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"Compositions pharmaceutiques anorexiques leur préparation et leur utilisation".-
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Ut1I1C2t1C1T1 proposée - BREVET DfliWENTION., - . ,
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La présente invention concerne, de manière générale, de nouvelles compositions pharmaceutiques. Elle est, plus parti- culièrement, relative à des compositions pouvant avantageuse- ment être utilisées comme agents anorexigènes.
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La 7-chloro-1.3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-ZH-1,4- benzodiazépin-2-one et les sels d'addition de ce composé avec des acides médicinalement acceptables sont des sédatifs connus.
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Par ailleurs, on sait que la N-(3-chloropropyl)-a-méthyiphéné- thylamine et les sels d'addition de ce composé avec des acides médicinalement acceptables possèdent une activité anorexigène,
On a constaté que l'utilité de la N-(3-chloropropyl)- a-méthylphénéthylamine et de ses sels d'addition avec des aci- des, en tant qu'agents supprimant l'appétit, est fortement amé- liorée, lorsque ce composé est administré, soit sous forme de base libre, soit sous forme de sel d'addition avec un acide, en combinaison avec de la 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-
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phényl-2H-1,
y-benzodiazépin-2-one ou un sel d'addition de ce composé avec un acide. On a constaté que la N-(3-chloropropy- a-méthylphénéthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide supprime efficacement l'appétit,lorsqu'il est adminis-
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tré en combinaison avec de la 7-chloro-l,)-dihydro-l-méthyl-5- phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one ou un sel d'addition de ce composé avec un acide. Par ailleurs, on a constaté également, - et ceci est plus significatif, - que lorsque les médicaments sont administrés en combinaison, il se produit une diminution
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sensible de l'anxiété dont souffre souvent les patients qui suivent un régime pour perdre du poids.
Au surplus, la combi- naison des deux médicaments réduit à un minimum les effets secondaires, notamment l'agitation et l'excitation qui carac- térisent très souvent l'administration d'un agent supprimant l'appétit.
Ainsi, l'invention concerne, de manière générale,
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l'utilisation (a) de 7-chlorn-1,3-dihydro-1,-tnthyl..5..phgnyl- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide, en combinaison avec
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(b) de la tl-(3-chlorogropyl)-c-mthylphénéthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide, en tant qu'agent anor- exigène.
Dans une forme de réalisation plus particulière, l'in- vention concerne des compositions pharmaceutiques qui contien- nent, comme ingrédients actifs, (a) de la 7-cHloro-1,3-dihydro-
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1-saéthyl--phényl..2H-h,t..bensodiazépin.-2-one ou un sel d'addi- tion de ce composé avec un acide et (b) N-(3-chloropropyl)-a- méthylphénéthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide.
Dans d'autres formes de réalisation, l'invention con- cerne les formes posologiques convenant pour une administra- tion par la voie entérale ou la voie parentérale, qui contien-
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nent de la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benzo- diazépin-2-one ou un sel d'addition de ce composé avec un aci- de, ainsi que de la (3-chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide, en tant qu'ingrédients actifs, l'invention ayant également trait à la production et à l'utilisation de ces formes posologiques pour supprimer l'appétit chez les patients devant perdre du poids.
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Ainsi, on peut utiliser, dans le cadre de la présente
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invention, de la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4- benzodiazépin-2-one, soit sous forme de base libre, soit sous forme d'un sel d'addition de ce composé avec un acide médicina- lement acceptable. L'expression "sel d'addition avec un acide médicinalement acceptable" , telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, désigne un sel de la base libre avec un acide médicinalement acceptable. C'est ainsi que l'on peut uti-
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liser les sels de 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-l,4- benzodiazépin-2-one avec un acide minéral médicinalement accep- table, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc...
On peut aussi utiliser les sels de la base avec un acide organique médicinalement acceptable, tel que l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide salicylique, etc... Les compositions obtenues et utilisées, dans la forme préférée d'exécution de l'invention,
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contiennent cependant de la 7-chloro-1,3-dihydro-l-méthyl-5- phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de base libre, com- me ingrédient actif,
Bien que l'invention puisse 8tre décrite, dans la sui- te du présent mémoire, en faisant particulièrement référence à l'emploi de la base libre, il doit cependant être entendu que l'invention peut être mise en oeuvre de la même manière, lorsqu'on fait usage d'un s el d'addition de la base libre avec un a cide.
