BE847871A

BE847871A - Nouveaux amides, utiles en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation

Info

Publication number: BE847871A
Application number: BE1007727A
Authority: BE
Inventors: M E Flaugh; J A Clemens
Priority date: 1975-10-29
Filing date: 1976-10-29
Publication date: 1977-04-29

Description


  ELI LILLY AND COMPANY 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
d'ovulation actifs par voie orale. 

  
La mélatonine (N-acétyl-5-mêthoxytryptamine) est un produit naturel que l'on isole desglandes pinéales - (épiphyse) des bovins.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
cycliques. Cet effet inhibiteur est obtenu quand on administre la mélatonine par voie intracardiaque à des doses relativement importantes pendant là période critique du préoestrus. Cependant, quand on administre la mélatonine par voie orale, son effet inhibiteur sur l'ovulation est très nettement diminué par rapport à celui que l'on peut obtenir par administration intracardiaque. On a maintenant découvert qu'une catégorie particulière de tryptamines, les N-acyl-5-méthoxy-6-halotryptamines, présentent un niveau élevé d'activité comme inhibiteurs d'ovulations même lorsqu'on les administre par voie orale.

  
La présente invention fournit de nouveaux composés de formule

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
substitué par des atomesd'halogène ou groupements méthyle ;  et

  
X est un atome d'halogène.

  
La présente invention fournit également un procédé de prépara-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
tryptamine de formule 
 <EMI ID=7.1> 
 dans laquelle R et X sont tels que définis précédemment avec un dérivé activé d'un acide carboxylique de formule

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
désire, à faire réagir le composé ainsi obtenu dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, avec un agent d'acylation de formule

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
base forte.

  
Les composés de formule I sont actifs par voie orale comme inhibiteurs d'ovulation chez les mammifères.

  
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Une autre catégorie préférée de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R2 est un groupement haloacétyle, alcanoyle en

  
 <EMI ID=13.1> 

  
un groupement méthyle.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
l'un quelconque des groupements suivants : méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle et t-butyle.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
comprend les groupements méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, nbutoxy, isobutoxy, s-butoxy et t-butoxy.

  
Les termes "halo" et "halogène", quand on les utilise ici comprennent le chlore, le brome, l'iode et le fluor , et de préférence désignent le chlore.

  
Quand, dans la définition précédente, le terme R représente

  
un groupement phényle substitué, des exemples d'un tel groupement comprennent les groupements 4-chlorophényle, 2-fluorophényle, 3-iodophényle, 4-bromophényle, 3,4-dibromophényle, 4-méthylphényle, 2éthylphényle, 3-n-propylphényle, 4-isopropylphényle, 4-n-butyphényle, 3-t-butyphényle, 4-s-butylphényle, 3,4-diméthylphényle, 4-mëthoxy-

  
 <EMI ID=16.1>   <EMI ID=17.1> 

  
gène préféré est le chlore.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
2,4-dichlorobenzoyle.

  
 <EMI ID=21.1>  

  
 <EMI ID=22.1> 

  
acétamide; 

  
N-[2-(2-n-propyl-5-méthoxy-6-chloroindol-3-yl)-

  
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1>  

  
 <EMI ID=25.1> 

  
etc.......... 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
tryptamine substituée de formule

  

 <EMI ID=27.1> 


  
dans laquelle X et R sont tels que décrits précédemment. On effectue l'acylation en utilisant des modes opératoires classiques. Par exemple, on peut faire réagir la tryptamjne substituée avec une 

  
forms activée d'un acide carboxylique de formule 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
dans laquelle R est tel que défini précédemment. De telles formes  activées appropriées comprennent, par exemple, l'anhydride ou  l'anhydride mixte de l'acide carboxylique. On peut également effec-  tuer l'acylation en faisant réagir l'acide carboxylique, sous

  
forme de son halogénure d'acide, avec la tryptamine en présence

  
d'un accept.eur d'acide halohydrique. Les accepteurs d'acide halohydriques .que l'on peut utiliser comprennent les amines tertiaires comme la pyridine ou la triéthylamine ; les oxydes d'alkylène comme l'oxyde de propylène ; l'urée et les urées substituées, 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium

  
ou le bisulfite de sodium.

