m, n et p ont les significations ci-dessus.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3indoly)alcanoïques représentés par la, formule I, qui consis- te à décomposer un 2'-alkylidène-1'-phénylhydrazide de for- mule :
EMI7.3
où R1, R6 et A ont les signification ci-dessus et où B est
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un groupe alkylidène, à l'aide d'un agent de décomposition, de manière à obtenir un 1'-phénylhydrazide do formule :
EMI8.1
où R1, R6 et À ont les significations ci-dessus, et à faire réagir le 2'-alkylidène-1'-phénylhydrazide obtenu sur un dérivé d'acide aliphatique représenté par la. formule II, de manière à obtenir le dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-alcanecarboxylique I.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux dérivés d'acides 1-acyl-3- indolyl-alcanecarboxyliques représentés par la formule I, qui consiste ù faire réagir une phénylhydrazone de formule :
EMI8.2
où R6 et B ont les significations ci-dessus, sur un composé de formule :
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où R1et A ont les significations ci-dessus, et où Y représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxyle, de manière à obtenir un 2'-alkylidène-1'-phénylhydrazide représenté par la formule IV ;
à décomposer cet alkylidène-phénylhydrazide IV
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de manière à obtenir un 1'-pnénylhydrazide représenté par la formule II, et à faire réagir ce 1' phénylhydrazide sur un dé- rivé d'acide aliphatique représenté par la formule III, de manière à obtenir le dérivé d'acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoïque I.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3- indolyl)alcanoïques représentés par la formule I, qui consiste à faire réagir une phénylhydrazone de formule V sur un com-
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posé de formule VI, de manière à obtenir un '1'-phénylhyârazide de formule II, et à faire réagir ce fl'-phénylhydraziàe sur un dérivé d'acide aliphatique do formule III, de manière à obtenir un dérivé d'acide (fl-acyl-3-indolyl)alcanoique de formule I.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3- indolyl)alcanoïques de formule I, qui consiste à faire réagi:'
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un 2'-alkylidéne-'l'-phénylhydrazide de formule IV sur un dérivé d'acide aliphatique do formule III, de manière à obte- nir le dérivé d'acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoïque de formule I.
La présente invention fournit également: un procédé de préparation des nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3-indolyl)alcanoïques représentés par la formule I, qui consiste
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à faire réagir une phénylhydrazone de formule V sur un composé de formule VI de manière a obtenir un 2'-alkylidéno-1'-phôiiylhydrazide de formule IV' et i faire réagir cet alkylid5ncphénylnyùrazide IY sur un dérivé d'acide aliphatique de formule III de manière à obtenir le dérivé d'acido (1-acyl- 3-indolyl)alcRroïque de formule I.
La présente invention fournit également un procédé
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de préparation de nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl)alcanoïques de formule VII
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où R1, R2, R3,A et m ont les significations ci-dessus, qui consiste à faire réagir un 1'-phénylhydrazide de formule II sur un composé de formule
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où R2, R3 et m ont les significations ci-dessus, de manière obtenir l'acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoïque VII.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl) alcanoïques de formule VII, qui consiste à faire réagir un 2'-alkylidène-1'-phén, virazide de formule IV sur un compose ;.le formule VIII de manre à obtenir l'acide (1-acyl-3indolyl)alcanolque de formule VII.
La présente invention fournit oralement un procédé de préparation de nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl)acé- tiques de formule :
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où R1, R6 et A ont les significations ci-dessus, qui consiste
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à faire réagir un 1'-phénylhydrazide de formule II sur l'acide acétyl-succinique ou sur l'acide 3-oxoadipique, de manière à obtenir l'acide (1-acyl-3-indolyl)acétique deformule IX.
La présente invention fournit également un procé- - dé de préparation des nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl)acéti- ques de formule IX, qui consiste à faire réagir un 2'-alkyli- dène-1'-phénylhydrazide de formule IV sur l'acide acétyl- succinique ou sur l'acide 3-oxoadipique, de manière à obtenir l'acide (1-acyl-3-indolyl)acétique IX.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3- indolyl)alcanoïques de formule I, qui consiste à faire réagir une phénylhydrazine de formule :
EMI11.1
où R6 a la signification ci-dessus, sur un composé de formule VI, de manière à obtenir un 1'-phénylhydrazide de !or- mule II, et à faire réagir le 1'-phénylhydrazide II sur un dérivé d'acide aliphatique de formule III, de manière à obtenir le dérivé d'acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoïque I.
La présente irivention fournit également un procédé de préparation des nouveaux dérivés d'acides (1-acyl-3- indolyl)alcanoiques de formule I, qui consiste à faire réagir un 1'-phényl-imidohydrazide de formule XI :
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où R,R6 etA ont les significations ci-dessus, sur un dérlvé d'acide aliphatique III.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl) alcanoïques représentes par la formule ;
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où R1,R2, R3, R6, A, m et n ont les significations ci-dessus, qui consiste à transformer un composé représenté par la for-
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mule ; ( 1{3\ muï.e : '6 e "( cil) i3 m - (CU2)n- COR7 (XIII) bzz do A n1 où. R1, R2, R3, R6, A, m et n ont les significations ci-dessus, et où R7 représente un groupe t-butoxyle, tétrahydropyrannoxy- le, benzoxyle ou amine, en acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoïque de formule XII.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl)alcanoï- ques de formule XII, qui consiste à faire réagir un l'-phényl- hydrazide de formule II sur un composé de formule :
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ou R2, R3, m et n ont les significations ci-dessus, et où R7 représente un groupe t-butoxyle, benzoxyle, tétrahydropyranno- xyle ou aminé, de manière à obtenir un dérivé d'acide
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(fl-acyl-3-indolyl)alcanotque ae formule XIII, et à décomposer ce dérivé 0 iormulo ìll dû maniôte à obtenir un' acide ,'l-acyl-3-indo'Lylal-canolaue-c,o formule XII.
La présente invention fournit également un procé-
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dé de préparation des nouveaux acides (a-acyl-3-inàolyl) alcanoiques représenté;; par le formule :
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EMI13.4
où R, n2, 3, R et A ont les significations ci-dessus, zizi consiste à oxyder un (".-acyl--indolyl)alcanal de formule :
EMI13.5
EMI13.6
où 'il R, :35, Ru e:' a ont 1. significations ci-dessus.
La présente invantion fournit oralement un procède de préparation euèi nouveaux acides (l-acyl-3-indolyl) alcanoîques -le fora2e X1, qui consiste à faire réagir un 11-phénylhydrazide de formule; 11 sur un coapoxô -Je formula:
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où R2 et R3 ont les significations ci-dessus, et où R8 est un groupe alkyle inférieur, de manière à obtenir un acétal
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de (3-indolyl)alcanal de formule !
EMI14.3
EMI14.4
où R1, R2, i13, R6, li et A ont les significations ci-dessus, A décomposer cet acétal XVIII de manière à obtenir un (j-indolyl)-alcanal de formule XVI, et à oxyder cet aldéhyde
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1±'/1 de manière à obtenir l'acide ('t-acyl-3-indolyl)alcanoi-- quesXV.
La présente invention fournit également un pro-
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cédé de préparation w nouveaux acides (l-aoyl-3-indolyl) alcanoiquos de tormu;
R3
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où R1, U2, H;, n6 et A nt les siGnifications ci-dessus, qui consiste à oxyder un indolyl-alcanol de formule
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où R1,R2,R3, R6 et A ont les significations ci-dessus, de manière à obtenir un acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoïque de formule XV.
La présente,invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl) alcanoique de formule XV, qui consiste à faire réagir un 1'-phénylhydrazide de formule II sur un composé de formule :
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où R2 et R3ont les significations ci-dessus, de manière à obtenir un (1-acyl-3-indolyl)alcanol de formule XIX, et à oxyder cet alcanol XIX de manière à obtenir l'acide (1-acyl- 3-indolyl)alcanoique XV.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des acides (1-acyl-3-indolyl)alcanoïques de formule XV, qui consiste à déshydrogéner un acide (2,3-dihydro-3-indolyl)-alcanoique de formule :
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0 ', R11 U2, U5. i6 et A ont les significations ci-dessus.
La présente invention fournit également un proc6d.é de préparation, doa nouveaux dérivàs d'acides (l-aoyl-3indolyl)acétiques de formule :
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où 1, H2, n5, R6 et A ont les significations ci-dessus, qui
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consiste à déshydrater ou éventuellement à hydrolyser après
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dr=;:.y.rc'..rûiOn un dérivé d'acide (-hydroxy-2,3-dihydro-3indolyl)-acetique de formule :
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où LI,, il, i5, R' et A ont les significations ci-dessus.
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La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl)al-
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caaoïques de formule XV, qui consiste à soumettre les acides -(ï-acyl-phény7.amino)-,-.oxoalcanoiques de formule :
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où R1, R2, R3, R6 et A ont les significations ci-dessus, à une réaction de cyclisation.
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La présente invecj-on fournit 6c;alement un pro- cédé de préparation des nouveaux acides (1-acyl-3-indolyl) acétiques de formule IX, qui consiste à chauffer un acide
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3-(2-acylaminophényl)lévulique de formule :
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où R1, R6 et A ont les significations ci-dessus, en présence d'un acide minéral au soin d'un solvant approprié.
Conformément la présente invention, on prépare
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des dérivés d'acides (-acyl-3-indolYl)alcanoiques) repré- sentés par la formule I, par les réactions indiquées par les équations suivantes :
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Riz6 Dans les formules ci-dessus , R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, Y m, n et p ont les significations indiquées plus haut.
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Dans les procédés de l'invention, on peut faire la synthèse des 1'-phénylhydrazides II et des 2'-alkylidène -1'-phénylhydrazides IV par d'autres procédés que ceux qui sont indiqués ici. Ces composés intermédiaires II et IV sont des composés nouveaux.
Dans ce qui suit, les procédés de l'invention se- ront décrits dans l'ordre.
On décrira en premier lieu la réaction d'une phénylhydrazone V sur un composé VI.
On fait réagir une phénylhydrazone V sur un composé VI en présence d'un fixateur d'acide halohydrique.
On peut employer comme fixateur d'acide halohydrique une amine tertiaire telle que la pyridine ou la diméthylaniline.
Ces fixateurs d'acide halohydrique peuvent eux-mêmes servir de solvants. On peut aussi faire usage de solvants inertes tels que l'éther, le benzène, le toluène ou le tétrahydro- furanne, en présence de quantités au moins équimoléculaires de ces fixateurs d'acide halohydrique. Le composé VI peut être le chlorure, le bromure, l'iodure ou le fluorure ; le chlorure est préférable au point de vue industriel. La réac- tion se fait à la température ordinaire dans de nombreux cas, et même au-dessous de 0 C dans certains solvants. La réaction exothermique est terminée en quelques minutes à quelques heures.
Une fois la réaction terminée, on élimine par filtration l'halohydrate formé et on concentre le filtrat sous pression réduite, ou on verse le mélange réactionnel dans l'eau quand on emploie un solvant soluble dans l'eau tel que alors/ la pyridine, et on obtient facilement le 2'-alkylidène-1'- phénylhydrazide cherché sous forme.de cristaux ou d'huile.
Ces produits peuvent être recristallisés dans un solvant
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appropria, tel qu'un mélange d'alcool et d'eau.
Si l'on emploie comme composé V un composé dont la liaison N=C est faible, ou si les conditions de réaction
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sont énergiques, on obtient directement un 1'phénylhydrazide II au lieu du '-alkylidène 1.-pyénylhydrazide IV.
Conformément au procédé de l'invention, les composés qui suivent peuvent être obtenus avec des rendements élevés :
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?' -L;.l:.i,-1 -paraiMthoxyphényl-cinnamhydrazide 21-éthylidùne-11-paratolyl-cinnamhydrazide 2 '-éthyliàéne-fl'-parachlorophànyl-einnamhydrazide 2' -6thylidène-1 ''-parathiométhoxyphényl-cinnandTLydrazide 2''-éthylidune-1 '-paraéthoxyphényl-cinnamhydrazide ' -é th;# lidène-.'I ' -paramwthox,yphényl-5-phényl-2, -pentadiénohydrazide '.' -- t nr:i.ci;
ne-1 ' -paraéthoxyphényl-5-phényl-2, +-pentadiénohydrazide -?'-i>thylidênQ-'1'--métaméthoxyphényl-cinnamhydrazide 2 '-éthylidéne-fl '-métatolyl-cinnatlhydrazide '-éthylidène-1'-paraméthoxyph6nyl-4-phényl-3-buténohy- drazide 2'-benzylidène-1'-paraméthoxyphényl-cinnamhydrazide
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?' - trichloré thy.id ène-1 ' -paramé thoxyphényl-cinnamhydrazide 1-(a-méthylbenzylidène)-1'-paraméthoxyphényl-cinnamhydrazide 2'-éthylidène-1'-paraméthoxyphényl-3-(2-furyl)acrylhydra- zide 2'-éthylidène-1'-paratolyl-3-(2-furyl)acrylhydrazide
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2'-éthylidène-1'-parachlorophényl-3-(2-furyl)aorylhydra- zide
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2 ' -éthylidène-1 ' -parathio!Mthoxyph6nyl-3--(2-furyl)
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acrylhydrazide
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2'-éthylidène-1'-paraéthoxyphényl-j-(2-furyl)acryl- ;
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hydrazide
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1 2'-éthylidène-11-paraméthoxyphényl-3-(1-naphtyl)a.crylhy-
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drazide
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2'-éthyliucne-1'-paraethoxyphényl-3-(1-naphtyl)acryl-
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hydrazide
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2' -éthylidèr.e-1 ' -.. f ta¯,: f:x;,pr.rnYl-3-( 2-thicnyl ) acryl-
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hydrazide
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2'-éthylidène-1'-métatolyl-j-(2-thiÓnyl)acrylhydrazide 2'-éthylidène-1'-paramc,hoxJpWny1-3-(2-pyridyl)
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acrylhydrazide
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d '-benzyliàène-fl'-pai<améthoxypiiùnyl-µ-(2-thiényl)aeryl-
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hydrazide
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2' -trichloréthylidne-1' -paramétnoxypiiényl-3-( 2-t.iàn;'3.)-
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acrylhydrazide
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2' -(a-méthylbenzylïdène)-'I ' -prramthoxyphényl,-; -(-tiu=' nv.)-
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acrylhydrazide
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..: 1 -éthylidène- ; a ' -p:ai.ail:
û:o:cyphtnyl-mttanitxocinr"n3.y .ira-
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zide
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2'-úthylidone-1'-paratolyl-mÓtQnitrocinnamhydrazi1e 2' -éthylidëne-1 ' -parachlorophenyl-môtanitrocinna'silydraside Z' -thrlidène-1 ' -pa: at::i o.,f: tox,yp?l:nyl.-mC tan,ï trocinnamhyàra:;14e 2'-tthylidc:na- î'-:axa toxyphcinyl-m. tanitrocinnamhyrir.a-
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zide
EMI21.23
2' '-éth.Ààdéne-1'-;,:ar.im,étt>oxyphényî-paraméthoxyu1xlnamhy-
EMI21.24
drazide
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
2' -benzylidèn.e-1 ' '-paran>.hthoxyphényl-cinnamhyàraziàe 2 '-triehloréthyliàène-fl'-paraméthoxyphényl-paraméthoxlrein-
EMI22.2
namhydrazide
EMI22.3
2' -( o:
-méthylbenzylidèIle) -'1 ' -paramÓthoxyphényl-paraméthoxycinnamhy4raziàe 2'-Óthylidène-'1'-parméthoxyphényl-5-parachlorophényl-2,4-
EMI22.4
pentadiénohydrazide
EMI22.5
2' -éthylidëne-l ' -paraméthoxyphënyl-a-phényl-parachT.orf' '.