Par ailleurs, bien que l'on puisse utiliser de la N-(3-chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine sous forme de base libre dans le cadre de la présente invention, on préfère faire usage d'un sel d'addition de la N-(3-chloropropyl)-a-méthyl-
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;":1 :.1) :, /1. l 4 . 1. J; 'L acide md1c1nalen:':;nt accsptabic. Danc c,= .)<. ".i :n¯1:.J Üo,. ils#1 d'addition avec un acide 1'E,'L?C.;.:^ûi,r:,"r ' 3:i,epa :.: t1 5 ',.ll': '111 8 el de la base avec un acide méd.tci:1:'..'> lax -. :\cce1':.a'Jlc. Âinai on peut utiliser des sels de 1;. base :.'::' un .1ci.l min:ra'. ::1édicinalement acceptable, tel que 1'c.cido charyriq! l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, lucide phosphorique, etc...
Par ailleurs, on peut également utiliser des sels de la base avec un acide organique médicinalement acceptable, tel que l'acide benzolque, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide salicylique, etc... On préfère utiliser le chlorhydrate de la N-(3-chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine. Il est cepen- dant à noter que, bien que l'on fasse particulièrement référen- ce, dans la suite du présent mémoire, à l'emploi du chlorhydrate
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de la J-(3-ahloroprapyl)-a-méthyiphénéthylamine, on peut tout aussi bien employer la base libre ou un autre sel d'addition avec un acide que le chlorhydrate de cette base.
Les nouvelles compositions thérapeutiques suivant la présente invention se préparent aisément. En général, il suffit de mélanger les ingrédients actifs, en présence ou en l'absence d'excipients ou d'adjuvants pharmaceutiques non toxiques clas- siques. Le mélange est alors transformé, par les procédés et les techniques classiques, en doses ou formes posologiques ap- propriées. Ainsi, par exemple, les compositions suivant la présente invention peuvent se présenter sous forme de comprimés ou de dragées éventuellement enrobés convenant pour l'adminis- tration par la voie buccale. Au surplus, les compositions peu- vent se présenter sous forme de solutions, de suspensions, d'émulsions, de sirops, etc., pour l'administration par la voie buccale.
Par ailleurs, les compositions peuvent être utilisées
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dans des carsiles classiques moles ou dures. Enfin, en plus des
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fcrmc3 acsirds'"ibl<:3 par la voie buccale mentionnées d...d1saus, lescompositions suivant la présente invention peuvent se pré- senter seus uns tonne convenant pour l'administration par la voie parentérale.
Comme on l'a déjà signalé, les diverses formes poso- logiques se préparent par les procédés classiques, Pour préparer ces formes posologiques, on peut utiliser n'importe lesquels des divers adjuvants ou excipients non toxiques ordinairement utilisés pour préparer des produits pharmaceutiques. Dans le cas de formes posologiques solides à administrer par la voie buccale, on peut utiliser comme ingrédients facultatifs, par exemple, des charges, comme du carbonate de calcium et de l'hydroxyde d'aluminium co-précipités; de l'amidon de mais; du phosphate dicalcique ; du lactose, etc.., des agents de désinté- gration , comme de l'amidon de mais, des agents lubrifiants, comme du talc, du stéarate de calcium, du stéarate de magnésium, etc...
Par contre, lorsque les compositions suivant l'invention doivent être fournies sous forme de liquides, par exemple sous forme de solutions, de suspensions huileuses, d'émulsions, de sirops, etc.., on peut utiliser les divers adjuvants et exci- pients non toxiques qui sont normalement utilisés pour obtenir ces formes poaologiques. Parmi ces adjuvante et excipients on peut citer, par exemple, l'eau, le sucre, le sirop et, dans d'autres cas, les huiles végétales, telles que l'huile d'arachi- de, qui peuvent contenir des agents de suspension non toxiques appropriés, des agents édulcorante, des agents de conservation, etc... Les procédés par lesquels les compositions suivant l'in- vention sont transformées en formes posologiques désirées sont classiques et la faculté d'application de ces procédés,
dans le
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cadre de la présente invention, apparaîtra clairement aux spé- cialistes. Néanmoins,' une description détaillée de quelques procédés est donnée dans les exemples se trouvant dans la suite du présent mémoire, On notera cependant que ces procèdes, ainsi que lea adjuvants qui y sont utilisés sont uniquement exemplatifs et que leur description, dans le présent mémoire, ne doit pas être considérée comme une limitation de la portée de l'invention.