  
On prépare les tryptamines substituées que l'on utilise comme substances de départ dans l'acylation décrite ci-dessus, selon divers modes opératoires connus. Une préparation des 5-méthoxy-6halotryptamines est illustrée par le schéma de réaction généralisé suivant : 

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  
Comme indique dans le schéma de réaction généralisé précédent, 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
toluène (V). Puis on fait réagir le composé halogène avec le

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
pour obtenir un dérivé nitrosé intermédiaire (VII). La réaction du dérivé nitrosé avec l'acide nitrique aqueux à une température comprise entre environ 30[deg.]C et environ 60[deg.]C fournit un 2-halo-4-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
chlore, le 2-chlorophénol intermédiaire est disponible dans le commerce et peut &#65533;insi être utilisé lui-même comme substance de départ initiale.

  
Puis on alkyle l'halonitrophénol, par exemple en le chauffant à reflux avec le sulfate de diméthyleet le carbonate de potassium dans le méthanol ou l'éthanol, ou en le chauffant avec l'iodure de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
diaire (X) qui, par hydrogénation sur nickel de Raney, se cyclise en donnant un 5-mêthoxy-6-haloindole (XI).

  
Puis on traite l'haloindole par la diéthylamine et la formaline dans une solution aqueuse d'acide acétique. On ajoute le mélange résultant à une base aqueuse et on extrait le tout. On évapore

  
les solvants et on dissout l'intermédiaire recueilli dans un mélange d'eau, de méthanol et N,N-diméthylformamide et on fait réagir

  
avec le cyanure de sodium. Puis on agite goutte à goutte à la solution de l'iodure de méthyle pour former un 3-cyanométhyl.-5-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
hydrure métallique, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour former la 5-méthoxy-6-halotryptamine (XIII) désirée.

  
On prépare les tryptamines ayant un substituait en position 2 de la partie indole, par une modification de la séquence décrite précédemment. On traite un composé (X), préparé comme décrit précédemment, par un composé de formule 
 <EMI ID=37.1> 
 <EMI ID=38.1> 

  
demment.-On effectue cette réaction en présence de triéthylamine ou de pyridine et à la température ambiante pour former l'éthylèneamine substituée en position 2 par un groupement acyle correspondante (XIV).. On traite ensuite l'éthylène-amine par l'acide chlo- 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
pondante. On cyclise cette dernière par traitement par l'hydrogène  sur nickel de Raney à une température d'environ 25[deg.]C à environ
40[deg.]C, pour obtenir l'indole 2-substitué recherché (XVI). Cette  séquence de réaction est illustrée par le schéma réalisé suivant.

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
avant pour le composé (XI), pour obtenir la tryptamine désirée.

  
Ou bien, on peut traiter l'indole, qu'il soit non substitué en position 2 (composé XI) ou substitué en position 2 (composé XVI), selon le schéma généralisé suivant pour obtenir la tryptamine intermédiaire désirée : 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
Comme indiqué dans le schéma généralisé précédent, on traite l'indole par l'oxychlorure de phosphore et le DMF pour obtenir

  
le 3-formyl -indole correspondant (XVII). On traite ce dernier par le nitromêthane et l'acétate d'ammonium pour obtenir le 3-(2'-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
en tryptamine désirée (XIX).

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
On les prépare en traitant ces derniers par un agent d'acylation approprié. Typiquement, on fait réagir le dérivé non acyle avec

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
définis précédemment. On effectue la réaction en présence d'un excès molaire modéré (environ 10 %) d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, à la température ambiante et dans un solvant inerte pendant un temps suffisant pour effectuer la transformation.

  
 <EMI ID=48.1>  inhibiteur est très nettement supérieur à l'effet obtenu par administration orale de mélatonine. Ainsi, les composés de formule I sont particulièrement utiles comme inhibiteurs de l'ovulation, actifs par voie orale chez les oiseaux et les mammifères. Par

  
 <EMI ID=49.1> 

  
la population animale et comme contraceptifs chez les êtres vivants. Les composés de formule I sont également intéressants pour lutter contre les animaux nuisibles. Par exemple, les composés de formule 1 peuvent être formulés en combinaison avec des appâts et/ou des

  
 <EMI ID=50.1> 

  
où se nourrissent les rongeurs indésirables et d'autre? petits animaux comprenant les canidés comme les coyottes, les renards, les loups, les chacals et les chiens sauvages ; et les oiseaux comme les étourneaux, les mouettes, les troupiales ou les pigeons, pour en réduire de façon importante la population. En raison de

  
pour diminuée l'activité des composés de formule I, on peut les utiliser/les risques qu'encourent les avions en diminuant la présence d'oiseaux et d'animaux sur les pistes et au voisinage des aérodromes. Les composés peuvent également être utilisés pour réduire la population d'oiseaux et d'animaux indésirables de façon à aider la prévention et d'empêcher la diséminatior. des maladies, et pour réduire la destruction des propriétés dans les zones rurales et urbaines.