EMI22.6
namhydrazide
EMI22.7
2 '-éth>.liàène-fl'-paraméthoxyphônyl-j-paràtolylaerylhydra-
EMI22.8
zide
EMI22.9
2' -;thylidène-'' -parartlcthoxyphényl-a-méthyl-parachlorocinziamhydraz.de 2'..c.thylidène-'l'-paraméthoxyphényl-parachlorocinnamhydrazi-
EMI22.10
de
EMI22.11
2 '-èthylidône-fl'-paraméthoxyphényl-parathiométhoxyeinnamhydrazine 2 '-éthyliàène-fl'-paraméthoxyphônyl-parachloroeinnamhyàra-
EMI22.12
zide
EMI22.13
,21-";thyHdme-1' -po.ra:.." ,.s.:;,rlhényl-phényïac4thydrazide 2'-cthylid'jne-1 ' -parafe ù.'.enyl-paratolylacethydrazide "¯é thylid:ne-1'-1 arabolyl-r::.;
lßac:thydraz.de ,! -''iLhylidenu-1 ' -par:...mÔthoxyphûn.y l-:rPlényl1ralérhydrazido 21-étnylid n-1'-Ótachlorophnyl-phÓnylactlirazide 2'-uthyH.dcne-1 ' -i)iIaC'tii4'Oi):IHri;fi-ÎInyltG :hyü:';nLli.e 2'-é thylidène-'1'-prirathio,:.ctho:cyjhénvl-pYlé.ay.acéthycirazi,de 2'-''-tiiylid&ne-'! ' -paranuthoxyphnyl--parachlorophenylpropionhytiraziue a" .-r: thylid:ne-1 ' -r;: trrn,:
:.oxyphé zyl-parato lylrcé thydrazide '' -éthylidène-'1' -param.thoxyphényl-para.rréthoxyphe:nylacé-
EMI22.14
thydrazide
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
2 '-éthylidéne-fl '-puramétbio;yphényl-4-phénylbubyrhydrazide 2'-éthylidène-1 ' -param6thoxyphényl-(3-pyridyl)acéthydra-
EMI23.2
zide '
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2 '-éthylidène-fl' -paraméthoxyphônyl-(&-pyridyl)acéthydrazi-
EMI23.4
de
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de 2' -ôthylidéne-fl<-paraméthoxyphànyl-(4-pyridyl)acéthydrazide 21-éthylidène-11-param6thoxyphényl-(2-thiényl)acéthydra-
EMI23.6
zide
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2 '-éthylidéne-fl'-paramétho;
yphényl-(2-iuryl)acéthydnazide 2' -éthylidène-1 ' -paramé tioxJphényl.-d.phénylacé thydrazide 2'-ithylidène-1'-métaméthoxyphrnyl.--phnylacéthydrazide 2'-éthylidène-1'-métatolyl-phénylacéthydrazido '-éthylidène-1'-parachloroprényl-3-phénylpr.opionYdxazide 2 '-benzyliàône-fl '-paraméthoxyphényl-phénylaeéthyàrazLde 2'-trichloréthylidèae-1'.-paraméthoxyphdnyl-phénylaCéthy.
EMI23.8
drazide
EMI23.9
2 '-(fl-méthylpropyliàène)-fi '-paraméthoxyphényl-phénylaeé-
EMI23.10
thydrazide
EMI23.11
'-(a-méthylbenzylidâne,l-1'-paraméthoxyphdnyl-phénylacéthy..
EMI23.12
drazide Les hydrazides qui suivent sont très faciles à
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obtenir directement i partir des hydrazones dérivées du lévu- 3.ate d'éthyle, de l'acétylacétate d'éthyle, du 4-m,*-,thoxy-3-
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oxobutyrate de méthyle etc., dans certaines conditions de réaction :
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1'-.paraméthoxyphényl-cinnamhydrazide 1'-paratolyl-cinnamhydrazido
EMI23.16
1'-métaméthoxyphényl-cinnamhydrazide
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1'--paraméthoxyphényl-métanïtrocinnmhydrazide
EMI23.18
1'-paraméthoxyphényl-phénylacéthydrazide
<Desc/Clms Page number 24>
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11-paraméthoxyphényl-paratolylac6thydrazide 1 '-paraméthoxyphényl-(--furyl)acéthydrazide Ces alkyàiàéne-phôn,Yl.iY4razides et phénylhydra- zides nouveaux, obtenues par le procède de la présente invention, ont des effets psychlologiques, stimulants, anti-tumeur, bactéricides et fongicides, et sont des composés intermédiai- res tzvs importants pour la préparation d'anti-inflammatoires,
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analgésiques,
et auti-pyrétiques remarquablement efficaces. On décrira ensuite le procédé de préparation
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d'un phúnylhydrazide II par décomposition d'un alkylidène-phé- nylhydrazide IV.
On dissout ou suspend un alkylidène-phénylhydra- zide IV dans un solvant approprié, par exemple l'alcool, l'éther, le benzène ou le toluène. Quand on emploie l'alcool, c'est l'alcool absolu qui donne de bons rendements. On fait ensuite absorber par la solution ou suspension une quantité d'acide chlorhydrique gazeux sec supérieure à un équivalent.
Le chlornyirate du phénylhydrazide II précipite sous forme cristalline avec un bon rendement. On peut remplacer l'acide chlorhydrique par l'acide sulfurique ou un autre acide. Quand on emploie l'éther, le benzène ou le toluène comme solvant; il faut y ajouter une petite quantité d'alcool. La température de réaction est de préférence comprise entre 0 C et 25 C, mais peut être inférieure à 0 C
Divers alkylidène-phénylhydrazides peuvent être utilisés. C'est ainsi que les dérivés de l'acétaldéhyde, du chloral, du benzaldéhyde, de l'acétal, de l'acétylacétate d'éthyle et de la méthoxy-acétone se décomposent en général facilement en donnant les phénylhydrazides II correspondants.
Parmi des dérivés, ceux de l'acétaldéhyde sont particulière-
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ment avantageux au point de vue industriel.
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Conformémenu à la présente invention, on peut
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obtenir par exemple les phénylhydrazides suivants : 1'-paraméthoxyphényl-cinnamhydrazido
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11-paratolyl-cinntimhydrazide 1 ' -parachlorophënyl-cinna''nhydrazide 1'-parathiométhoxyLhé:vi-cinnamhydrazide 1 ' -parl1Ó thoxyphÓr.:I-cinmtF.Inydraz ide 1 ' -paraméthoxyphényl-j-pÎi':nyl-2, '.-pentadiénohydrazide 1'-paraéthoxyphényl-5-;aényl-,4-pentadiénohydrazide 1 ' 1-paraméthoxyphényl-cin-,,i;,iiydraz ide 1'-paraméthoxyphényl-*-phsnyl-3-buténohydrazià.e 1'-métaméthoxyphényl-;
nutanitrocinnamhydrazidQ 11-paratolyi-métanitrocinnamhyd.-azide '1' -parachloropizényl-métanitrocinnamhydraz.de 1'-parathiométhoxyphúnyl-útanitrocinnahydra7,ide 1'-paraéthoxyphényl-métanitrocinnamhydrazide 1' -paraméthoxypn ényl-t;:oté thoxycinnumny drazice 1 ' -?aramethoxyph6nyl-paras!6thoxyoinnamhydrazidc 1'-paraméthox=fpht'nyl-pûrachlorocinnamhydrazide '' ' -paramétho:: phc:n;ri-5-parachlorophényl-2, 4-pentadi-
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nohydrazide
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1'-paraméthoxyphén;l-a-phcnyl-paruchlorocinnamhydrazide 11-paraméthox,vphény'j.-J-paratolylacrylhydrazide 1 ' -paramé thox;;
i.r.ur yl-a-:néthyl-parachlorocizrnnmhydrazide 1' -prr amt. thoxypht:::yl-p::r.ylacéthydrazide 1' -parachloroph:;:yl-pr.:ylrcéthydraT ide 1 parachloroph, ,.yl-, -c. f-> 1 ' -parathionicthoxyph6nyl-phcnylacuthydrazide 1'-paraéthoxyphc:nyl-p :<:n;flacc:;.hydrazide 1 ' -parac!ûthoxypMnyl-paratolylaCt''thydrazide 'l' 1 -ph-nyl-ph6nyltie t tliy-À raziçio J
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
1'-paramethoxyphényl-(3'-pyrldyl)acethydrazide l'-paraméthoxyphényl-(4-pyridyl)aaéthydraaide 1'-paramethoxyphényl"-(2-pyridyl)acéthydrazide 1'-paraméthoxyphényl-(2-thiÓnyl)acéthydrazide 'ï' paraméthocyphényl-(2-fuxyl)acéthydraziàe 1'-paraméthoxyphy1-(5-chlorc-2-hiényl)acéthydrazide
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1'-paraméthoxyphényl-diphénylacéthydrazide
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11-paraméthoxyphényl-2-phénylbutyrliydrazide 11-paraméthoxyphényl-(I-naphtyl)
acétliydrazide 11-paraméthoxyphényl-(2-naphtyl)acéthydrazide 1'-paraméthoxyphényl-3,4-diméthoxyphénylacéthydrazide fl '-paranôthoxyphényl-4-paraméthoxyphénylbutyrhydrazide 1'-paraméthoxyphényl-5-phénylvalérhydraxide
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1'-paraéthoxyphényl-5-phénylvalérhydrazide
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1'-métaméthoxyphcnyl-phénylacéthydrazide 1 ' -mëtatolyl-'phénylacéthydrazi.de fl '-paraméthoxyphényl-4-phénylbutyrhydrazide 11-paraméthoxyp,,Ônyl-3-(2-thiényl)acrylhydrazide 1'-paratolyl- ;-thiúnyl)acrylhydrazide 1'-parachlorophéi., -3-(2-thiÉnyl)acrylhydrazide 1'-prruthiom:thoxyphür.y -(2-thiényl)acrylhydrazide 1 ' -para<thoxyphnyl-3-(2-thiGnyl)acrylhydrazide 11 '-môtamé5Îioxypi iényl-j-(é-thiônyl)aci'ylhjvàrazide fl '-paraéthoxyphényl-j-(2-furyl)acryInydraziiie 't'-meGaméthoxyphényl-3-(pyridyl)rxcrylhyûra.zide 1'-mÓtatolyl-;
-(-pyridyl)acrylhydrazide 3'-puraméGhox,yphényl--(' napnty.)acrylhydrazide
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Leurs sels, tels que les chlorhydrates, sulfates et phosphates, sont faciles.à obtenir. Ce sont toua des composes nouveaux, qui n'ont été décrits dans aucune publication.
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Ces composés ont des activités psychlologiquoa, stimulantes, anti-tumeur, bactéricides et fongicides, et sont , des produits intermédiaires très importants pour la fabrication de médicaments anti-inlammatoires, analgésiques et antipyrétiques énergiques.
Dans certains cas on peut obtenir directement les nouveaux phénylhydrazides II en faisant réagir un phénylhydrazide X
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où R6 a la même signification que dans la formule I, ou un fiel de cette phénylhydrazine, sur un composé VI :
R1 - A - CO - Y (VI) où R et A ont les mêmes significations que dans la formule I et où Y représente un atome d'halogène, en présence d'un réactif basique.
Cette réaction se fait dans un solvant classique tel que le benzène, le toluène, le xylène, l'éther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, en présence d'un déhalohydratant tel qu'une amine tertiaire. On peut employer comme amine tertiaire la pyridine ou la diméthylaniline ; la quantité d'amine tertiaire est de préférence au moins équivalente à la quantité de phénylhydrazine X.
Cette réaction est si rapide que le composé VI doit être ajouté lentement, en refroidissant, à la phénylhydrazine X dissoute dans le solvant approprié. Le phénylhydrazide II obtenu est souillé par un sous-produit tel que le 2'-phénylhydrazide ou le N-phényl-N,N'-dihydrazide, mais on peut l'isoler et le purifier en séparant les sous-produits par
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une méthode appropriée, telle que la chromatographie sur co- lonne. Il n'est cependant pas nécessaire de purifier le 1'-phénylhydrazide, car il est seul à réagir dans la réaction suivante de la présente invention.
Conformément au procédé de l'invention, on obtient des composés ayant les substituants suivants, représentés par R1, R6 et A dans les formules II, VI et X :
R1 phényle, parachlorophényle, paratolyle, paraméthoxy- phényle, parabromophényle, paraéthylphényle, paraéthoxyphényle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-furyle, 3-furyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 5-chloro-2-thionyle, N-méthyl-3-pipéridyle, 1-naphtyle, atome d'hydrogène.
A = -CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,
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-CH2-CH=CH2, R6 =- chlore, brome, fluor, hydrogène, méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, thiométhoxyle, thioéthoxyle, thio-isopropoxyle.
On décrira enfin le procédé d'obtention d'un dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-alcanecarboxylique I par réaction d'un phénylhydrazide II sur un dérivé d'acide aliphatique III.
On effectue la réaction par chauffage, en présence ou non d'un agent de condensation, avec ou sans solvant organique. Les rendements sont très élevés.