Les quantités des ingrédients actifs utilisés dans le cadre de la présente inventiez peuvent @ dans (les limites assez étendues. Ainsi, en vrac, les compositions suivant l'in- vention contiennent environ 5 à 30 parties en poids de N-(3- chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine par partie en poids de 7-
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chloro-1,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2- one.
Lorsque l'un et/ou l'autre des deux ingrédients actifs sont utilisés sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, la quantité de sel utilisé doit être suffisante pour fournir l'équivalent d'environ 5 à 30 parties en poids de N-(3-chloro- propyl)-a-méthylphénéthylamine sous forme de base libre, par
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partie en poids de '7-chloro-1,3-dihydro-Z-méthyl--phényl-.2H- 1,4-benzodiazépin-2-one également sous forme de base libre.
Dans la forme posologique unitaire préférée, les compositions suivant l'invention contiennent environ 1,0 mg
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à 15,0 mg de 7'-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4- benzodiazépin-2-one ou une quantité d'un sel d'addition avec un acide correspondant à celle-ci ainsi au'environ 30,0 mg à 175,0 mg de N-(3-chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine ou une quantité d'un sel d'addition avec un acide correspondant à celle-ci, étant cependant entendu que la quantité de N-(3-
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chloropropyl)-a-m6thylphènéthylamine présente dans une forme posologique donnée n'est pas inférieure à environ cinq fois
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ou plus de trente fols environ le poids de 7-chloro-1,3-dihydro-
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l-méthyl-5-phényl-2H-1,@-benzodiazépin-2-one qui y est présent,
Les formes posologiques préférées sont les capsules et compri- més contenant, par exemple, 2 mg de 7-chloro-1,3-dihydro-1-
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méthyi-5-phény.-2i-iJ..bsnxodiaaépin-.-one et l'équivalent de 50 mg de N-(3-chloropropyl)-ce-méthylphénéthylamine, sous forme de son chlorhydrate; 5 mg de 7-chloro-l,3-dihydro1-méthyl- 5-phényl-2H-1,@-bensndiazépin-2-one et l'équivalent de 40 mg de N-(3.-chloropropyl)aa-méthyïphénéthylamine, sous forme de son chlorhydrate ; 6 mg de 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one et l'équivalent de 150 mg de N-(3- chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine, sous forme de son chlo-
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rhydrate;
et 10 mg de 7-chloro-1,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one et l'équivalent de 80 mg de N-(3- ahloropropyl)-a-méthylphénéthylamine' sous forme de son chlorhydrate. Au surplus, un excès de, par exemple, environ 2 à 3% des médicaments actifs peut être incorporé dans une quelconque des formes posologiques précitées, si on le désire.
En général, les quantités des ingrédients actifs en présence déterminent, conjointement avec les besoins et les conditions du patient, diagnostiqués par le médecin, la fré- quence d'administration des compositions suivant l'invention.
Cependant, dans les cas ordinaires, les doses sont réglées, de façon à ne pas dépasser environ 300 mg de N-(3-chloropropyl)- [alpha]-méthylphénéthylamine par période de 24 heures. Ainsi, dans le cas d'un comprimé ou d'une capsule contenant l'équivalent d'environ 150 mg de N-(3-chloro-propyl)-a-méthylphénéthylamine, on prescrit un ou deux comprimés ou capsules par jour. Dans le cas de comprimés ou de capsules contenant 80'mg de N-(3-chloro- propyl)a-méthylphénéthylamine, on peut en administrer jusqu'à 3 par jour.
Lorsque les tablettes ou capsules contiennent 40 mg
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ou 50 mg de N-(3-chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine, on peut administrer deux de ces tablettes ou capsules à une fréquence pouvant aller jusqu'à trois par jour. Il est évident que les doses indiquées ci-avant sont données uniquement à titre d'exem- ple et ne doivent pas être considérées comme limitant la portée de l'invention. Les doses peuvent être déterminées par le méde- cin, pour répondre aux besoins ou aux exigences des patients.