  
On peut administrer les composés de formule I tels quels,

  
ou bien on peut les composer et les formuler en préparations pharmaceutiques sous forme posologique unitaire pour administration

  
 <EMI ID=51.1> 

  
utiliser des solides et/ou des liquides organiques ou minéraux qui

  
 <EMI ID=52.1> 

  
appropriés sont bien connus de l'homme de l'art. Les compositions

  
 <EMI ID=53.1> 

  
caspules, de suspensions ou de solutions.

  
Quand cn les administre en quantité efficace les composes de formule I permettront l'inhibition de la gravidité chez les oiseaux et les mammifères. La dose quotidienne habituelle est d'environ 0,02 mg à environ 20 mg par kg de poids corporel de l'animal traité. La dose quotidienne préférée est d'environ 1 mg à environ 8 mg

  
par kg de poids corporel.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
invention. Ils ne doivent pas être considérés comme limitant son champ d'application. 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
On prépare un mélange de 142 g (1,10 mole) de 2-chloro-5-méthylphênol dans 300 ml d'acide acétique et 40 ml d'acide sulfurique. On agite le mélange et on ajoute goutte à goutte à environ 100 minutes une solution de 70 g de nitrite de sodium dans 200 ml d'eau. Pendant l'addition du nitrite de sodium, on maintient la température

  
 <EMI ID=57.1> 

  
l'addition terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes supplé-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
et on l'utilise sans autre purification.

  
On ajoute le dérivé nitrosé brut par portions à une solution agitée de 100 ml d'acide nitrique à 70 % et 300 ml d'eau maintenue à une température d'environ 40-50[deg.]C. On poursuit le chauffage et l'agitation jusqu'à ce que le dégagement de fumées brunes s'arrête. Puis on verse le mélange dans l'eau, et on recueille le produit par filtration. On recristallise le produit dans un mélange êthanol et eau. Après recueil de la première récolte, on concentre la liqueur mère et on la refroidit pour obtenir une seconde récolte du produit. On obtient au total 155 g (83 %) de 2-chloro-4-nitro-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
On chauffe à reflux pendant deux heures un mélange de 25 g
(0,133 mole) du 2-chloro-4-nitro-5-méthylphénol, de 20 g (0,145 mole) de carbonate de potassium et 14 ml (18,6 g ; 0,148 mole) de sulfate de diméthyle dans 500 ml d'éthanol. absolu. On ajoute

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
mélange dans un litre d'eau froide et on l'extrait avec plusieurs portions d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les mélange avec du chlorure de méthylène et on les lave à l'eau. Puis on sèche les extraits sur sulfate de sodium et on chasse les solvants sous vide. On lave le résidu avec de l'éther de pétrole et on le sèche,

  
 <EMI ID=64.1>  

  
 <EMI ID=65.1> 

  
on l'hydrogène in situ sous 0,4 g de nickel de Raney à 1,05 kg/cm2  hydrogénation au cours de laquelle la température monte à 40-5Q[deg.]C. On filtre la solution hydrogénée, et on verse le filtrat dans 500 ml d'eau glacée contenant 10 ml d'acide acétique. On extrait le mélange résultant avec plusieurs portions de chlorure de méthylène. On lave avec une Solution de chlorure de sodium les extraits organiques réunis et on les sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant

  
 <EMI ID=66.1> 

  
On recristallise le produit sublimé incolore dans un Mélange: de méthanol et d'eau et l'on obtient 6,1 g (45 %) de 5-méthoxy-6-chloroindole, p.f. 126-128[deg.]C.

  
On prépare une solution de 14 ml d'acide acétique à 60 % et 4,8 g de diéthylamine et on la refroidit à environ 5[deg.]C. A cette solution, on ajoute 5,1 ml de.formaline. Après dix minutes d'agitation, on ajoute la solution froide à une solution froide de 10 g

  
 <EMI ID=67.1> 

  
On laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant une heure. Puis on verse la solution dans

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
de sodium les extraits éthérés réunis, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide.