La réaction se fait facilement sans solvant, mais l'emploi d'un solvant est souvent préférable. On peut employer comme solvants des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide propionique,
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l'acide lactique, l'acide butyrique ; des solvants non polai- res tels que le cyclohexane, l'hexane, le benzène, le toluène, ; ou d'autres solvants organiques tels que le dioxanne ou le diméthylfornamide, dans la réaction de cyclisation. Quand on emploie un alcool comme solvant dans cette réaction, on obtient; l'ester correspondant de l'acide indolyl-alcanoïque, par exem- ple :
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3flg CH3 'Q '" -CO- CtT " - rtl'r J '2 -'Joon . c0 N-NH.
C1H . ###########CHO CH,,-COOCH, ave Cii OiI CIï CIi -COOCïi, CH avec "5 \## CI! Il ç j ri) CI!. ., % CI! É11
On peut préparer un dérivé indolique substitué en 5 en cyclisant un phnylhydrazide substitué en para , si le phénylhydrazide est substitué en méta, on obtient deux dérivés indoliques isomères substitués en 4 et en 6.
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CH30 CH?COOH , 1 N - idH CH.COCH ,CH.-,COOH , 2 3 aCil2 COOH CH?COOH co cxjcoox CH #########. Cil 3 0 1-11 GHCOOII ici CH Cl "wi li cii - "N-"CH- 61 C0 Cil c il 1 (0
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Cil ç) N - CH3COCH2 CH2COOH "µ / "2 CH3COCH2CH2COOH CO OH il CH 2COOL OCH, CH2COOH 2 2 HC.l 0- CH 0"CH3 . CH:; HC1 CH 3H il x CH CH 6
On peut généralement séparer ces isomères par chromatographie sur colonne.
La réaction peut se faire à des températures comprises entre 50 C et 200 C, mais on préfère opérer entre 65 C et 95 C. La réaction se fait rapidement, et est généralement terminée en une à deux heures. L'emploi d'un agent de
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condensation n'est puti '-.T'ssaire dans certains cas, mais donne 1.In,jL'alomont de bon- ":1 tatn. Parmi les !l!5onts de condensation utilisables figurent le? acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide
EMI30.3
phonphorique, les haloscnures métalliques tels que le chlorure de zinc et le chlorure do cuivre, les poudres de métaux -Lourds telles que la poudre de cuivre, les réactifs de Grignard, le fluorure de Bore, les acides polyphosphoriques et les résines échangeuses d'ions.
Il faut une quantité au moins équimolécu- laire d'acide chlorhydrique ou d'un agent similaire, tandis qu'il suffit d'une petite quantité de poudre de cuivre ou d'un agent similaire.
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On abandonne ensuite le mélange réactionnel à la température ordinaire ou au réfrigérateur (vers 5 C), et on obtient généralement une grande quantité de cristaux du pro- duit de réaction.
S'il ne se forme pas de cristaux, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ou on ajoute de l'eau, de l'acide acétique dilué ou de l'éther de pétrole : : on obtient alors de beaux cristaux. On préfère généralement l'éther, l'acétone pure ou diluée d'eau, l'alcool pur ou dilué d'eau, le benzène et l'acide acétique comme solvants de recristallisation de ces composés. On obtient souvent des cristaux polymorphes, dont le système cristallin varie selon le solvant et la vitesse de cristallisation. On recueille les cristaux formés par filtration, et on les lave généralement à l'acide acétique dilué, à l'alcool dilué, à l'eau ou à l'éther de pétrole avant de les sécher.
Les produits cherchés sont généralement cristallisés, mais les esters sont quelque- fois huileux.
Les solvants de réaction, les conditions de réac- tion, les agents de condensation et les solvants de recris- tallisation mentionnés ci-dessus ne sont donnés qu'à titre illustratif et non limitatif,
Les composés qui suivent sont faciles à obtenir avec de bons rendements (théoriques ou voisins des rendements théoriques) par le procédé de la présente invention:
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Acide (fl-ciImamoy1-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique Acide (1-cinnamoyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique
EMI31.2
Acide (l-cinnamoyl-2,5-diméthyl-3-indolyl)acétique Acide (1-cinnamoyl-2-méthyl-5-chloro-3-indolyl)acétique Acide (1-cinnamoyl-2-méthyl-3-indolyl)acétique
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Acide (1-cirmamoyl-2-môthyl-5-thiométhoxy-3-indolyl)acé-
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tique
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Acide (1-cinnamoyl-a-méthyl-5-éthoxy-3-indolyl)acétique ( -ci.nnamoyl--méthyl-5-m:thoxy-;-indolyl)malonate de ïi4 th lk' (' >c innanayl-2-:é t:yl.-5--méthocy-3-indolyl. ) acé tamide 16'l-cinnamoyl-2-néthyl-5-méthoxy-j-indolyl)acétate de
EMI32.4
t-butyle
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(r-c:
inne.mayl--méthyl-5-méthoxy-3-.ndolyl)acétate d'éthyle (1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolél)acétate de méthy-
EMI32.6
le
EMI32.7
{'t-c.nnamoy.--méthyl-5-méthoxy-3-.ndolyl)acétate de benzyle ('1-cinnamoyle-2-méthyl- 5-méthoxy- 3-indolyl ) acétate de te trahydropyrannyle Acide 4-(1-cinn.amoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)butyri-
EMI32.8
que
EMI32.9
Acide 2-(fl-¯cinnaaioyl-2-méthyl-5-môthoxy-3-inàolyl)propio-
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nique
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Acide 3-{'1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthyl -3-indolyl)propionique lez . d ' 1) A')l: -(1-Ginrn''1o:rl-2-!'1,t;
.yl-J-!!ht y -..>-1.n 0,-:' pr0p,.Otuque Mélange d'acide (1-cinhamoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl) acétique et d'acide (1-oinnamoyl-2-Diéthyl-6-méthoxy-3-idolyl) acotÀque Kôlange d'acide (1-cinnamoyl-2,4-diméthyl-j-indolyl)
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acétique et d'acide (1-cinnamoyl-2,6-diméthyl-3-indolyl) acétique
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Acide/-I-(4-phényl-3-buténoyl)-2-méthYl-5-méthoxy-3-
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indolyl¯7-acétique
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Acide 2-/-'1-(4-phényl,-3-buténoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-
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indolyl 7propionique
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Acide \ '1--2-(1-naphtyl)acryloyl¯7-2-méthyl-5-méthoxy-3- 1
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indolyl -acétique
EMI33.3
Acide 16'i-paranitrocinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-
EMI33.4
acétique
EMI33.5
Acide -1-C3-PhénY1CinnamOY1)
-2-méthYl-5-méthOXY-3-ind01YJ}-!
EMI33.6
acétique
EMI33.7
Acide /-I-(3-phénylcrotonoyl)-2-méth,-fl-5-méthoXY-3-indo-
EMI33.8
lyl - 7-acétique
EMI33.9
Aci,>e j 1-/-2-(2-piridyl)-acryloyl-7-2-méthyl-5-méthoxy-3-
EMI33.10
indolyl acétique
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Acide .! 1-/'.-(2-quinolyi)uc;
rylayl-%-2-méthyi-5-méthoxy--
EMI33.12
indolyl acétique
EMI33.13
Acide /-1-(3-benzylcinnamoyl)-2-môthyl-5-méthoxy-3-indolyll .
EMI33.14
acétique' .
EMI33.15
Acide ( 1 -parabron!ocinnamoyl-2-méthyl-5-mé thoxy" 3-indolyl) -
EMI33.16
acétique
EMI33.17
Acide ('l-parachlorocinnllmoyl-2-m thyl-7-mé thoxy--indo.
EMI33.18
lyl) -acétique
EMI33.19
itci'le (1-paraméthoxycinnrmoyl-2-méthyl-5-méthoxy- ..-ïnda-
EMI33.20
lyl)-acétique
EMI33.21
Acide /fl-(2,j-àibroinocinnamoyl)-é-méthyl-5-méthoxy-3indoly1 7-acÔtique Acide -1-(3-PliénYl-3-bonzylidèno)butyroyl-2-méthyl-5méthoxy-3-indolyl-7acétique Acide (1-cinnamylidtnep:
opionyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-
EMI33.22
indolyl)-acétique
EMI33.23
Acide /fl-(j-styryl)acryloyl-2-méthyl-5-môthoxy-3-indo-
EMI33.24
lyl¯7-acétique
EMI33.25
Acide -/-1-(3-styryl)ucryloyl-2-nthyl-5-mcStnoxy-3.indolyl--butyri.ue
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
Acide j-'t-(3-styryl)rzaryl.oyl-2-méthyl-5-éthoxy-3-indolyl-?-
EMI34.2
acétique
EMI34.3
(î-phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)malonate de
EMI34.4
méthyle Acide (1-phénylaoétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique
EMI34.5
Acide l^('1^phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)
EMI34.6
butyrique
EMI34.7
Acide 2-(I-phénylacètyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)
EMI34.8
propionique
EMI34.9
Acide (fl-phénylacésyl-2µ5-diméthyl-µ-indolyl)acétique Acide (fl-phônylacétyl-5-méthoxy-3-indolyl)
acétique Acide ('i-phézyîaoétyl-2-méthyl-5-ch2oro-3-indolyl)
EMI34.10
acétique
EMI34.11
(i-phénylacdtyl-2-n thyl-5-m<thoxy-3-indolyl)acétate de
EMI34.12
méthyle
EMI34.13
(1-phénylacétyl-,.'--méthyl-5-mÔthoxy-3-indolyl)acétamide (fl-phénylacétyl-2-môthyl-5-méthoxy-µ-indolyl)acétate de banzyle (1-phénylacétyl-2-rr .;, -5-môthoxy-µ-indolyl)acétate de tétrahydropyrannyla ('l-phc':
nylucéty7.-'^m5thy1-5-méthoxy--indolyl)acétate de
EMI34.14
t-butyle
EMI34.15
Acide (1-pMeny lac étyl-2-mothyl-3'-indolyl)aca tique Acide (fl-furylacétyl-2-inéthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-aaéti-
EMI34.16
que
EMI34.17
Aaiùe. ±fl-(é-phôiiyl)-propionyl-2-méthyl-b-métiioxy-µindolyl¯7-uc tiquo Acide -1-( L}-méthoxyphÓnyl) acÓtyl-2-mé thyl-5-mÓthpxy- 3indolyl 7-acôtique
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
Acide,-1-(3,4-diméthoxyphényl)acétyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolyl-7acétique
En plus de ces composés,on peut préparer avec de bons rendements, par le procédé de l'invention, les dérivés indoliques qui contiennent les substituants -CO-A-R1suivants en position 1 :
EMI35.2
-CO-A-R m paraoyanoeinnamoyle, métacyanocinnamoyle, orthoiodohydrocinnamoyle, ortho-iodo-métanitrocinnamoyle, parachlorométanitrocinnamoyle, 2,3-dichlorocinnamoyle, paramé- thylcinnamoyle, 2,5-diphényl-2-pentênoyle, 4,5-diphényl-2- penténoyle, 2,2-diphényl-2-penténoyle, 2-phéndthyl-cinnamoyle, 2-benzyl-4-phényl-3-buténoyle, 5,5-diphényl-4-pentônoyle, 3,5-diphényl-4-penténoylo, 2,5-diphényl-2-penténoyle, 2-(2- naphtyl)acryloyle, orthonitrocinnamoyle, 3-paraméthoxyphényl- crotonoyle, 2-(4-quinolyl)acryloyle, 2-benzylcinnamoylo, orthobromocinnamoyle, métabromocinnamoyle, orthochlorocinna-
EMI35.3
moyle, parachlorocinnamoyle, 2-ehloro-orthonitrocinnamoyle,
2-chloro-métanitrocinnamoyle, 2-chloro-paranitrocinnamoyle, 3-chloro-m6tanitrocinnamoyle,
EMI35.4
ortho-iodo-phénylacétyle ( CH2CO-) , ¯ 3-paracuményl-propionyle ( (CH) 2CH -o-CH2CH2CO- ), 3-ortho-anisyl-propionyle ( 0 CH2CH2Co- ) 3-méta-anisyl-propionyle 0- CI!2CH2CO- ) 'OCH3 ' OCH \#/ 3-paraanisyl-propionyle ( CH -o-CH2CH2CO- ) 3-méthyl-3-phénylvaléryle CH3 ,-méthyl-3-phénYlvléryle -CH2CO-) C2H5
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
c-mthyl-2-iiiryl)actyJ.p i 1 CH cHgCO- 2-paratolyl-propîonyle 2-Pi'TatÔlYl-PTOPi nYle CHSÉ'IC 2-benxylpropionyle liI,CiiC0- ) \ /1TT CH3 3-orthotolyl-propionyle ( Qciicxc0- cii3 3-métWolyl-prpionyle -cli2cH2coCH3 3-paratalyl-prdpionyie çix 3 ' 22 ) 3-pa.-atolyl-prôpiony-Le (CH 3 >---i cil 2-lléthyi-2-phénylbut>.ryie ( CH 3 2 Cil 2 Co CH3 2-néth 1-µ-phénylbutyryle \ 1 V211 5 CH3 CH,
2-mth.y.---.phénylbutyrßle /"\- ¯ fî CoH3 '' cil 2 CH 2-bH-00CH CH CHICO- 2-mëthyl-4-(1-naphtyl)butyryle L ii. J 6n &-môthyl-4-(fl-naphtyl)butyryle 2 bzz CHCHpCHCO-.