Les compositions suivant la présente invention se sont révélées extrêmement intéressantes pour le traitement de patients devant perdre du poids. On a constaté que ces compo- sitions suppriment efficacement l'appétit de ces patients et suppriment également ou réduisent tout au moins à un minimum les effets secondaires, tels que les manifestations d'anxiété, d'agitation et d'excitation qui accompagnent très souvent un traitement médical de perte de poids.
Les exemples suivants qui sont donnés à titre pure- ment illustratif s et ne doivent pas être considérés comme li- mitant la portée de l'invention, permettront de mieux compren- dre la nature et les objectifs de celle-ci. Sauf indication contraire, toutes les parties sont en poids.
EXEMPLE 1.
Dans cet exemple, on a préparé un mélange en utili- sant les ingrédients suivants en quantités indiquées ci-après : Chlorhydrate de N-(3-chloropropyl)-[alpha]-méthyl-
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<tb> phénéthylamine <SEP> 59,625 <SEP> parties
<tb>
<tb> 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-
<tb> 1,4-benzodiazépin-2-one <SEP> 2,040 <SEP> parties
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 30,000 <SEP> parties
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 83,335 <SEP> parties
<tb>
<tb> Talc <SEP> 5,000 <SEP> parties
<tb>
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Le mélange ainsi obtenu a été broyé dans un broyeur à couteaux, dont on fait tourner les couteaux à une vitesse moyenne. On a ensuite ajouté 4,0 parties de stéarate de magné- sium au mélange broyé, qui a été ensuite malaxé.
Le mélange obtenu a été mis dans des capsules opaques à raison de 184 mg par capsule. Chaque capsule contenait 2,0 mg
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plus un excès de 2% de 7-ehloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one et l'équivalent de 50,0 mg, plus un excès de 2% de N-(3-chloropropyl)- -méthylphénéthylamine sous forma de base libre.
EXEMPLE 2.
Dans cet exemple, 5,1 parties de 7-chloro-1,3-dihydro-
EMI10.2
l-méthyl-5-phényl-2H-1,y-benzodiazépin-2-one et 47,74 parties de chlorhydrate de N'(3-chloxopropylj.-a-méthylphénéthylamine ont été chargea dans un récipient approprié et mélangées dans celui-ci, Après cela, on a ajouté 100,0 parties de phosphate dicalcique au mélange. Le mélange total ainsi obtenu a été broyé dans un broyeur 'à marteaux, Le mélange broyé a été ensuite mélangé avec 32,38 parties de phosphate dicalcique et 137,38 parties de cellulose microcristalline.
Dans un autre récipient, on a préparé un mélange de 3,3 parties de silice pyrogène, de 0,4 partie de colorant bleu et de 0,4 partie de colorant violet. On a. broyé ce mélange, puis on la fait passer à travers un tamis à mailles de 0,25 mm, après quoi on l'a ajouté au mélange préparé de la manière dé- crite dans le paragraphe précédent. Le mélange total a été en- suite bien malaxé et additionné de 2,5 parties de stéarate de calcium, qui y ont été bien mélangées. Le mélange a été ensuite extrudé, de manière à obtenir des pastilles d'un diamètre de 25 mm. Les pastilles ont ensuite été granulées, en les faisant
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passer dans un moulin et en utilisant un tamis. Aux granules ob- tenus, on a ensuite ajouté et mélangé 3,0 parties de stéarate de calcium.
Les granules obtenus de la manière décrite dans le paragraphe précédent ont été comprimés pour former un comprimé d'un poids d'environ 332 mg, chaque comprimé contenant 5,0 mg plus un excès de 2% de 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one et l'équivalent de 40 mg de N-(3- chloropropyl)-a-méthylphénéthylamine sous forme de chlorhydrate.
EXEMPLE 3.