  
On reprend le résidu dans une solution de 200 ml de méthanol, de 10 ml de N,N-diméthylformamide, de 10 ml d'eau et 13,3 g (0,27 mole) de cyanure de sodium. A cette solution, on ajoute goutte à

  
 <EMI ID=70.1> 

  
méthyle. Une fois terminée l'addition d'iodure de méthyle, on agite la solution pendant environ une heure puis on la verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le mélange aqueux avec dchlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. La recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane fournit 6,1 g (50 %) du

  
 <EMI ID=71.1>   <EMI ID=72.1> 

  
la réaction se faire pendant une heure supplémentaire en agitant. On verse le mélange ensuite dans de la glace, puis on ajoute une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange résultant avec plusieurs portions de chloroforme. On lave les extraits avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On fait bouillir le résidu dans de l'éther et on ajoute une petite quantité de pentane. On refroidit le mélange et on recueille par filtration le produit cristallin. Après séchage, on obtient 5,0 g (83 %) de 5-mëthoxy-6-chlorotryptamine.

  
 <EMI ID=73.1> 

  
5 ml de pyridine, on ajoute 0,5 ml d'anhydride acétique. On laisse le mélange reposer pendant une nuit. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution de bicarbonate

  
de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous vide. On fait bouillir le résidu dans du benzène. Après refroidissement, on recueille le produit et on répète le traitement au benzène. On sèche ensuite le produit et on obtient

  
 <EMI ID=74.1> 

  
p.f. 149,5-150[deg.]C.

Exemple 2 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
On acyle avec de l'anhydride propionique, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, une solution de 0,5 g (2,23

  
mole) de 5-méthoxy-6-chlorotryptamine, préparée comme décrit dans l'exemple 1, dans 4 ml de benzène et 1 ml de pyridine. On obtient 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
p.f. 100-101[deg.]C. 

Exemple 3 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
On acyle avec du chlorure de butyryle, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, une solution de 0,5 g (2,23 mmoles) de

  
 <EMI ID=78.1>  ballon de deux on ajoute une- solution de 136 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 930 ml d'eau. On refroidit la solution

  
 <EMI ID=79.1> 

  
de 42 g (0,61 mole). de nitrite de sodium dans 110 ml d'eau. On maintient le mélange à environ -5[deg.]C pendant environ 20 minutes, après quoi on ajoute rapidement 75 ml (0,60 mole) d'acide hexafluo-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
on le maintient froid pendant environ 30 minutes, puis on recueille par filtration le produit résultant. On lave le produit avec 400 ml d'eau froide, puis avec une solution de 120 ml de méthanol et 460 ml d'éther. On recueille sur un filtre l'hexafluorophosphate de

  
 <EMI ID=81.1> 

  
sel séché résultant pèse 155 g (96 %) .

  
On équipe un ballon d'un litre contenant 500 ml d'huile minérale, d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un tube de raccord conduisant à un flacon Erlenmeyer de 300 ml. Au flacon Erlenmeyer, on ajoute toute la quantité du sel de diazonium. On chauffe l'huile à 165[deg.]C à l'aide d'un bain d'huile. Puis on ajoute par portions en 45 minutes le sel de diazonium. Il y a une réaction légèrement exothermique.

  
Une fois la réaction terminée, on refroidit rapidement le ballon

  
et on ajoute avec précaution 400 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. On soumet le mélange à une distillation avec entraînement à la vapeur d'eau. On recueille la couche huileuse résultante. On extrait la couche aqueuse avec des portions de 350 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à l'huile les extraits de chlorure de méthylène et on sèche tout le mélange sur sulfate

  
de sodium. On chasse le solvant sous vide et on distille le produit,

  
 <EMI ID=82.1> 

  
93-95[deg.]C.