CIiCHzHCO- 1-naphtylacétyle ( i 1 . 4 H3 A
<Desc/Clms Page number 37>
EMI37.1
4-('t-naphtyl)butyryle CH2Co- 4-(fl-naphtyi)butyryle CH2CO- ) 4-(1-naphtyl)butyryle CH2CH2CH2CO-) 3-(l-naphtyl)butyryle Cil 2CH2Co-) Cil 2 CH 2 COPhényl-chloracétyle ) 2-phényl-isobutyryle ( C' \ ",' =./ <;1 3-phényl-isovaléryle 3-phényl-isovaléryle o-L;
co- ) 5-phénylvaléryle CH3 CH2C0- CH3 (2-pyridyl)acétyle ( o-CII2CH2CH2CH2CO-) (4-pyridyl) acétyle ±j h Efi0- -Ii ""CH )00- (2-quinolyl)acétyle ( :;)- CH2C0- (2-quinolyl)acétyle -N;-j- Cil2Go¯ <Y'WA CH2CO-
<Desc/Clms Page number 38>
EMI38.1
µ-(2-quinolyl)propionyle( 3-(2-quinolyl)propionyle OH2-0H2-00- 3-bromo-3-phénylpropiony] e - CHBrCH2CO- ) Br 3-orthobromophdnyl-propionyle ( - CH2CH2CO-) Phdnyl-bromacdtyle (0- ?HCO- ) Br Ozthobromophdnylacdtyle ( Q-r CH2CO-) r Cl 3-orthochlprophdnyl-prop:onyle CH2CH2CO 3-métachlorophényl-propionyle (ClCH2CH2Co- 3-p;
rtchlorophdnyl-propionyle C1. / \ Cii2CH2C0ci orthoehlorophénylacétyle ( Ó-cH2CO- ) méthach1orophény1acÓty1e ( C10-- Cli2Co- )
<Desc/Clms Page number 39>
EMI39.1
Parachlorophénylacétyle ( Cl CII2CO- ) 3-paratolyl-butyryle ( H3C-o-CHCH2CO-) N==/ 5 3-bromo-3-parabromophényl-propionyle Br / \ CHBrCÜ2C0- 3-(2'3-diChlorOPhénYl)prOPiOnYle(CCH CH COphényl-dichloracétyle \ CC1C0Cl 2,6-dichlorophényoétyle ( QCH2CO-) Cl 2,2-diOhlOrO-4-PhénYlbut;yrYle( H2CH2CC12CO-) CH3 3- (2, 3-dichlorophényl )butyryle HCH2CO-) Cl Cl (2,5-xYiYi)aeétYie CH3 -Q-CH2CO- ) CH3
<Desc/Clms Page number 40>
EMI40.1
4-diphénylbutyryle ;
0-Cil2 CH2lico¯ \===/ --J 3 3,3-diphnylbutyrylef /f' --ccli 2 Co¯ 3t4-diphénylbutyryle cil2ClicH2Co 2%3-diphénylbutyryle 0- CII2cnCH2CO) ,3-dphénylbuyryle (1 Q-yn¯co- ) CH" /" 1 4,4-diphÓnylbutyryle orHCH2CH2CO- 3,3-diphénylpropionylo / HCH2C0CH 3 2-m<'thyl-2-(1-aaphtyl)proplonyle OH -0-00- 2-méthyl-2-(1-nephtyl)prOPionyle frS /
<Desc/Clms Page number 41>
EMI41.1
C2H5 \ 2-éthyl-2-(1-naphtyl)-butyryle / C2H5-b-co- g "' , Î I H3 2-(4-biphénylyl)propi.onyle -±11C0- \=/
Bien d'autres dérivés d'acides (1-acyl-3-indolyl) alcanoîques peuvent être ainsi obtenus par synthèse.
Dans le procédé de l'invention dans lequel le dérivé d'acide aliphatique VIII, où R4 = COOH, n = o et p -. 1 dans la formule III, réagit sur un 1'-phénylhydrazide II, on peut obtenir un acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoïque connue
EMI41.2
suit sui i6 R2 cocii .i3 Il) -CIi .cocu -1c:l -NH2 2 m 1--l cooii CO 1 A 1 (VIII) Cm) (II) f 3. li6 .LI ( il 2 3)m- C"2000" ¯¯ 1? ±j g Cii - CiIC00ii CO , '' (VII) R1, R2, R3, R6, A et m ayant les significations ci-dessus.
C'est ainsi qu'on obtient avec de bons rendements les composés suivants :
<Desc/Clms Page number 42>
EMI42.1
Acide (1-phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique Acide (1-cinnamoyi-2-m6thyl-5-èthoxy-3-indolyl)acétique Acide (-cinnamoyl-2-méthyl-3-indolyl)acétique
Jans certains cas, on prépare un acide (1-acyl-3- indolyl)-acétique de formule :
EMI42.2
où R1,R6 et A ont les mêmes significations que dans la for-
EMI42.3
mule I, à partir d'un '-phnylhydrazide II ou d'un sel de cet hydrazide et de l'acide acétyl-succinique ou de l'acide 3-oxo-adipique.
Voici un exemple de ce procédé :
EMI42.4
On obtient ainsi, avec de bons rendements, les composés suivants :
EMI42.5
Acide (1-clnnamoyl-2-ml: thyl-5-mf)thoxy- ;-indolyl) ac6tlque Acide (1-paramêthoxycinnamoyl)-.2-m6thyl-5-mttloxy-3-indolyl)acstiquo Acide (1-püényla.ctyl-.¯'-m thyl-$-mhthor.y--indolyl)acc'et.ique
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
Acide (fl-Cinnamoyl-2-môthyl-5-ôthoxy-µ-indolyl)acôtique ï Acide (1-cinnamoyl-2-méthyl-3-indolyl)acéique
EMI43.2
Acide 1.-/-3-(2-pyridyl)acryloyl-7-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylt acétique
En outre, dans le procédé de l'invention, on peut obtenir un dérivé d'acide (1-acyl-3-indolyl)
alcanolque I direc-
EMI43.3
tement à partir d'un 2'-alltylidéne-fl'-phénylhydraziàe IV dans certains cas, en faisant réagir ce composé IV sur un dérivé d'acide aliphatique III par chauffage en présence ou non d'un agent de condensation, avec ou sans solvant organique.
On peut employer'comme solvant un acide organique tel que l'acide formique, l'acide propionique, -l'acide lacti- ; que ou l'acide butyrique, ou un solvant non polaire tel que le cyclohexane, l'hexane, le benzène ou le toluène.
On peut employer comme agent de condensation un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, un halogénure métallique tel que le chlorure de zinc ou le chlorure de cuivre, le fluorure de bore ou un acide poly- phosphorique,
On obtient ainsi les composés suivants ;
EMI43.4
Acide (1-phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy--indolyl)acétique Acide (1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique (1-phénylacétYl-2-méthyl-5-méthoxy-;indolYl)acétate de méthyle (fl-phénylaeétyl-2-méthyl-5-méthoxy-µ-indolyl)aeétate de t-butyle
Dans ce cas, lorsque R4 est un groupe carboxy dans la formule III, ce groupe est éliminé pour fournir un acide indolyl-aleanoique VII ou 1-acyl-3-indolylaliphatique VII.
<Desc/Clms Page number 44>
EMI44.1
C'est ainsi qu'on obtient les composés suivants :
EMI44.2
Acide (fl-phénylaaétyl-2-méthyl-5-méthoxy-µ-indolyl)aeé- tique
Acide (1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique
On peut aussi préparer, conformément à l'invention,
EMI44.3
un dérivé d'acide (-acyl-3-indolyl)alcanoSque I à partir du phényl-iminohydrazide XI ou d'un de ses sels et d'un dérivé d'acide aliphatique de formule III, en présence ou non d'un agent de condensation,''avec ou sans solvant.
On peut employer comme solvant un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide propio nique ou l'acide lactique, un solvant non polaire tel que le cyclohexane, l'hexane, le benzène, le toluène ou le xylène, un éther tel que le dioxanne ou l'oxyde d'isopropyle, ou d'autres solvants organiques courants. On peut employer comme agent de condensation un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, un halogénure métallique tel que le chlorure de zinc ou le
<Desc/Clms Page number 45>
chlorure de cuivre, une poudre métallique telle que la poudre de cuivre, un réactif de Grignard, le fluorure de bore, un acide polyphosphorique ou une résine échangeuse d'ions.
Mais il n'est pas toujours nécessaire de faire usage d'un solvant ou d'un agent de condensation. Cette formation de noyau indolique se fait en chauffant le mélange réactionnel entre 50 C et 200 C, et est terminée en quelques heures. On chauffe de préférence ntro 65 C et 95 C pendant 1 à 4 heures.
Une fois la réaction terminée, on laisse refroidir le mélange réactionnel ; il y a généralement cristallisation abondante. S'il ne se forme pas de cristaux, on chasse le solvant par distillation ou on ajoute de l'eau ou de l'éther de pétrole. On recueille les cristaux bruts par filtration, on les lave à l'eau et on les recristallise dans un solvant approprié, afin d'obtenir le produit pur cherché.
Cette mise en oeuvre de l'invention peut être représentée par l'équation suivante
EMI45.1
<Desc/Clms Page number 46>
EMI46.1
'J' "'.1 t '< si. qu'on peut obtenir les composés suivants ; .. L k ( 1-c iiina#ioyl-2-né. tb+y1-5-mé ihoxy-5-indolyl ) acétique (1-ph-ny3.ao"tyl.-2-mthyl.-j-mthoxy-3-indolyl) acétate de 1;.:riz;,le ( 1 - c inniàoeoyl-2-ià thyl -5-nà thoxy- µ -inl o lyl ) aoéta"iide Acile (1-cinn'!loyl-5-thoxy-3-indolyl) acétique Aeide 2-(1-cinnoyl-5-mèthoxy-2-méthyl-3-indolyl) propioniqu3 Ac ic' (1.-parf.UIt8thylcinnamoyl-.2-m&thyl- 5-!Xl1 Lhoxy-3-indolyl)acéti iue Acid'3 ( 1-à7- ( 2-pyridyl ) acryloyl¯,%-2-mthyl-5-téthox,y-3 iadolylj acétique el<;il>o L 1-.(3-.aL;rylcrylvyl)-2-.méthy.-3-inâolyl 7 acétique Acide l-ci.nn..-noyl-2,5-linthyl-3-indolyl) acétique ' Acidu (i-cinn:
moyl-2-nàtfyî-5-chloro-j-indolyl) acétique Acide (l-cinnamoyl-2-Néthyl-4-m6thoxy-3-indolyi) acétique A.;ii>3 (l-.i.nnaamoy.-2-:":tizyl-6-mthoxy-3-in3olyl) acétique Ac i-'le 1-c.nna=:oyl-'-m=tï.;l-5-thiom.thoxyW-inciolyl) acétique Acide (1-cinnaraoyl-2-mâthyl-3-ind'olyl) acétique Aci<à<; ;,i.-c.i.nrm::zcyl.-2- :'.'l,rl-5-métl1oxy-.?-i:J.dolyl) acétique 0'. l';;'.,i encore, '-":'f.1.É:.::'f.hlt à l'invention, obtenir un .:;.i": (L-cyl-3-ir..olyl L, ,oo;: !.1e XII en t';Ù3form'J.nt un '.L3:-"':' :)1J: ';;,d '.1'1 "\.III -1'1 c-3t acids.
-J'",.O'.:; . W lNl .u'0n transforme un esien 1,..^ ;ylL.ue l'acide (-J.ol.yl) alcsjioique en acide libre XIi -..x hj"ilrogé- 'r;..1j,vn en "4;'.-:ice d'un catalyseur "u.jtf:i::'1.i.r..te tel que le pU'iilN.
'.r¯ S,.J:1 i).v'.to r3pres"nt" '"..t'i f::e:;y.#' la C1.:t'tQ 1">" ,1. ) ..2 :
<Desc/Clms Page number 47>
EMI47.1
Si l'alcool dont dérive l'ester X est l'alcool butylique tertiaire, on traite l'ester par un acide arylsul-
<Desc/Clms Page number 48>
EMI48.1
tonique tel que l'acide toluene-parasulfonique pour obtenir
EMI48.2
le produit cherché.
Si l'on fait fondre un ester t-butylique par chauf-
EMI48.3
fage, il se décompose en donnant l'acide indolyl-alcanoique
EMI48.4
cherché XII.
Dans quelques cas, on peut obtenir l'acide libre en traitant l'amide correspondant par la quantité voulue d'acide nitreux, au sein d'un solvant inerte.
C'est ainsi qu'on obtient les composés suivants :
EMI48.5
Acide (1-cinnamoyl-2-mÓthyl-5-mÓthoxY-3-indolyl)acétique Acide (1-phônylacétyl-L)-m(t;hyl-5-màthoxy-3-indolyl)acétiq-ae Acide (1¯paratolylac6tyl--môthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétiqua Acide (1-paracuménylac6tyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acé-
EMI48.6
tique
EMI48.7
Acide (1-pii,inylacàtyl-2-méthyl-5..chloro-3-indolyl)acétique
EMI48.8
Acide (1-phénylacétyl-2,5-diméthyl-3-indolyl)acétique
EMI48.9
Acide (1-pnènylacétyl-2-méthyl-5-thiométhoxy-3-indolyl)-acé-
EMI48.10
tique
EMI48.11
Acide 3-(1-phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)propio-
EMI48.12
nique
EMI48.13
Acide ?-('-phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)propioni-
EMI48.14
que
EMI48.15
Acide (1-métachlonophônylaeétyl-é-méthyl-5-néthoxy-3-inàolyl)
-
EMI48.16
acétique
EMI48.17
Acide (1-phénylacétyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique Acide (1-phénylacétyl-2-mé'thyl-4-méthoxy-3-indolyl)acétique
EMI48.18
Acide (1-phénylacétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolyl)acétique
EMI48.19
Acide /-1-(l-naphtyl)acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-7-
EMI48.20
acétique
EMI48.21
Acide 1-/--(2-furyl)acryloyl)-%-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl
EMI48.22
-acétique
<Desc/Clms Page number 49>
EMI49.1
Acide /-1-(2-thiényl)acétyl-2-m6thyl-5-méthoxy-3-indolyl-7- acétique Acide 1--2-(2-pyridyl)acryloyl¯7-2-méthyl-5-méthoxY-3-indo- lyl acétique Acide -1-(2-phénylbutyryl)-2-méthyl-5-méthoxy-5-indolyl¯7acé- tique Acide /-1-(2-phénylbutyryl)-2,5-diméthyl-3-indolyl-7acétique Acide /-I-(3-phénylpropionyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) 7 acétique Acide /-1-(3-phénylpropionyl)
-2-méthyl-5-ehloro-3-indolyl¯7- 1 acétique
EMI49.2
Acide (1-pivaloyl-2-màthyl-5-méthoxy-3-inàolyl)acét%pe On peut encore préparer, conformément à l'inven-
EMI49.3
tion, un acide (1-acyl-3-indolyl)alcanoique XV en oxydant un (3-indolyl)-alcanal XVI.
On peut employer comme oxydant le permanganate de potassium, l'eau oxygénée, les peroxydes organiques, l'oxy- de d'argent, l'anhydride sélénique ou l'hydroxyde cuivrique ; le permanganate de potassium ou l'hydroxyde cuivrique est préférable dans un grand nombre de cas.