Dans cet exemple, on a obtenu des comprimés par le procédé décrit dans l'exemple 2, en utilisant les ingrédients suivants en quantités ci-après indiquées : Chlorhydrate de N-(3-chloropropyl)-a-méthyl-
EMI11.1
<tb> pnenetnylamine <SEP> 47,74 <SEP> parties
<tb>
EMI11.2
7-chloro-1,3-dihydro-L-méthyl-5-phényl-2H-
EMI11.3
<tb> 1,4-benzodiazépin-2-one <SEP> 2,04 <SEP> parties
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 135,44 <SEP> parties
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 137,38 <SEP> parties
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Silice <SEP> pyrogène <SEP> 3,3 <SEP> parties
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Colorant <SEP> bleu <SEP> 0,4 <SEP> partie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Colorant <SEP> violet <SEP> 0,4 <SEP> partie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 3,
3 <SEP> parties
<tb>
Le mélange obtenu a été transformé en comprimés pe- sant chacun environ 330,0 mg, Chaque comprimé ainsi obtenu con- tenait 40 mg, plus un excès de 2% de N-(3-chloroprophyl)-[alpha]- méthylphénéthylamine sous forme de chlorhydrate et 2,0 mg, plus
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un excès de 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phénéthyl-2H-1,4- benzodiazépin-2-one.
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Pour que la description soit complète, on décrit ci- après un procédé pour préparer le chlorhydrate de N-(3-chloro- propyl)-a-méthylphénéthylamine utilisé dans chacun des exemples 1 à 3 inclusivement. On notera cependant que ni le composé, ni le procédé pour sa préparation ne font partie de la présente invention. Pour préparer ce composé, 9,5 parties en poids de sont ajoutées
EMI12.1
Î S-chloropropionaldéhyd à une température de 0 C, à une solu- tion de 31,5 parties en poids de 1-phényl-2-amino-propane dans 150 ml de-méthanol. Après cela, on a ajouté 0,2 partie d'oxyde de platine au mélange réactionnel, après quoi on a fait réagir le mélange avec de l'hydrogène dans un récipient agité, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée.
Après la réaction d'hydrogénation, le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été neutralisé avec de l'acide chlorhydrique. Le filtrat a été ensuite évaporé jusqu'à sicci- té et recristallisé dans de l'alcool isopropylique. Le
EMI12.2
chlorhydrate de N-(3-chloropropyl)- -méthylphénéthylamine ainsi obtenu fondait à 128-130 C,
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"Anorexic pharmaceutical compositions, their preparation and use" .-
EMI1.1
Proposed Ut1I1C2t1C1T1 - DfliWENTION PATENT., -. ,
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The present invention relates, in general, to novel pharmaceutical compositions. It relates more particularly to compositions which can advantageously be used as anorectic agents.
EMI2.1
7-Chloro-1.3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-ZH-1,4-benzodiazepin-2-one and addition salts of this compound with medically acceptable acids are known sedatives.
EMI2.2
Furthermore, it is known that N- (3-chloropropyl) -a-methyiphenethylamine and the addition salts of this compound with medically acceptable acids have anorectic activity,
The utility of N- (3-chloropropyl) - α-methylphenethylamine and its addition salts with acids as appetite suppressants has been found to be greatly improved when this compound is administered either as the free base or as an addition salt with an acid, in combination with 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-
EMI2.3
phenyl-2H-1,
y-benzodiazepin-2-one or an addition salt thereof with an acid. N- (3-Chloropropy-a-methylphenethylamine or an addition salt thereof with an acid has been found to effectively suppress appetite, when administered.
EMI2.4
tré in combination with 7-chloro-1,) - dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one or an addition salt thereof with an acid. On the other hand, it has also been observed - and this is more significant - that when the drugs are administered in combination, there is a decrease in
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sensitive to the anxiety that patients often suffer from when dieting for weight loss.
In addition, the combination of the two drugs minimizes side effects, particularly agitation and excitement which very often characterize the administration of an appetite suppressant.
Thus, the invention relates, in general,
EMI3.1
the use (a) of 7-chlorn-1,3-dihydro-1, -tnthyl..5..phgnyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, in the form of the free base or in the form of an addition salt with an acid, in combination with
EMI3.2
(b) tl- (3-chlorogropyl) -c-methylphenethylamine or an addition salt thereof with an acid, as an abnormal agent.
In a more particular embodiment, the invention relates to pharmaceutical compositions which contain as active ingredients (a) 7-cHloro-1,3-dihydro-
EMI3.3
1-saethyl - phenyl..2H-h, t..bensodiazepin.-2-one or an addition salt thereof with an acid and (b) N- (3-chloropropyl) -α-methylphenethylamine or an addition salt thereof with an acid.
In other embodiments, the invention relates to dosage forms suitable for enteral or parenteral administration, which contain.