  
Dans un ballon de 500 ml, on place 200 g de chlorhydrate de pyridine. On équipe le ballon d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux et d'un barboteur d'azote. On chauffe le sel de pyridine à environ 180 C pour éliminer toute l'humidité. Puis on laisse le sel refroidir quelque peu, et on ajoute 34 g

  
 <EMI ID=83.1> 

  
à 220[deg.]C et/l'y maintient pendant environ trois heures. On refroidit ensuite le mélange ;t on ajoute un grand volume d'eau. Puis on

  
 <EMI ID=84.1> 

  
de méthylène. On réunit les extraits de chlorure de méthylène et  <EMI ID=85.1> 

  
on chasse le solvant sous vide* et l'on obtient un produit jaune

  
 <EMI ID=86.1> 

  
de substance de départ. On reprend ensuite le produit dans un excès d'hydroxyde de sodium 1M. On extrait la solution avec du chlorure de méthylène puis on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique. On extrait avec du chlorure de méthylène la partie acidifiée. L'évaporation de l'extrait de chlorure de

  
 <EMI ID=87.1> 

  
5-méthylphénol., p.e.30 mm 86-93[deg.]C.

  
On agite à 8-12[deg.]C une solution de 26,6 g (0,1 mole) du fluoro-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
Pendant que l'on refroidit et que l'on agite le mélange, on ajoute

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
supplémentaires. Puis on verse le mélange dans un grand volume d'eau glacée. On recueille par filtration le produit brut résultant, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche à l'air pendant qu'il est sur le filtre. On ajoute par portions le dérivé

  
 <EMI ID=91.1> 

  
nitrique à 70 % et 60 ml d'eau maintenue à 40-50[deg.]C. On continue

  
le chauffage et l'agitation jusqu'à ce que le dégagement de fumées brunes devienne négligeable. Puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on recueille le produit brut. Puis on recristallise le produit brut dans un mélange ëthanol-eau pour obtenir une première et une seconde récoltes. On obtient un total de 25,4 g

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
de 15,4 ml de sulfate de diméthyle et 550 ml d'éthanol. L'analyse du mélange réactionnel indique qu'aucune alkylation n'a eu lieu.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
environ 50 ml d'eau. Puis on ajoute deux équivalents d'iodure

  
de méthyle. On chauffe le mélange à 100[deg.]C pendant une nuit. On refroidit alors le mélange et on l'ajoute à un grand volume d'eau glacée. Le produit se sépare, on le recueille par filtration et 

  
on le filtre. On recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau le produit recueilli, et l'on obtient 22,2 g de 2-nitro-4-fluoro-

  
 <EMI ID=96.1>   <EMI ID=97.1> 

  
mide. Puis on chasse le solvant sous vide en utilisant un chauffage modéré. On reprend le résidu résultant dans du méthanol et on

  
le filtre, ce qui donne un produit irisé rouge-vert foncé, p.f.
116-117[deg.]C. On obtient un total de 8,35 g (64 %) de N,N-dimëthyl-2-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
On hydrogène l'éthylène-amine dans le benzène sur'nickel de Raney. On lave le mélange réactionnel résultant avec 500 ml d'eau contenant 4 ml d'acide phosphorique. Puis on extrait la phase aqueuse résultante avec du chlorure de méthylène et on réunit toutes les portions organiques. On lave alors avec une solution aqueuse

  
de chlorure de sodium les solutions organiques réunies et on le? 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
on sublime le produit brut résultant en partant de son état fondu à 0,2 mm de pression. On recristallise le sublimé résultant dans un mélange de méthanol et d'eau et l'on obtient une première et une seconde récoltes, totalisant 3,029 (54 %) de 5-méthoxy-6-fluoroindole, p.f. 73-74[deg.]C.

  
A un mélange de 2,8 ml d'acide acétique à 60 % et de 0,96 g de diéthylamine maintenu à environ 5[deg.]C, on ajoute 1,0 ml de formaline. On ajoute la solution résultante à une mélange de 2,0 g
(12,1 mmole) du fluroindole à 4 ml d'éthanol absolu. On laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant environ une heure. On verse ensuite la solution

  
 <EMI ID=100.1> 

  
tant plusieurs fois avec de l'éther. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,

  
on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On ajoute les résidus résultants à une solution de 40 ml de méthanol, de

  
2 ml de N,N-diméthylformamide, de 2 ml d'eau et de 2,66 g de cyanure de sodium. Au uélange résultant, on ajoute alors goutte à goutte 4,2 ml (9,6 g ; 0,068 mole) d'iodure de méthyle en environ une heure. On maintient le mélange résultant pendant environ une heure supplémentaire. Puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait le mélange aqueux avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. Puis on lave le produit résiduel avec un mélange froid d'ëther et d'éther de pétrole. On recristallise le produit dans un

  
 <EMI ID=101.1>  

  
 <EMI ID=102.1> 

  
On prépare et on agite sous azote une solution de 1,9 g

  
(0,05 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On prépare une solution de 1,3 ml (2,45 g, 0,025 mole) d'acide sulfurique à 100 % dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis on l'ajoute à la solution d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange résultant contient du sulfate de lithium en suspension.