EMI49.4
Parmi les acides (1-acyl-3-indolyl)a.eanoque:. XV qu'on peut préparer ainsi figurent ceux dont les groupes -A-R1, R2 et R3 sont les suivants : -A-R1 : benzyle, styryle, cinnamyle, 2-phénylvinyle, 2-(2-thiényl)vinyle, 2-(3-pyridyl)vinyle, 2-(2-furyl)vinyle,
EMI49.5
paraméthoxybenzyle, param6thylbonzyle, 2,2-diphénylvinyle, 2-cinnamylvinyle, (N-méthyl-3-pipéridyl)méthyle, 2-(4-pyridyl) vinyle, et é-(5-chloro-2-thiànyl)viliyle.
R2 et R3 : hydrogène, méthyle, éthyle.
R6 : méthoxyle, éthoxyle, isopropoxyle, méthyle., éthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, thiométhoxyle, thioéthoxyle, hydrogène.
<Desc/Clms Page number 50>
On peut préparer les (3-indolyl)acétaldéhydes XVI de l'invention par la réaction suivante
EMI50.1
-où R1, R2, R3, R6 et '. ont les significations ci-dessus, et
EMI50.2
où R8 représente un grou; aikyle inférieur.
C'est: ainsi qu'on peut faire réagir le chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-phénylacôthydrazide sur le diéthyl-acôtal de l'aldéhyde lévulique, d'où le diéthylacétal du (1-phÓnyl-acétyl-2-mé thyl-5-méthoxy- 3-indolyl) ac,'!taldDhyde, et traiter ce diéthyl-acétal par l'eau en présence d'une petite quantité d'acide pour obtenir l'aldéhyde libre, selon l'équation :
<Desc/Clms Page number 51>
EMI51.1
Conformément à l'invention, on peut aussi préparer les acides (1-acyl-3-indolyl)acétiques XV en oxydant les (3indolyl)éthanols correspondants XIX. Autrement dit, on oxyde un (3-indolyl)éthanol XIX par le permanganate de potassium ou l'acide chromique pour obtenir un acide (1-acyl-3-indolyl) acétique XV avec un bon rendement.
Les substituants R1, R2, R3, R6 et A des acides (1-acyl-3-indolyl)acétiques XV qu'on peut préparer par ce procédé sont les suivants :
<Desc/Clms Page number 52>
EMI52.1
--21 : benzyl, styryle, cinnamyls, -{2rthiétly7.jviny.e,
EMI52.2
EMI52.3
"(3-pyridyl)vinyla, 2-(2-t'urannyl)vinyle, paramé5hoxy'oenzyle, par:;<3th%lbenzyle, ,2-diphbnylvinyle,. ,. 2-cinllamyl vinyle, {-:Wtx:yl-j-pipéridyl)méthylo, 2-(4-pyridyl)vinyle, 2-(5chloro-2=th.iàr,yl)-vinyle.
.<..: e R j i àydnoiàne, méthyle,'.é1;;hyle.
0 : séthoxyle, é-thoxyle, isopropoxyle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, thioffi0thoxyle, thioéthoxyle, hyv.:;za....
On prépare les (3-indolyl)éthanols XIX, produits int\1rr.";diaires du procédé de l'invention, par la réaction
EMI52.4
suivante :
EMI52.5
EMI52.6
où R 3 , 1 i3 1? et A,ont les significations ci-dessus.
C'est ainsi qu'on obtient le ('1-cinnamoyl-2.-méthyl- 5-méthoxy-j-indolyl)éthanol avec un rendement élevé par la
EMI52.7
réaction :
EMI52.8
<Desc/Clms Page number 53>
EMI53.1
Conformément à l'invention, on peut préparer
EMI53.2
également les acides (1-acyl-.:,-indolyl)acétiques XV on d6ahy- drogénant les acides (2,3-dihydro-3-indolyl)acétiques XXI correspondants.
Dans cette déshydrogénation, on peut employer un solvant non polaire tel que le benzène, le toluène ou le xylène, ou d'autres solvants organiques tels que 1'acétone, l'acide acétique, le chloroforme, l'éthanol ou le méthanol.
EMI53.3
Comme d6shydrogo'nantt, op peut employer le chlora.nile, l'anhydride s6l6niaux, les halogènes ou d'autres oxydants.
Conformément à ce procédé, on obtient fuc . s;nent les composés suivants Acide (i-cinramoyl-2-méttiyl-5-méthoxy-j-indolyl)iAcéiique Acide (-parachlorocinnamoyl-2-méthyl-5-m0thoxy-3-indolyl)-ae6tique Acide ±1 -( j-cinnamylacryloyl) -2-môthyl-5-môthoxy-5indolyl)¯7-acôtique Acide (l-parac!ethoxyph6nylacôtyl'-'2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acétique Acide (fl-paratolylacôtyl-2-môthyl-)-méthoxy-5-indolyl) acétique On obtient les.acides '1.-acy3.-2,3.-diiydro-;.. intiolyl)alcanoïques XXI avec dos rendeiaônta élevés en faisant
<Desc/Clms Page number 54>
réagir un acide (2,3-dihydro-3-indolyl)alcanoïque sur un chlorure d'acide en présence.d'un. fixateur d'acide chlorhydrique.
Conformément à l'invention, on peut.également préparer les dérivés d'acides (1-acyl-3-indolyl)acétiques XXII en déshydratant ur dérivé d'acide (3-hydroxy-2,3-dihydro-3-indolyl)acétique XXIII et en hydrolysant éventuellement le groupe ester.
La réaction se fait entre 70 C et 200 C. Toutefois, si la réaction ne se fait pas facilement, on peut chauffer à reflux le composé XXIII avec un solvant tel que le benzène, le toluène ou le xylène, ou le chauffer en présence d'un déshydratant approprié tel que le sulfate'de sodium anhydre : dans ces conditions, la réaction de déshydratation ae produit.
Quand on traite un dérivé d'acide (1-acyl-3-indolyl)acétique XXII, dans lequel R5 est un groupe alkyle, par exemple un Groupe t-butyle, en présence d'un acide arènesulfonique, il se transforme en acide libre sans que le groupe amide soit hy@@@lysé,
On prépare 'Privés d'acides (3-hydroxy-2,3dihydro-3-indolyl)acétiques XXIII en chauffant avec agitation une solution d'halogénoacétate d'alkyle et de dérivé de l'indolo dans un solvant*organique non polaire on présenco de poudre de zinc, et au besoin en* présence d'un petit:
fragment d'iode. Voici un exemple do cette réaction :
<Desc/Clms Page number 55>
EMI55.1
C' est ainsi qu'on prépare les composés suivants
EMI55.2
Acide (fl-phénylacétyl-2-méthyl-5-môthoxy-5-indolyl)acé- tique
Acide (1-phénylacétyl-2-méthyl-5-chloro-3-indolyl)acétique
EMI55.3
Acide -1-(3-cinnamylacryloyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indQlyl)¯7-acétique Acide ('I-parachlorocinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique Acide ('I-paratolylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) acétique Acide ('i-paraméthoxycinnamoyl-2-méthyl-5-mêthoxy-3-indolyl) acétique Acide (1-phénylacé-tyl-2-méthyl-5-éthoxy-3-indolyl)acétique Acide -1-(1-naphtylacétyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl¯7- acétique
Conformément à l'invention,
on peut également préparer les acides (1-acyl-3-indolyl)acétiques bruts en
EMI55.4
chauffant un acide Y-(N-acylanilino)-3-oxoalcanoïque XXIV en présence d'un catalyseur ou déshydratant approprié. On peut purifier le produit brut ainsi obtenu par recristallisation dans un solvant organique approprié, ou à défaut par chromatographie sur colonne.
<Desc/Clms Page number 56>
On obtient facilement par ce procédé'les acides
EMI56.1
(3-indolyl)-ae6tiques pour lesquels Ruz, R21 a3, a6 et A ont los significations suivantes dans la formule XV : -A-Il 1 : benzyle, styryle, cinnam,yée, 2-(2-thiényl) vinylo, ?--(3-PYridyl)vin.yla, 2-(2-furannyl)vinyle, 2-cinnamylvinyle, (i-r;tly1-3-pipcridyl)mttxyle,. -(+-pyridyl)vinyle, 2,2-diphényl-vinyle, 2.(3-.chloro-2-thiényl)vinyle.
R2 et R3 :hydrogène, méthyle, éthyle.
EMI56.2
R : t m6thoxyle, 6thoxyle, isopropoxyle, méthyle, éthyle, propyle, isopropylo, t-butyle, thiom6thoxyle, thioéthoxyle, hydrogène.
EMI56.3
On prépare généralement l'acide D-(N-acylanilino)-3-oxo- alcanoïque XXIV, produit intermédiaire du procédé de l'inven- ;
,ion, par la réaction suivante !
EMI56.4
EMI56.5
où R 21 it, R, R6 et''A ont les significations ci-dessus, .c'est ainsi que la réaction .de la paran1sidine sur le chlorure de cinnamoylg donne le cinnamo-para-anisidide, qu'on fait réagir sur le 4-bronio-3-oxovalérate de t-butyle pour obtenir le 4-(N-paraméthoxyphényl-phénylacétamido)-3-oxovalé-
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rate de t-butyle, qu'on hydrolyse pour obtenir l'acide 4-(N-
EMI57.1
paramÓthoxyphényl-phénylacétamido)-3-oxovalérique. substance huileuse.
Conformément à l'invention, on peut également préparer les acides (1-acyl-3-indolyl)acétiques IX à partir d'un acide 4-(N-phényl-acylamino)lévulique XXIV, en présence d'un acide , minéral, dans un solvant approprié.
La température de réaction peut varier de 40 C à 120 C ; on obtient les meilleurs résultats entre 60 C et 90 C.
Une fois la réaction terminée, on neutralise le mélange réactionnel, on le concentre et on l'extrait par un solvant organique approprié, on sèche la couche organique, et on évapore pour obtenir le composé cristallisé brut. La recristallisation dans l'éther, l'acétone ou un mélange d'eau et . d'acétone donne le produit pur.
EMI57.2
Parmi les nouveaux dérivés d'acides (3-indolyl)alcanoï- ques de l'invention figurent des composés utiles, qui possèdent non seulement une excellente action anti-inflammatoire, mais aussi une toxicité extrêmement faible. même quand on administre plus de 1000 mg/kg de ces composés par voie orale à des rats ou à des souris, ceux-ci ne présentent presque aucun symptôme d'intoxication, et on ne trouve pas de sang dans leurs excréments.
Néanmoins, l'activité de ces composés-est beaucoup plus grande que celle de la
EMI57.3
1,2-diphèr.yl-E-buty:c-,5-pyra2olidïnedione (phénylbutazone) ou de l'oxyphénylbutazone. Les "rapports thérapeutiques" dos composas de l'invention sont donc beaucoup plus élevés que ceux d'aucun autre médicament.'Ces composés présentent donc . un très grand intérêtpratique.
Les"rapports thérapeutiques" de plusieurs composés de
<Desc/Clms Page number 58>
l'invention, de l'acide (1-parachlorobenzoyl-2-méthyl-5-
EMI58.1
mthaxy--indolyl)actiqu,e-(2ndométhacine) et de la 1,2diphényl-3,5-dioxo-4-butylpyrazolone (Phériylbutazone) sont indiquas dans le tableau, qui suit
<Desc/Clms Page number 59>
Tableau
EMI59.1
<tb> Dose <SEP> inhibitrice <SEP> à <SEP> Dose <SEP> mortelle <SEP> Rapport <SEP> thérapeutique
<tb> 50% <SEP> de <SEP> l'oedème <SEP> de <SEP> à <SEP> 50 <SEP> % <SEP> pour <SEP> le <SEP> (rapport <SEP> entre <SEP> la <SEP> dose
<tb>
EMI59.2
la carrahénine de rat, par voie mortelle à 50<,;
> et la
EMI59.3
<tb> la <SEP> patte <SEP> postérieure <SEP> orale <SEP> (mg/kg) <SEP> dose <SEP> inhibitrice <SEP> à <SEP> 50%
<tb> du <SEP> rat, <SEP> par <SEP> voie <SEP> ora- <SEP> de <SEP> l'oedème <SEP> de <SEP> la
<tb> le <SEP> (mg/kg) <SEP> carraghénine)
<tb>
EMI59.4
Acide (1-parachlorobenzoyl- --'--------"""-¯-¯ 2-éhyl-5-méthoxY-3-indo1yl)- 7 5 2 0
EMI59.5
<tb> acétique <SEP> 7,5 <SEP> 15 <SEP> 2,0
<tb> (Indométhacine)
<tb>
EMI59.6
1,2-dipl:1.enyl-3,;>-dioxo-4- - - r
EMI59.7
<tb> butylpyrazolidine <SEP> 320 <SEP> ca <SEP> 600 <SEP> ca <SEP> 1,9
<tb> (Phénylbutazone) <SEP> ca <SEP> 1,9
<tb>
EMI59.8
Acide /-'I-(2-furyl-acryloyl) -2-mét-Tiyl-¯5-méthoxy-3-indoly7, 25 >11000 4010 -2-métF.iYl-5-méthOXy-3-ind01Y:J);
1 >1,000 .> 40,0 -acétique Acide /-'t-(3-phényl-propionyl ) ¯2-mé thyl-5-mé thoxy-3- 250 1 500' ., > 6i 0 .
EMI59.9
<tb> indolyl¯7-acétique
<tb> 1-cinnamoyl-2-méthyl-5-
<tb>
EMI59.10
m6thoxy-3-indolyl)-acéta- 65 500 > 2j,fl
EMI59.11
<tb> ted'éthyle
<tb>
<Desc/Clms Page number 60>
EMI60.1
¯ ¯=¯ ¯¯=¯ -::;;:::;"=Z:::::==:&laa.r40-iIi;..