EMI3.4
nent 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one or an addition salt thereof with an acid, so as (3-chloropropyl) -a-methylphenethylamine or an addition salt thereof with an acid, as active ingredients, the invention also relating to the production and use of these dosage forms to suppress appetite in patients needing to lose weight.
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Thus, one can use, within the framework of the present
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invention, 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, either in the form of the free base or in the form of a salt of addition of this compound with a medically acceptable acid. The term "addition salt with a medicinally acceptable acid" as used herein refers to a salt of the free base with a medicinally acceptable acid. This is how we can use
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read salts of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a medicinally acceptable mineral acid, such as hydrochloric acid, l 'hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc ...
Salts of the base can also be used with a medicinally acceptable organic acid, such as acetic acid, benzoic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, salicylic acid, etc. .. The compositions obtained and used, in the preferred embodiment of the invention,
EMI4.3
however, contain 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one as the free base, as an active ingredient,
Although the invention can be described, in the remainder of this specification, with particular reference to the use of the free base, it should however be understood that the invention can be implemented in the same manner, when an addition salt of the free base with an acid is used.
On the other hand, although it is possible to use N- (3-chloropropyl) -α-methylphenethylamine in the form of the free base in the context of the present invention, it is preferred to use an addition salt of N. - (3-chloropropyl) -a-methyl-
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; ": 1: .1):, / 1. L 4. 1. J; 'L acid md1c1nalen:' :; nt accsptabic. Danc c, =.) <." .I: n¯1: .J Üo ,. they # 1 addition with an acid 1'E, 'L? C.;.: ^ ûi, r:, "r' 3: i, epa:.: t1 5 ', .ll': '111 8 el of the base with an acid med.tci: 1: '..'> lax -.: \ cce1 ':. a'Jlc. Thus salts of 1 ;. base:.' :: 'un .1ci can be used .l min: ra '. :: 1edicinally acceptable, such as acido charyriq, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, lucid phosphoric, etc ...
Besides, one can also use salts of the base with a medically acceptable organic acid, such as benzolic acid, acetic acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, salicylic acid. , etc. It is preferred to use N- (3-chloropropyl) -a-methylphenethylamine hydrochloride. It should however be noted that, although particular reference is made hereinafter to the use of the hydrochloride
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of J- (3-ahloroprapyl) -a-methyiphenethylamine, the free base or another addition salt with an acid can just as well be used as the hydrochloride of this base.
The new therapeutic compositions according to the present invention are easily prepared. In general, it is sufficient to mix the active ingredients, in the presence or absence of conventional non-toxic pharmaceutical excipients or adjuvants. The mixture is then converted, by conventional methods and techniques, into suitable doses or dosage forms. Thus, for example, the compositions according to the present invention can be presented in the form of tablets or dragees, optionally coated, suitable for administration by the buccal route. Furthermore, the compositions can be presented in the form of solutions, suspensions, emulsions, syrups, etc., for administration by the oral route.
Furthermore, the compositions can be used
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in classic soft or hard cars. Finally, in addition to
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Oral fcrmc3 acsirds' "ibl <: 3 mentioned above, the compositions according to the present invention may be available in only a ton suitable for parenteral administration.
As previously noted, the various dosage forms are prepared by conventional methods. To prepare these dosage forms, any of the various non-toxic adjuvants or excipients commonly used in the preparation of pharmaceuticals can be used. In the case of solid dosage forms for oral administration, optional ingredients can be used, for example, fillers, such as co-precipitated calcium carbonate and aluminum hydroxide; corn starch; dicalcium phosphate; lactose, etc., disintegrating agents, such as corn starch, lubricating agents, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, etc.
On the other hand, when the compositions according to the invention are to be supplied in the form of liquids, for example in the form of solutions, oily suspensions, emulsions, syrups, etc., the various adjuvants and excipients can be used. non-toxic which are normally used to obtain these poaological forms. Among these adjuvants and excipients there may be mentioned, for example, water, sugar, syrup and, in other cases, vegetable oils, such as arachid oil, which may contain suitable non-toxic suspensions, sweetening agents, preservatives, etc. The methods by which the compositions according to the invention are converted into the desired dosage forms are conventional and the applicability of these methods,
in the
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within the scope of the present invention, will be apparent to those skilled in the art. Nonetheless, a detailed description of some processes is given in the examples to be found in the remainder of this specification. It should be noted, however, that these processes, as well as the adjuvants which are used therein, are only illustrative and that their description in this specification. , should not be regarded as a limitation of the scope of the invention.