  
 <EMI ID=103.1> 

  
On verse alors le mélange réactionnel sur de la glace, pais on  ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 20 %. On extrait le mélange résultant avec plusieurs portions de chloroforme. On lave les extraits avec une solution de chlorure de sodium, on les

  
sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant, sous vide. L'huile résiduelle résultante cristallise par addition d'éther.

  
On lave le produit jaune-brun trois fois avec des petites quantités d'un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole. Par séchage, on

  
 <EMI ID=104.1> 

  
On prépare un mélange de 0,75 g (3,6 mmoles) de la tryptamine, 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
1,0 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange à la température  ambiante pendant quatre heures puis on chaise les solvants sous  vide avec un chauffage modéré. On dissout le résidu cristallin 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
acétamide, p.f. 158-159[deg.]C.

Exemple 5

  
 <EMI ID=107.1>   <EMI ID=108.1> 

  
effectue l'addition en environ trois heures. On agite le mélange pendant une nuit puis on le verse dans un grand excès d'une

  
 <EMI ID=109.1> 

  
chlorure de méthylène frais. On lave à l'eau les solutions organiques réunies et on les sèche sur sulfate de sodium= L'élimination du solvant sous vide donne un résidu que l'on dissout dans 450 ml

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
la majeure partie du dioxanne sous pression réduite. Puis on extrait le produit dans du chloroforme. On évapore l'extrait et on chromatographie le résidu sur 200 g de Florosil, en éluant avec du

  
 <EMI ID=112.1> 

  
donne 6,49 g (rendement de 34 %) de 4-chloro-5-méthoxy-2-nitrophé-nylacétone, p.f. 114-115[deg.]C.

  
En utilisant 2 g de nickel de Raney, on hydrogène 6,49 g
(0,026 mole) de l'arylacétone dans 80 ml de benzène sous 3,5 kg/cm<2> d'hydrogène pendant une heure. La réduction exothermique fait que la température monte à 40[deg.]C. Après élimination du benzène, on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'eau, ce qui fournit 1,5 g de 6-chloro-5-méthoxy-2-méthylindole, p.f. 115-116[deg.]C. L'évaporation de la liqueur mère suivie de la sublimation et de

  
la recristallisation dans un mélange méthanol et eau fournit 0,62 g

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
dans 1 ml de DMF et l'on élève la température à 35[deg.]C. Apres une heure, on verse le mélange sur de la glace pilée. On traite ce

  
 <EMI ID=116.1> 

  
maintenant un pH acide pendant les trois premiers quarts de l'addition. Après addition de la base, on fait bouillir le mélange pendant une heure. Après refroidissement du mélange et repos pendant une nuit, on recueille le produit, L'ébullition du produit

  
 <EMI ID=117.1> 

  
décomposition. 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,5 g
(0,002 mole) de l'indole-carboxaldêhyde, de 40 ml de nitrométhane, de 10 gouttes d'acide acétique et de 0,4 g d'acétate d'ammonium. On ajoute 0,4 g supplémentaire d'acétate d'ammonium et on chauffe le mélange à reflux pendant un jour supplémentaire. On chasse le nitromëthane sous vide et on lave le résidu à l'eau. La recristallisation dans l'éthanol donne 0,35 g (rendement de 59 %) de 1-(6'-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
238[deg.]C avec décomposition.

  
 <EMI ID=120.1> 

  
d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 90 ml de THF. On ajuute

  
au mélange une solution de 1,02 ml d'acide sulfurique à 100 % dans
15 ml de THF, puis en une heure une solution de 0,35 g (0,0013 mole) du nitrovinylindole dans 15 ml de THF. On agite le mélange pendant une nuit et l'on détruit l'excès d'hydrure par addition de copeaux de glace. Puis on verse le mélange dans une solution à 20 % de NaOH, et on extrait le tout avec plusieurs portions de chloroforma. Après séchage sur sulfate de sodium, on chasse le solvant des extraits et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène

  
 <EMI ID=121.1> 

  
thyltryptamine, p.f. 152-153[deg.].