Dose iniô.4'lc Do::::e mortelle Rapport thérapeutique 50;0 de 1 t ocdeffie de à 50 pour le (rapport entre la dose la carra, ténzne de rat, par voie mortelle à 50;& et la -'"'- la patte postérieure orale (/kg) dose inhibitrice à 50%
EMI60.2
du rat, par voie de l'oedème de la
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯ orale (/rj carrashcnine) ¯¯¯¯¯ ¯.¯-s=a-=:cc¯¯c=rc=.¯¯¯... ¯¯¯¯¯..¯x¯¯....¯.xara¯¯ ===n==x=1 =#x===>=====m=>x Acide (1-phénylacétyl-2méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) 210 >1 500 71 acétique uu Acide (l-cinnamoyl-2-méthyl- ÉÀ±ÎbilµµÎÎl/Î1]ÉIÉaIÎiÉÎ 12 >a,soo . > q25 que 1 500 Acide ./-1-(2-thiényl-acryloyl fl8 >a,2àO 6?,O -2-metEyl-5-!Déthoxy-3-indo- ' 18 >1 pÔO > 67,0 lyl¯7-ac.étique ---',<-iju "67,0 Acide 2-(1-cinnanoyl-2- méthyl-5-métboxy-3-indolyl) 20 :
>1 500 >?5,O propionique ---',uu 75,0 Acide /''1-(2-méthyl-cinnamoyl -2-metEyl-5-méthoxy-3-indolyl7 ça 40 >1 500 '3,5 -acétique , -"'u -5
<Desc/Clms Page number 61>
Les inventeurs ont préparé un grand nombre d'au-
EMI61.1
tres dérivés d'acides (1-aoyl-3-indolyl)alcanoïques, et ont mesuré leurs effets pharmaceutiques par de's essais sur des animaux.
Les inventeurs ont constaté qu'un grand nombre de dérivés d'acides (1-acyl-3-indolyl)alcanoïques, préparés conformément à la présente invention, sont supérieurs à
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l'acide (1-parachloroh3nzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) acétique (indométhacine) e 'i la 1 , --diphénl-4-buty-; , - pyrazolidinedione (phénylbutazone) par leurs rapports théra- peutiques, et ont un grand intérêt pratique.
On a constaté que ces composés ont aussi des activités analgésiques assez grandes par la méthode de Haffnor, et des activités antipyrétiques assez grandes par l'essai du pyrogène.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre illus- tratif'et non limitatif.
Exemple 1
On fait couler goutte à goutte 13,8 g de chic @re de phénylacétyle dans une solution de 13,1 g de paraméthoxyphénylhydrazone de l'acétaldéhyde dans 50 cm3 de pyridine, avec refroidissement dans la glace. On agite ensuite le mélange réactionnel jusqu'au lendemain en refroidissant dans la glace, et on le verse dans 250 cm3 d'eau glacée. On obtient une grande quantité do cristaux. On recueille ces cristaux par filtration, on lave à l'eau et on sèche, d'où
EMI61.3
z0 g de 2'-éthylidcne-1'-paraméthoxyphényl-phénylacéthydra-' zide, F - 98 -101bC.
On obtient de même les hydrazides suivants :
<Desc/Clms Page number 62>
Exemple 2
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2 -éthylidàne-1'-paraméthoxyphényl.3-.phénylpropionhydrazide, F . 134-l35"C.
Exemple 2 '-éthylidéne-'l'-paraméthoxyphényl-parachlorophénylacéthydra- zide, F 93 -96 C. Exemple 4
EMI62.2
21-éthylidène-11-paraméthoxyphériyl-4-param6thoxyphénylbutyrhy- drazide, F = 96 -98 C. Exemple 5
EMI62.3
â'-éthylidène-11-paraméthoxyphényl-phénylchloracéthydrazide, F 10'7 -'l'I 0 0.
Exemple 6 2 '-é thj/lidène-fl '-panaméthoxypÀényl-(fl -naphtyl)acéthydrazide, F fl00 -fl0j C. , Exemple ? 21-éthylidène-11-pàraméthoxyphényl-2,4-dim6thoxyphénylacéthy- drazide, F = 88 -90 C. Exemple 8.
EMI62.4
4'-:tylidéno-'l'-paraméthoxyrinyl-ainriamhydrazide F - fl66 - 170 C.
Exemple
EMI62.5
2' -é trhy.ïdéno.-1' -pararné thophényl-a-méthyleinnamhydrazide, ' .. 'l'i4 -'t1 C, F,xc.mple 10 '-éGhyliddne-1'-.paraméthoxyphényl-parachloxocinnamhydrazid4,
F = 168 -174 C. Exemple 11
EMI62.6
2' -r hy.,déne.-'l' .paraméthoxyphényl-paruméhoxßCinnamhyùraxido ¯ '1'f2 -1G) C. !l
<Desc/Clms Page number 63>
Exemple 12
EMI63.1
2'-éthylidéne-fl'-ãraméÉhoxyphényl-paratolylacrylhydraziàe, F = 169 -172 C.
Exemple 13
EMI63.2
2 '-éthylidéne-fl'-paraméthoxyphényl-xétanitrocinnamhydrazide, F ". 170 -180 0.. Exemple 14 2 '-éthylidéne-fl'-paiaméthoxyphéiyl-3-(2-funyl)acrylhydrazide, F 143 -146 C.
Exemple 15
EMI63.3
On met en suspension 20 jg de 2'-éthylidène-1'-para- ' i méthoxyphényl-cinnaiùhydnazidv dans 100 om3 d'éthanol, et on agite la suspension en refroidissant dans la glace. On fait
EMI63.4
absorber 30 g de gaz chlorhydrique par le mélange réactionnel en une heure, en refroidissant dans la glace.
On filtre les cristaux formés, on lave avec 100 cm3 d'éther et on sèche, d'où
EMI63.5
18,5 g de,cblorhydrate du l'-paramethoxyphenyl-cinnanihydrazide, F = 184 C (avec décomposition), On obtient de même les composés suivants : Exemple 16
EMI63.6
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-métanitrocinnamhydrazide, F =. 165 -170 C (avec décomposition). Exemple 17
EMI63.7
Chlorhydrate du 1'-paratolyl-cinnamhydrazide, F - 173 -175 C (avec décomposition) Exemple 18
EMI63.8
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-a-hénylcinnamhydrazide, F = 145 -160 C (avec décomposition) Exemple 19
EMI63.9
Chlorhydrate du fl'-paraméthoxyphényl-3-paratolylacnylhydrazide F = 187 C (avec décomposition).
<Desc/Clms Page number 64>
Exemple 20
EMI64.1
Chlorhydrate du "1'-.para:nét,oacyphénl-a-méthyloïnnamhydrazide, ; F = 174 C (avec décomposition). Exemple 21
EMI64.2
Chlorhydrate du 1' -paranéthoxyphényl.-parachlorocinnamhydrazide F = 179 -182 C (avec décomposition) Exemple 22
EMI64.3
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphénylparaméthoxycinnamhydra- zide, F = 178 C (avec décomposition) Exemple 23
EMI64.4
Chlorhydrate du 11-paraméthox-yphériyl-a-méthyl-mtanitrocinnamhydrazide, Fi fl6E -fl?f1 Q (avec décomposition) Sxonpie 24 Chlorhydrate du -paréth4xyphéry.-phény.aaétb;
ydxazide Fi 'i ..'1 C (avec décomposition) pxempl 22 Chlorhydrate du 1'-paran!éthoxyphényl'--3-phénylpropionhydrazide F = 179 C (avec décomposition) Exemple 26
EMI64.5
Chlorhydrate du. 1'-paI'améthoxyphényl,-parachlorophénylacéthydra... zide.F - 202 -203 C (avec décomposition) Exemple 27
EMI64.6
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-4-paraméthoxyphényl- butyrhydrazide, F = 166 C (avec décomposition) Exemple 28
EMI64.7
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-phénylch.oroacéthydrazide, F = = 130 C (avec décomposition) Exemple 29
EMI64.8
Chlorhydrate du 1'-.paraméthoxyphényl-diphénylacéthydrazide F = 144 -146 C (avec décomposition)
<Desc/Clms Page number 65>
Exemple 30
EMI65.1
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxypnényl-paranitrophénylacéthy- drazide, F = 204 -205 C (avec décomposition) Exemple 31.
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-(1-naphtyl)acéthydrazide, F = 173 C (avec décomposition) Exemple 32
EMI65.2
Chlorhydrate du 1'-paratolyl-phénylacéthydrazide, - 151 - ! 152 C (avec décomposition) ! Exemple 33
EMI65.3
Chlorhydrate du 1'-phényl-phénylacéthydrazide, F . 145 -149 C (avec décomposition) Exemple 34
EMI65.4
Chlorhydrate du 1'-parachlorophsnyl-phénylacéthydrazide, F = 167 C (avec décomposition) Exemple 35
EMI65.5
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-3,4-diméthoxyphényl- acéthydrazide, F = = 1G5 C (avec décomposition) Exemple 36
EMI65.6
On met en suspension 58 g de 2'-éthylidène-1'-paraméthoxy- phényl-3-(2-furyl)acrylhydrazide dans 400 cm3 d'éthanol, et on agite cette suspension en refroidissant dans la glace.
fait absorber 30 g de gaz chlorhydrique par le mélange réactionnel en une heure. On filtre les cristaux formés, on lave à l'éther et on sèche, d'où 35,0 g de chlorhydrate du 1'paraméthoxyphényl-3-(2-furyl)acrylhydrazide, F = 166 C (avec décomposition).
On obtient de même le chlorhydrate du 1'-paramétho xyphényl-3-(2-thiényl)acrylhydrazide.
<Desc/Clms Page number 66>
. Exemple 37
On fait couler goutte à goutte 7,7 g de chlorure de phénylacétyle dans une solution de 6,1 g de paratolylhydra- zine et 5 g de triéthylamine dans 150 cm3 de toluène refroidie dans la glace. On porte ensuite lentement la température du mélange réactionnel à 70 -75 C, et on continue à chauffer à
70 -75 C pendant 20 minutes. On laissé refroidir le mélange réactionnel, on recueille les cristaux formés par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à formation d'une huile, qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau, d'où
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le 1'-paratolyl-phénylacéthydrazide, F - 86 -87 0. On traite par une solution éthanolique- d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate du 1'-paratolyl-phénylacéthydrazide, F 151 -152 C (avec décomposition).
Exemple 38
On ajoute goutte à goutte 6,0 g de chlorure de cinnamoyle à une solution de 8,7 g de chlorhydrate de para-
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méthoxyph6nylhydrazine-et 10,1 g de triéthylamine dans 200 cm3 de toluène, refroidie entre -5 C et 0 C, On agite le mélange réactionnel à 20 -25 C pendant une heure. On filtre les cristaux formés et on fait barboter du gaz chlorhydrique sec dans le filtrat.
On obtient des cristaux abondants de chlorhydrate
EMI66.3
de ï-(2' ,+'-cinnamoyl)-I-(p-mtYuyphényl)hYdrazine, qu'on . recueille par filtration et qu'on lave avec 20 cm3 d'éther et
EMI66.4
sèche, d' où le chlorhydrate . de N1- (2',4'-cinnamoyl)-N-(p- méthoxyphànyl) hydrazine, F a flà3 -fl8µ C.
On prépare de la même manière les composés suivants::.
Exemple 39
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Chlorhydrate du 11-paramèthoxyphényl-phény'lacéthydrazide, F = 166 -167 C (avec décomposition)
<Desc/Clms Page number 67>
Exemple 40 Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-cinnamhydrazide, F = 179 C (avec décomposition) Exemple 41
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Chlorhydrate du '1'-paraméthoxyph.ényl-paraméthoxycinnamhydra- zide, F = 178 C -(avec décomposition) Exemple 42
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Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-parachZorophénylacéthy- drazide, F = 202 C (avec décomposition) Exemple 43 Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-3-(2-furyl)acrylhydra- zide, F = 166 C (avec décomposition) Exemple 44
EMI67.3
Chlorhydrate du 'l'-paraméthoxyphényl-phénylchloracéthydrazido, F = 123 C (avec décomposition)
Exemple 45 Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-diphénylacéthydrazide.
F == 140 -145 C (avec décomposition) Exemple 46
EMI67.4
Chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényZ-2-phénylbutyrhydrazide F = 159 C (avec décomposition) Exemple 47
EMI67.5
Chlorhydrate du r-paraméthoxyphényl-3-phénylpropionhydrazide, F = 179 0 (avec décomposition) Exemple 48
EMI67.6
Chlorhydrate du 1'-métaméthoxyphényl-cin.namhydrazide, F = 168 -169 C (avec décomposition) Exemple 49
On chauffe à 80 -85 0 pendant trois heures, en agitant énergiquement, un mélange de 10 g de chlorhydrate du
<Desc/Clms Page number 68>
EMI68.1
11-param6thoxy-phayl-phénylacétimioh,,vdrazîde, 5 9 d'acide lévulique et 30 cm3 d'acide acétique. On laisse refroidir la mélange et on ajoute 50 cm3 d'eau.
On .recueille les cristaux torses par filtration, on lave avec 50 cm3 d'eau et on recristallise dans un mélange d'acétone et d'eau,-d'oÙ l'acide
EMI68.2
(l..phénylac: tyl--2-mthy.-5-mcthoxy-5-indolyl)acét3que, F = 138 -139 C.
On obtient de la même manière les composés suivants;-.' Exemple 50
EMI68.3
Acide (1-cinnamoyZ-2.-mQhy,-5-méthoxy-3-indoly?acct3.que, 1? m fl64 -fl65 C. , , Exemple 51 Acide -(1-c3.nnamoyl--.mthyl-5-mthox3-3..indolyl)buty,rique, F = 125 -126 C. Exemple 52
EMI68.4
Acide 3-(l-cinnamoyl-2-méthyl-5-mèthoxY-3-indolyl)propionique
F = 189 -190 C. Exemple 53
EMI68.5
Acide1-''3-(2-furyl)aoryloyl7-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl - acétique F = 163 -164 C. Exemple 54
EMI68.6
Acide (fl-paraméthoxycinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)- acétique, F = 193 -195 C.
Exemple 55
EMI68.7
Acide ('1-parrchloropb.nylaoétyl--2-mthyl-5-méthoxy-3-indolyl j acétique F =180 -182 C. Exemple 56'
EMI68.8
(fl-cinnamoyl-é-àéthyl-5-méthoxy-é-indolyl)acétate d'éthyle F = 162 -163 C.
<Desc/Clms Page number 69>
Exemple 57
EMI69.1
Acide /-1-(2.phényl)butyryl-2-méthyl-5-méthoxy-3-inûcï:, :.-?. acétique F = 123 -125 C. Exemple 58
EMI69.2
Acide /-1-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-- acétique F = 169 -170 C. Exemple 59
EMI69.3
Acide (fl-phénylchloroac4tyl-2-môthyl-5-méthoxy-µ-indolyl)- acétique F = 165 -166 C.
Exemple 60
On ajoute 20 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxy- phényl-phénylacéthydrazide à 30 g d'acide lévulique. On i chauffe le mélange à 76 C pendant trois heures, puis on aban- donne à la température ordinaire jusqu'au lendemain. On recueille les cristaux formés par filtration, on lave à l'eau et on sèche. On recristallise le produit brut dans un mélange
EMI69.4
d'acétone et d'eau, d'où 9,7 g d'acide (1-phénylaoétyl-2-- méthyl-5-méthoxy-3-inâolyl)-acétique pur, F = 141 5-143 C.