The amounts of the active ingredients used within the scope of the present invention can be within fairly wide limits. Thus, in bulk, the compositions according to the invention contain about 5 to 30 parts by weight of N- (3-chloropropyl. ) -a-methylphenethylamine per part by weight of 7-
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chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
When one and / or the other of the two active ingredients are used in the form of an addition salt with an acid, the amount of salt used should be sufficient to provide the equivalent of about 5 to 30 parts. by weight of N- (3-chloropropyl) -a-methylphenethylamine as free base, per
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part by weight of '7-chloro-1,3-dihydro-Z-methyl-phenyl-.2H-1,4-benzodiazepin-2-one also as the free base.
In the preferred unit dosage form, the compositions according to the invention contain about 1.0 mg
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to 15.0 mg of 7'-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one or an amount of an addition salt with a corresponding acid thereto thus to about 30.0 mg to 175.0 mg of N- (3-chloropropyl) -a-methylphenethylamine or an amount of an acid addition salt corresponding thereto, however being understood that the amount of N- (3-
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chloropropyl) -a-methylphenethylamine present in a given dosage form is not less than about five times
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or more than about thirty fols the weight of 7-chloro-1,3-dihydro-
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1-methyl-5-phenyl-2H-1, @ - benzodiazepin-2-one which is present there,
Preferred dosage forms are capsules and tablets containing, for example, 2 mg of 7-chloro-1,3-dihydro-1-
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methyl-5-pheny.-2i-iJ..bsnxodiaaepin -.- one and the equivalent of 50 mg of N- (3-chloropropyl) -ce-methylphenethylamine, in the form of its hydrochloride; 5 mg of 7-chloro-l, 3-dihydro1-methyl-5-phenyl-2H-1, @ - bensndiazepin-2-one and the equivalent of 40 mg of N- (3.-chloropropyl) aa-methylphenethylamine, in the form of its hydrochloride; 6 mg of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and the equivalent of 150 mg of N- (3-chloropropyl) -a- methylphenethylamine, in the form of its chlo-
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hydrate;
and 10 mg of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one and the equivalent of 80 mg of N- (3-ahloropropyl) -a -methylphenethylamine 'in the form of its hydrochloride. Additionally, an excess of, for example, about 2 to 3% of the active drugs can be incorporated into any of the above dosage forms, if desired.
In general, the amounts of the active ingredients present will determine, together with the needs and conditions of the patient, diagnosed by the physician, the frequency of administration of the compositions according to the invention.
However, in ordinary cases, the doses are adjusted so as not to exceed about 300 mg of N- (3-chloropropyl) - [alpha] -methylphenethylamine in a 24 hour period. Thus, in the case of a tablet or capsule containing the equivalent of about 150 mg of N- (3-chloro-propyl) -a-methylphenethylamine, one or two tablets or capsules are prescribed per day. In the case of tablets or capsules containing 80 mg of N- (3-chloropropyl) a-methylphenethylamine, up to 3 may be administered per day.
When the tablets or capsules contain 40 mg
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or 50 mg of N- (3-chloropropyl) -a-methylphenethylamine, two of these tablets or capsules can be administered at a frequency of up to three per day. It is obvious that the doses indicated above are given only by way of example and should not be considered as limiting the scope of the invention. Doses can be determined by the doctor to meet the needs or requirements of the patients.
The compositions according to the present invention have been found to be of great value for the treatment of patients in need of weight loss. These compositions have been found to effectively suppress the appetite of these patients and also suppress or at least minimize side effects, such as the manifestations of anxiety, restlessness and arousal which very often accompany. medical treatment for weight loss.
The following examples which are given purely by way of illustration and should not be considered as limiting the scope of the invention, will make it possible to better understand the nature and the objectives of the latter. Unless otherwise noted, all parts are by weight.
EXAMPLE 1.