  
On agite dans un bain de glace une solution de 0,11 g de la tryptamine dans 5 ml de benzène et 0,37 ml de pyridine. Au mélange

  
 <EMI ID=122.1> 

  
d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait avec du benzène. On sèche l'extrait benzénique sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

Exemple 6

  
 <EMI ID=125.1> 

  
(préparé comme dans l'exemple 1), puis 20,8 mg d'hydrure de sodium. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ une heure et on ajoute 68,2 mg (0,06 ml) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange pendant une heure supplémentaire 

  
 <EMI ID=126.1>   <EMI ID=127.1> 

  
forme et on lave l'extrait deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de sodium et on le concentre dans un évaporateur rotatif. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et de benzène et on le sèche sous vide, ce qui donne 108 mg (40,8 %)

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
N, 9,07* *Le résultat est une moyenne de deux analyses.

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
3,90 (s, 3H, OCH3) ; 7,33 (s, 1H, H en 4) ; 7,67 (s, 1H, H en 2) ; 7,99 (t large, 1H, N-H) ; et 8,31 (s, 1H, H en 7).

  
Le tableau suivant est donné pour montrer 1'activité inhibitrice de l'ovulation des composés de formule I. On utilise des rates adultes ayant des cycles oestraux réguliers de quatre jours chaque. Le cycle oestral comprend deux jours de dioestrus suivi d'un jour

  
 <EMI ID=133.1> 

  
préoestrus, l'hormone de lutéinisation est libérée dans le sang

  
par la glande pituitaire. Cette hormone aboutit aux ovaires où

  
elle induit l'ovulation, entraînant la présence d'ovules dans l'oviducte le jour de l'oestrus. Le composé d'essai est administré par voie orale à midi le jour du préoestrus. La rate est sacrifiée le jour suivant (oestrus) et l'on enlève l'oviducte que l'on

  
examine au microscope pour déterminer la présence d'ovules. L'absence d'ovules indique que le composé est actif dans le blocage de l'ovulation. 

TABLEAU

  
Inhibition de l'ovulation

  

 <EMI ID=134.1> 


  
 <EMI ID=135.1>  

  
 <EMI ID=136.1> 

  

 <EMI ID=137.1> 


  
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle

  
 <EMI ID=138.1> 

  
substitué par des atcmes d'halogène ou des groupements .méthyle ; et 

  
X est un atome d'halogène.

Claims

<EMI ID=139.1>

d'hydrogène.

3. Composé selon la revendication 1, où R., est un groupement

<EMI ID=140.1>

par des atomes d'halogène ou des groupements méthyle.

4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où R est un groupement méthyle.

5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, où R est un atome d'hydrogène.

6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,

<EMI ID=141.1>

7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,

<EMI ID=142.1>

8. Compose selon la revendication 7, où R est un groupement

- méthyle.

9. Composé selon la revendication 7, où R est un groupement éthyle.

10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, où X est un atome de chlore.

11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, où X est un atome de fluor . <EMI ID=143.1>

13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou

<EMI ID=144.1>

14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou

<EMI ID=145.1>

thylbenzoyle, 2,6-dimêthylbenzoyle ou 2,4,6-trimëthylbenzoyle.

15. L'un quelconque des composés suivants selon la revendication 1 ou 2 ;

<EMI ID=146.1>

17. Procédé de préparation de dérivés de 5-méthoxy-6-halotryptamine de formule I, dans laquelle R, R , R2, R3 et X sont tels que définis dans la revendication 1, qui consiste à faire réagir un dérivé de 5-méthoxy-6-halotryp�amine de formule

<EMI ID=147.1>

dans laquelle R et X sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé activé d'un acide carboxylique de formule

<EMI ID=148.1>

<EMI ID=149.1>

<EMI ID=150.1>

lequel R2 est un atome d'hydrogène, avec un agent d'acylation de formule

<EMI ID=151.1>

dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, en présence d'une base forte. <EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1>

ci-avant avec référence particulière aux exemples.

19. Dérivés de 5-méthoxy-6-halotryptamine de formule 1, dans

<EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

particulière aux exemples.