Micro analyse : Calculé : C, 71,20 % ; H, 5,68 % ; N, 4,15 % Trouvé : C, 71,54 % ; H, 5,84 % ;N, 3,96 %
On prépare de même, avec un rendement voisin, l'aci-
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de (1-phénylacétyl-2-méthyl-µ-méthoxy-µ-indolyl)acétique à partir d'un mélange de 10 g d'acide lévulique et 25 cm3 d'acide acétique au lieu de 30 g d'acide lévulique.
Exemple G1
On chauffe à 75 -83 C pendant 150 minutes, en agitant, un mélange de 10 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxy-
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phényl-diphénylacéthydrazide et 20 g d'acide 16vulique. Une fois la réaction terminée, on verne le mélange dans l'eau,
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On recueille les cristaux formés par.filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange d'acétone et d'eau,
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d'où des cristaux gris ciai,r'd'acide (fl,diphényiacétyi-2-méthyi 5-muthoxy-3-indolyl)ao.étique, F = 150"-15100.- Microanalyse : .Calculé : C, 75,53 9 lit 5,61 go ; Ni 3.39 % Trouva : C, 74,92 % ; H,' 5,56 % ;
N, 3,69 % Exemple 62
On prépare de la même manière l'acide (1-phénylchlo-
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rac6tyl-'-'-m,thyl-5-m6thoxy-3-indolyl5acétique, F = 165 -166 C, . à partir du chlorhydrate du r-paramethoxyphényl-phénylchlor- acéthydrazide et de l'acide lévulique, Microanalyse :
EMI70.3
Calculé 0, 64.18 % ; I, 4 t 88 i ; N, 3,?? 51 ; cl, 9,54 po Trouva : s C, 53,70 % ; H, 4,89 % ; ; Ni 3,86 % ; Cl, 9,77 % Exemple 63
On prépare de la même manière l'acide [1-(2-phé-
EMI70.4
nl)butyryl-2-mèthyl--5-inéthoxy-3-indolyl-7ac6tique, F = 123 5- 125 C, Partir du chlorhydrate du l'-paraméthoxyphényl-2pli6nylbutyrllydrazide et d< l'acide lévuliquo.
Micronanlse :
EMI70.5
Calculé C, 72,33 1-1, 6,30 % ; Nui 3,84 % Trouva :: C, 72,51 % ;H, 6,38 % ; N, 3,94 Exemple 64
On prépare de la même manière l'acide [1-(1-naph-
EMI70.6
tyl)acétyl--m4thyl-5-mcthox3-3-indolyl-?acétique, Bzz x fl6µ µ- 16605 C, à partir du chlorhydrate du 'î'-paramathoxyph6nyl-(1naphtyl)ao6bhydrazide et de l'acide lévulique, Microanalyse : Calculé : C, 7'k,39 S ; H', 5,LP2yb j -, Ni 3,62 zoo Trouva : : C, ?lÙ,LP3 bd ; -'lit 5,54 % ; N, 31?0 io
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Exemple 65
On chauffe à 80 - 83 0 pendant 6 h30, en agitant,
EMI71.1
une solution de 10 g de chlorhydrate du 'l'-paraméthoxyphényl- diphénylacéthydrazide et 20 g d'acide lévulique dans 20 cm3 d'éthanol.
Une fois la réaction terminée, on laisse refroidir le mélange et on le verse dans l'eau, d'où une solution homogène-bleu foncé, qu'on extrait à l'éther. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on évapore, d'où des cristaux jaune clair. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'alcool donne des cristaux jaune pâle
EMI71.2
de (fl-diphényiacétyl-2-méthy?-5-niéthoxy-3-indolyl)-acétate d'éthyle, F = 121 -122 C.
Micro analyse : Calculé : C, 76,19 % ; H, 6,12 % ; N, 3,17 % Trouvé : 0, 75,59 % ; H, 6,21 % ; N, 3,13 % Exemple 66
On prépare comme dans l'exemple 61 l'acide (1-para-
EMI71.3
chlorophényl-acétyl-2-méth>.1-5-méthoxy-3-indolyl)acétiqué, F = 178 C, à partir de 10 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxy- phényl-parachlorophénylacéthydrazide et 30 g d'acide lévulique.
Micro analyse : Calculé : C, 64,80 % ; H, 4,89 % ; N, 3,77 % Trouvé . C, 64,45 % ; H, 4,96 % ; N, 3,86 % Exemple 67
On dissout 5 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxy- phényl-paranitrophénylacéthydrazide et 10 g d'acide lévulique dans 30 cm3 d'acide acétique. On chauffe le mélange à 90 - 95 C pendant deux heures en agitant. On verse ensuite le mélange dans 150 cm3 d'eau, on recueille les cristaux formés . par filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans le
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EMI72.1
dioxanne, d'où l'acide -(1-pàranitrophénylacétyl-2-méthyl-5méthoxY-3-indoly)-aétique, F = 207 C.
.,;icro:n..va ; Calculé : 1 e, 62,82% ; H, 4,75 % j N, 7,35% Trouvé : s C, 63,11 % i H, 4.,?7 % j 1f. 7,26 % Exemple 68
On prépare comme dans l'exemple 61 l'acide [1-(4-
EMI72.2
par a:uèthoxyphény, hu tyry3.-mé'hyl--mé'hoxy-3-.3.ndolyl-7acé" .q a, ' = 16;oC, à partir du sulfate du 1'paraméthoxyphényl- <r-;;D.r;::ú;hoxyphényl...butyrhyd.1'a.z.ida et de l'acide lévulique, Exemple 69
On prépare de la même manière l'acide [1-(3,4-
EMI72.3
dithoxyphényl)-acÓtyl-2-méthyl-5-m4thoY-3-indolyl¯7acétiqàc, P '6 -1'7(3 G, à partir du chlorhydrate du 1'..paraméhoXTi)hônyl- 3, L-dimÓthoxyphényl-acéthydrazj,de et de l'acide lévu- lique.
Microanalyse :
EMI72.4
Calculé : i 4, 66,4.9 %'; il, 5,8j )1 ; N, 3,55 Trouvé .: C, vt6,46 % ; H, 5,93 %- ! N, 3441 Exemple 70
On. prépare de la même manière l'acide [1-(3-phé-
EMI72.5
zylpropionyl)--éthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétiquo, ? , 1G3 -1G C, à partir du chlorhydrate du fl'-paraméthoxyphényl-3-phénylpropionhydrazide et de l'acide lévulique.
Microanalyse : Calculé : C,66,49 % ; H, 5,83 % ; N, 3,55 % Trouvé : C, 66,46 % ;H, 5,93 % ; N, 3, 41 % Exemple 70
On prépare de la même manière l'acide [1-(3-phényl-
EMI72.6
propionyl)-2-méthyl5-méthoxy--indolyl acëtig,ue, F g flô3 -
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EMI73.1
'164 C, à partir du chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-3- phénylpropionhydrazide et de l'acide lévulique.
Microanalyse :
EMI73.2
Calculé : C, 7-1,?8 % ; H, 6,02 % ; roi', 3,98% Touvé : C, 71,85% ; H, , 6,0? in ; N, 4,08% Exemple 7 1
On ajoute 30 g du chlorhydrate du 1'-paraméthoxy- phényl-cinnamhydrazide à 50 g d(acide lévulique, et on chauf-
EMI73.3
fe le nlélanc à 75 C pendant doux heures en.agitant. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 200 cm3 d'eau en agitant énergiquement, on recueille les cristaux formés par filtration;
EMI73.4
ez on les scohe, d'où. 34 g d'acide (fl-einnamoyl-2-môthyl-5- ' rrléthoxy-3-indolyl)acÓtique 'brut, F 58 ..'160 C, Deux recris- ! tallisations dans l'acétone élèvent le point do fusion à 164 -165 C.
Exemple 72
On prépare de la même manière l'acide [1-(2-para-
EMI73.5
to ly1 j acryloyl-2--m thy.-5.-mihaxy-3-indolyl-%acbiquc, ? a fl95 C, en faisant réagir le chlorhydrate du 11-pv.ra[. 6...1.1ox,y- phenyl-3-paratolylacrylhydrazido sur l'acide lévulique. Exemple 73
On prépare de la môme manière l'acide(1-parachlo-
EMI73.6
rocinr.u,^oy1-t-mlthyl.5-mthoxy--3.ndolyl)acGt.qup, t20 - 22'i G, en faisant réagir le chlorhydrate du 1'-paramÓthoxy- phcnyl-parachlorocinnamhydrazide aur l'acide lévulique.
Microanalyse :
EMI73.7
Calculé : C, i, '1 % ; ! i, 4,69% ; g 1, 3 a,65 â ; ci, 9,26% Trouvé : : C, 6,46 iô i H 4,6lt % ; g X, 3,56 'jÓ Cl, 8,93% Exemple 74 i
On prépare de la même manière l'acide [1-(2-méthyl-
<Desc/Clms Page number 74>
EMI74.1
cinnamoyl)-2-méthyl-5-méthôxy-j-indolyl¯7a'cétique, F = 153 5 - 15. 5, en faisant réagir'le. chlorhydrate du'fl'-paTaméthoxyphényl-2-aéthylcinna!nhydra2<ide sur l'acide lévulique.
Exemple'75
On dissout 20 g de .chlorhydrate du 1'-paraméthoxy-
EMI74.2
phényl-oinnamhydrazide eu .12 g d'acide 5-oxohexanorque dans 30 cm3 d'acide acétique, et on agite le mélange''à 75 C pendant deux houres. Une fois la réaction ,terminée, on laisse refroidir le mélange réactionnel, on le verse dans 150 cm3 d'eau, on recueille les cristaux formas par filtration, on lave à l'eau et on sèche, d' où 18 g de cristaux d'acide 3-(1-
EMI74.3
cinnamoyl-2-rnéthyl-5-méthoxy-3-indolyl)propionique brut, Fi 18 -1r", On rer-rista!14ze'e le produit brut dans un mélange d'ac6tone et d'eau, d'où 9,3 g de produit pur, F = 189 -190 C.
Microanalyse : Calculé : C, 72,71 ; H, 5,83 % ; N, 3,58 %
EMI74.4
Trouva : in, c"1l 56 H, 5,96 % ; N, 3,43 % L3±f: t: E? On prépare de la ,,';,Q manière l'acide 4-(1"cinna- :no;l-.-twhy7.--mhoxy-¯indoly.)bu;rri,uo ' = 12 -1G Q, en faisant roagir le chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphénylcin nam :yirtx3,de sur l'acide 6-oxoheptanoique, ..;icroa:r.Yse : calculé : C, 73,19 % H. ,14 % ; Ni 5 ?l % Trouva : e, 723 % ; i t, 6,14.% ; N, 5,éfl $S Exemple 77 On obtient de la même manière des cristaux ;aunes
EMI74.5
en aiguille d'acide .('i m.&tanitroe.nnamayl:-2-cthy1--méhoxy- µ-indoiy1)acétique, P m 203 04 0; en faisant r6agir le
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EMI75.1
chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphényl-métanitrocinnamhydrazide sur l'acide lévulique.
Microanalyse : Calculé :C, 63,94 % ;H, 4,60 % ; N, 7,10 %
EMI75.2
Trouvé : i C, 63,98 5% ; H, 4,66 % ; N,'. %,0I % Exemple 78
On ajoute 5 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxy-
EMI75.3
phényl-3-(2-furyl)acrylhydrazid.é à '15 g d'acide lévulique, et on chauffe le mélange en agitant à 75 - 80 C pendant deux heures. On laisse refroidir le mélange et on le verse dans de l'eau glacée. On recueille les cristaux bruns formés par filtration, et on lave à l'eau à fond. On mélange les cristaux et l'eau de lavage et on ajoute de l'éther, on agite et on sépare-la couche éthérée. On répète cette-opération plusieurs fois. On réunit les couches éthérées, on sèche sursulfate de sodium anhydre et on évapore.
On recristallise le résidu huileux deux fois dans le méthanol, d'où 3 g de cris-
EMI75.4
taux jaunes d'acide t1-i-3-(2-fUrYl)aCrY10Y1¯7-2-méthYl-5- méthoxy-3-indolyl )acétique, F =. 163 5-165 C.
Microanalyse : Calculé : C, 67,26 % ; H, 5,01 % ; N, 4,13 % Trouvé : C, 67,26 % ; H, 5,13 % ;N, 3,94 % Exemple 79
On dissout 10 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxy- phényl-cinnamhydrazide et 20 g d'acide 2-méthyl-lévulique dans 10 cm3 d'acide acétique, et on agite le mélange à 80 C pendant deux heures. On laisse refroidir le mélange réaction- nel, puis on le verse dans l'eau, d'où une substance huileuse, qu'on lave à l'eau à fond et extrait trois fois avec 100 cm3 éthérées/ d'éther. On réunit les couches/et on les sèche sur sulfate de
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sodium anhydre.
On chasse l'éther par distillation, on dissout' le résidu dans l'acétate d'éthyle, et on le chromatographie, sur une colonne d'alumine activée neutralisée, d'où dos
EMI76.1
cristaux d'acide 2-(1-cinnatnoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) propionique, La recristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau donne des cristaux jaune clair du produit pur, F = 154 5-155 5C.
Microanalyse : ; Calculé : C, 72,73 % ; H, 5,79 % ; N, 3,86 %
EMI76.2
Trouvé : : C, 72.97 % 1 H, 5, 70 % ;.N, 3, 92 % Exemple 80
On prépare comme dans l'exemple 75 l'acide (1-para-
EMI76.3
mthoxycinnamoyl--mthyl-5-méthoxy--indolyl)actique, F 1 j ..'5 C, partir ,du chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphénylparam5thoxyaimamhydra.zide et de l'acide lévulique.
Microanalyse : Calculé . C, 70,68 % ; H, 5,72 % ;N, 3,90 % Trouvé ; C, 69,97 % ;H, 5,68 % ;N, 3,79 % Exemple 81
On prépare comme dans l'exemple 71 le (1-cinnamoyl-
EMI76.4
,,5-d.mlthyl-3-iudolyl)acctate d'éthyle, F 13 ..200 C, partir du chlorhydrate .du 1'-paratolyl-cinnamhydrazide et du lévulate d'éthyle.