In this example, a mixture was prepared using the following ingredients in the amounts given below: N- (3-chloropropyl) - [alpha] -methyl- hydrochloride
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<tb> phenethylamine <SEP> 59.625 <SEP> parts
<tb>
<tb> 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-
<tb> 1,4-benzodiazepin-2-one <SEP> 2,040 <SEP> parts
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 30,000 <SEP> parts
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 83,335 <SEP> parts
<tb>
<tb> Talc <SEP> 5,000 <SEP> parts
<tb>
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The mixture thus obtained was ground in a knife mill, the knives of which are rotated at a medium speed. 4.0 parts of magnesium stearate was then added to the ground mixture, which was then kneaded.
The mixture obtained was placed in opaque capsules at a rate of 184 mg per capsule. Each capsule contained 2.0 mg
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plus a 2% excess of 7-ehloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and the equivalent of 50.0 mg, plus an excess of 2% of N- (3-chloropropyl) - -methylphenethylamine in free base form.
EXAMPLE 2.
In this example, 5.1 parts of 7-chloro-1,3-dihydro-
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1-methyl-5-phenyl-2H-1, y-benzodiazepin-2-one and 47.74 parts of N '(3-chloxopropylj.-a-methylphenethylamine hydrochloride were loaded into a suitable container and mixed therein. After that, 100.0 parts of dicalcium phosphate was added to the mixture. The total mixture thus obtained was crushed in a hammer mill, The ground mixture was then mixed with 32.38 parts of dicalcium phosphate and 137 parts. , 38 parts of microcrystalline cellulose.
In another vessel, a mixture of 3.3 parts of pyrogenic silica, 0.4 part of blue dye and 0.4 part of violet dye was prepared. We have. This mixture was crushed and then passed through a 0.25 mm mesh screen, after which it was added to the mixture prepared as described in the previous paragraph. The whole mixture was then mixed well and added with 2.5 parts of calcium stearate, which was mixed well. The mixture was then extruded, so as to obtain pellets with a diameter of 25 mm. The pellets were then granulated, making them
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pass through a mill and using a sieve. To the resulting granules was then added and mixed 3.0 parts of calcium stearate.
The granules obtained as described in the previous paragraph were compressed to form a tablet weighing approximately 332 mg, each tablet containing 5.0 mg plus a 2% excess of 7-chloro-1,3. dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and the equivalent of 40 mg of N- (3-chloropropyl) -a-methylphenethylamine in the form of hydrochloride.
EXAMPLE 3.
In this example, tablets were obtained by the process described in Example 2, using the following ingredients in the amounts given below: N- (3-chloropropyl) -a-methyl- hydrochloride
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<tb> pnenetnylamine <SEP> 47.74 <SEP> parts
<tb>
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7-chloro-1,3-dihydro-L-methyl-5-phenyl-2H-
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<tb> 1,4-benzodiazepin-2-one <SEP> 2,04 <SEP> parts
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dicalcium <SEP> phosphate <SEP> 135.44 <SEP> parts
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 137.38 <SEP> parts
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Silica <SEP> pyrogen <SEP> 3.3 <SEP> parts
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Blue <SEP> dye <SEP> 0.4 <SEP> part
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dye <SEP> purple <SEP> 0.4 <SEP> part
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> calcium <SEP> 3,
3 <SEP> parties
<tb>
The resulting mixture was made into tablets each weighing about 330.0 mg. Each resulting tablet contained 40 mg, plus a 2% excess of N- (3-chloroprophyl) - [alpha] - methylphenethylamine in the form of. hydrochloride and 2.0 mg plus
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an excess of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
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For the sake of completeness, the following describes a process for preparing the N- (3-chloropropyl) -α-methylphenethylamine hydrochloride used in each of Examples 1 to 3 inclusive. However, it should be noted that neither the compound nor the process for its preparation form part of the present invention. To prepare this compound, 9.5 parts by weight of are added
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Î S-chloropropionaldehyd at a temperature of 0 C, at a solution of 31.5 parts by weight of 1-phenyl-2-amino-propane in 150 ml of-methanol. After that, 0.2 part of platinum oxide was added to the reaction mixture, after which the mixture was reacted with hydrogen in a stirred vessel, until the theoretical amount of hydrogen had been reached. absorbed.
After the hydrogenation reaction, the catalyst was filtered off and the filtrate was neutralized with hydrochloric acid. The filtrate was then evaporated to dryness and recrystallized from isopropyl alcohol. The
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N- (3-chloropropyl) - -methylphenethylamine hydrochloride thus obtained melted at 128-130 C,