Exemple 82
On prépare comme dans l'exemple 71'l'acide (1-[alpha]-
EMI76.5
phényl-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxyj-indolyl)acétique, Fi 174 -17 C, à partir du chlorhydrate de N1-a..phnylcinnamoyl-N1¯(p-méthoxyphényl)hydrazine et de l'acide lévu- lique.
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Exemple 8.3
On prépare comme dans l'exemple.71 l'acide
EMI77.1
(1-phénylacétyl-2-méthyl-5-m6thoxY-3-indolyl)acétique F = 1µ? -fl39 C, à partir du chlorhydrate du 1'-paraméthoxy- phényl-phénylacéthydrazide et de l'acide lévulique.
Exemple 84
On préparé comme dans l'exemple 71 l'acide (1-
EMI77.2
parachlorocinnamoyl-2-;éthyl-5-méthoxy-3-ïndolyl)acétiq,ue, F = 220 -221 C, à partir du chlorhydrate du . 1'-paraméthoxy- phényl-parachlorocinnamilydrazide et de l'acide lévulique.
Exemple 85
On chauffa à 85 en agitant, pendant quatre heures,
EMI77.3
une solution de 4,C g de chlorhydrate du 1'-pllrllméthoxyphÓ- nyl-phénylchloracéthydrazide et 2,4 g d'acide acétonylmalonique dans 10 cm3 d'acide acétique. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on le verse dans 25 cm3 d'eau froide. On recueille les cristaux formés par filtration, et on
EMI77.4
les sèche, d'où l'acide (1-phcnylchloracétyl-2-méthyl-5" méthoxy-3-indolyl)aoétique brut, La recristallisation dan... un mélange d'acétone et d'eau donne de fronce aiguilles blanches, F = 165 -166 C.
On obtient de la même manière les composés suivants-.
Exemple 86
EMI77.5
Acide (1-cinnamoyl-2-m6thyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétîque, F = 164 -165 C. Exemple 87
EMI77.6
Acide (l-phénylaoétyl-2-méthyl-5-méthoxy--3-indolyl)acétique F . 141 5-143 C. Exemple 88
EMI77.7
Acide j-I-('¯raphtflacétyï-2-zéthyl--5-mthoxy--indo.yl-- acétique, F = 165 5 - 166 5C.
<Desc/Clms Page number 78>
Exemple 89
On chauffe à 85 pendant quatre heures, en agitant,
EMI78.1
une solution de 3,6 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxyphénylphényl-ae6thydrazide et 2,! g d'acide acétyl-succinique dans 10 cm3 d'acide acétique. On laisse refroidir le mélange et on le verse dans 25 cm3 d'eau glacée. On re.cueille les cris-, taux formés par filtration et on les sèche,, d'où l'acide
EMI78.2
(fl-phénylacétyl-2-m&thyl-5-méthoxy-µ-in401yl)aaétique brut.
La recristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau donno des aiguilleµblanches, F =142 - 143 C.
On obtient le même produit en remplaçant l'acide acétyl-succinique par l'acide 3-oxoadipique dans le mode opératoire ci-dessus.
Exemple 90
On prépare comme dans l'exemple 89 l'acide
EMI78.3
(1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique, F = 164- . .1 165 C, à partir du chlorhydrate du 11-paraméthoxyphényl- cinnamhydrazide et de l'acide acétyl-succinique..' Exemple 91
EMI78.4
On dissout 4,8 j n.' (1-phénylacét;,{1-2-méthyl-5- méthoxy-3'-indolyl)acé'tate de't-butyle dans 40 cm3 de benzène, puis on ajoute une petite quantité d'acide toluène-parasulfonique. On chauffe le mélange à reflux pour compléter la réaction, puis on laisse revenir à la température ordinaire.
On lave deux fois avec 60 cm3 d'eau, et on sèche. On chasse le solvant par distillation, on fait cristalliser le résidu dans l'acétone et on le recristallise dans un mélange d'acé-
EMI78.5
tone et d'eau, d'où l'acide (fl -phénylacétyl-2-méthyl-5méthoxy-3-indolyl)acétique,-e - 138'-1390cri, On prépare de la m6me manière les composés suivants:
<Desc/Clms Page number 79>
Exemple 92
EMI79.1
Acide /-1-(naphtylacétyl)-2-méthyl.5-méthoxy-3-inâolyl-- acétique, F165 -167 C. Exemple 93
EMI79.2
Acide /-I-(3-paratolylacryloyl)-2-méthyl-5-méthoxY-3-indolyl-7- acétique, F . 195 -196 C.
Exemple 94 Acide (1-parachlorocinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)- acétique, F 220 -221 C.
Exemple 95
EMI79.3
Acide 4-(fl-cinnamoyl-2.nméthyl-5-méthoxy-.µ-indolyl)butyrique, F = 125 -126 C. Exemple 96
EMI79.4
Acide 1-/3-(2-furyl)acryloy-2-m.éthy7.-5-méthoxy-3-indolyl- - acétique, F = 163 -164 C. Exemple 97
EMI79.5
Acide 2-(fl-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)propionique, F = 154 -156 C. Exemple 98
EMI79.6
Acide (1-paraméthoxycinnamoyl-2-niéthyl-5-niethoxy-3-indolyl)- acétique, F 193 -195 C.
Exemple 99 Acide 1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique, F = 164 0.
Exemple 100
On ajoute 7,6 g de 2'-éthylidène-1'-paraméthoxyphé- nyl-phénylacéthydrazide à 30 g d'acide lévulique contenant 1 g d'acide chlorhydrique, et on chauffe le mélange à 80 0 pendant trois heures. On laisse refroidir et on verse dans 200 cm3 d'eau. On filtre et on purifie les cristaux formés
<Desc/Clms Page number 80>
pur chromatographie sur gel de silice, en employant l'acétate d'éthyle comme éluant, puis on recristallise dans un mélange d'acétone et d'eau, .'.d'où dps aiguilles blanches d'acide
EMI80.1
(fl-phànyl-acétyi-2-méthyl-sméthoxy-3-inÀolyi)acôtique, F = 139 -142 C.
Exemple 101
EMI80.2
On dissout '1, d'acide acétonyl-malonique et 2,6 g de 2'-éthy,idène-.l'rparaméthoxyphényl- hénylactthydra- zide dans 20 cm3 d'acide acétique contenant ,37 g d'acide chlorhydrique sec, et on agite le mélange à 95 C pendant quatre heures. On laisse refroidir le mélange, on verse dans l'eau et on ajoute du benzine. On agite à fond et on sépare la couche benzénique, qu'on sèche sur sulfate de sodium anhydre et concentre par distillation.
On dissout le résidu dans l'acide acétique, on le chromatographie sur colonne de gel de silice et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'eau, d'où l'acide (1-phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-
EMI80.3
3-indolyl)-acÓtique, F = '!40 -142 C, Exemple 102
On ajoute 5,0 g de chlorhydrate de 1'-paraméthoxy-
EMI80.4
phényl-phénylacéthydrazide, à 20 cm3 de diéthyl-acétal du 4-oxopentanal. On refroidit le mélange, on concentre sous pression réduite et on abandonne jusqu'au lendemain. On filtre les cristaux formés, on lave à l'eau et on recristallise dans l'éthanol, d'où le diéthyl-acétal du (1-phénylacétyl-2- méthyl-3-indolyl)acétaldéhyde.
Exemple 103
On ajoute lentement en agitant, une suspension de 12 g d'oxyde d'argent dans 50 cm3 de benzène à 14 g de (1-phénylacétyl-2-méthyl-3-méthoxy-3-indolyl)acétaldéhyde.
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Une fois la réaction terminée, on filtre au boub de 10 minutes et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. La recristallisation dans l'éthanol donne l'acide (1-phénylacétyl-
EMI81.1
2-méthyl-5-méthoxy-3-i.ndolyl)acétique, F . 138 -139 C.
Exemple 104 , emple On prépare de la même manière l'acide (1-cinnamoyl-
EMI81.2
2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique, F = 164 -165 C, à par- tir du (1-.cinnamoyl-2-.réthy.-5-néthoxy-j-indolyl)acétaldéhy de.
Exemple 105
On ajoute 5,0 g de chlorhydrate du 1'-paraméthoxy- phényl-phénylacéthydraide à 20 g de 4-oxo-n-pentanol, et on chauffe le mélange à 80 C en agitant. Une fois la réaction terminée, on évapore le filtrat à sec. La recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau donne le 2-(1-phénylacétyl- 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)éthanol.
Exemple 106
On dissout dans l'acétone G g de 2-(1-phénylacétyl- 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)éthanol, puis on chauffe '\ @0 C et on ajoute lentement 5 g de permanganate de potassium. On maintient le mélange à 50 C pendant une heure, puis on laisse refroidir. On filtre les cristaux formés et on lave à l'acétone. On réunit les filtrats et on les évapore à sec sous vide.
La recristallisation du résidu dans l'éthanol donne
EMI81.3
l'acide (fl-pbénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétiqiae, F = 137 -139 C. Exemple 1-0?
EMI81.4
On prépare de 2â ;ême manière l'acide (1-cinnamoyl- 2-méthyl-5-wéthor.y-3-indoly3.)lcGiclua, F - 1± ..'i5 C.
<Desc/Clms Page number 82>
Exemple 108
EMI82.1
On dissout z3 g d'acide '(fl-phénylacétyl-2-méthyl- 5-m6thoxy-2,3-dihydro-3-indblyl"acétique dans 100 cm3 de ben- zène, et on ajoute 7,5 g de. chloranilë. On chauffe le mélange à reflux pendant trois heures. On évapore à sec sous vide et on reprend par l'acétone, Après filtration, on évapore à sec sous vide, d'où des cristaux d'acide (1-phénylacétyl-2-
EMI82.2
métiiyi-5-méthoxy-µ-indolyl)aoétique brut.
La recristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau donne le produit pur jaune clair, F =142 -143 C.
On prépare de la même manière les composés suivants; Exemple 109
EMI82.3
Acide ('!-cinnamoy.-¯méthyl-5-méthoy--.ndolyl)acétique, F= 163 -164 C.
Exemple 110
EMI82.4
Acide 4..('1-cinnamoyl--méth,yl-5-métho;cy-3-indolyl)butyrique, F = 125 -126 C. Exemple 111
EMI82.5
On dissout - g de (1-oinnamoyl-2-hydro-2-mcthyl- 3-hy'Jroxy-5-ntéthoxy-3-indoly'i)aoétate de t-butyle dans 500 cm3 do toluène, et on, ajoute 3 g d'acide toluène parasulionique. On chauffe le mélange à 100 C pendant trois heures en agitant. Une fois la réaction terminée, on lave le mélange trois fois à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre ensuite'le mélange et on l'abandonne
EMI82.6
au réfrigérateur, d'où des cristaux d'acide ('1-cinnamoyi-'.'méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-aoétique brut.
La recristallisa- tion dans un mélange d'acétone et d'eau donne le produit pur, F = 164 -165 C.
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Microanalyse ' Calcula : C, 72,19 % ; H 5,48 % ; N, 4,01 %
Trouvé : C, 72,46 % ; H 5,71 % ; N, 4, 03 %
On prépare de la même manière les composés suivants :
Exemple 112
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Acide (fl-a-naphtylaeétyl-2-méthyl-5-méthoxy-µ-indolyl)aoétique, F = = 165-167 C. Microanalyse : Calculé : C, 74,50 % ; H, 5,47 % ; N, 3, 62 % Trouvé :C, 74,48 % ; H, 5,58 % ; N, 3,71 % Exemple 113
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Acide -1-(2-phénylbutyryl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl¯7- acétique, F = 123 5-125 0.
Microanalyse Calculé : C, 72,33 % ; H, 6,30 % ; N, 3,84 % Trouvé . C, 72,51 % ; H, 6,38 % ; N, 3,94 % Exemple 114 - ¯
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Acide (fl-parachlorophénylacétyl-2-méthyl-5-méthoky-µ-indolyl)- acétique, F = 178 C. Microanalyse ;
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Calculé : C, 64,60 jo ; H, 4,89 % ;' N,, 3,7'J . ' Trouvé : C, 64,45 % ; H, 4,96 % ; N, 3,86 % Exemple 115
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Acide ±fl-(µ-phénylpropionyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl¯7- acétique, F = 163 -164 C.
Microanalyse : Calculé : 0, 71,78 % ; H, 6, 02 % ; N, 3,98 % Trouvé :C, 71,85 % ; H, 6,07 % ; N, 4,08 %
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,?..!¯'i3"'r at'C> Acide f- -(3,a-dim thox,,'p:zny,actyl)-2-mdthyl-5-mthoxy-3indolyl¯7nctique, ? tü9 -17G C.
L... i calcUl'? i C, bu,49 ; n, 5,83 5'; N, 3.55 P3 trouvé : 0, Cr( 4I1/ Îv AL, 5.94 5 ; N, 3,61 % Exemple 117
On chauffe à 120 -140 C pendant 40 minutes un mé-
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lut.;;<.; .le 2 d'acide l- (::-:pa.ramÓ lihoxyph6nyl:phénylacétamido)- 3-oxovul6rique et 1,3 g de chlorure de zinc anhydre. Après refroidissement, on extrait avec 25 cm3 de benzène, on lave la couche benzénique à l'eau et on la sèche sur sulfate de so-
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d±>ni anhydre. On évapore à sec sous vide et on chromatographie sur colonne do gel de silice en employant l'acétate d'éthyle comme Óluant, d' où l'acide (l-phénylacétyl-2-méthylj..mct:oxy-3-iutio2yl)e.ctiç,ue, y 138 -'I39 C
On prépare de la même 'manière les composés suivants : Ex +, le 118
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Acide (1-c,nnamayl- -méthyl-5-méthoxy-3-indoîyl)actique, if );; 0 ¯J 65 c.
Exemple 119
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scz.de -f-3-('-.fuxyl)acxyl.oyl -2-mthyl--mêthoxy-3.-indalyl -act:ique, fi i±3 - r C. Exemple 120
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On dissout 3, 0 ; d'acide 3-C Phény.actamido-parnr4thaxyplSny.).dvullqua dans 60 cm5 de dioxanne, on ajoute 1 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 %, et on chauffe à 80 C. en agitant. Une fois la réaction terminée, on filtre et on évapore le filtrat à sec. Deux recristallisations dans un mélange d'eau et d'acétone donnent l'acide (1-phénylacétyl-
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'-mc:Ghyl..5-m3thoxy-3-indolyl)acétique, F = '138 -140 C.