BE705013A

BE705013A -

Info

Publication number: BE705013A
Authority: BE
Priority date: 1966-10-14
Filing date: 1967-10-12
Publication date: 1968-02-15
Also published as: DE1720041A1; SE348202B; DE1720041B2; DE1720041C3; CA948633A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention concerne des dérivée spiraniques de la pipéridine qui sont des composés utiles en thérapeutique.

  
Les dérivés spiraniques de la pipéridine répondent à la formule : 

  

 <EMI ID=2.1> 
 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
est un chaînon méthylène, éthylène ou èthylidène; et R est H ou un radical alkyle inférieur ayant 4 atomes de carbone au maximum (par exemple méthyle' ou propyle).

  
Pour simplifier, le radical ! 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
peut être représenté par -Z dans l'exposé explicatif qui suit. 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

Z - M 

  
 <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1>  de formule : 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
ou (iii) en faisant'réagir un composé de formule : 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
avec un composé de formule : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
et un composé de formule ;

  
R - NH2 

  
ou un de ses sels (par exemple carbonate d'ammonium).

  
On effectue ces réactions dans un solvant, et elles sont facilitées par une température élevée, par

  
 <EMI ID=13.1> 

  
préférence au voisinage du point d'ébullitiun du solvant. Les solvants les plus appropriés sont pour la réaction (i) des hydrocarbures aromatiques comme le xylène, pour la réaction (ii) des alcools comme l'éthanol, et pour la réaction (iii) des solvants tels que le benzène qui permettent l'enlèvement azéotropique de l'eau formée. On peut aussi utiliser tous autres solvants appropriés comme le méthanol, le propanol, l'iso-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
la méthyl-butyl-cétone, la cyclohexanono, le toluène, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diéthylique, la pyridine et l'ammoniac liquide selon le genre des matières de départ et les conditions de réaction. On peut utiliser des accepteurs d'acides comme des hydroxydes alcalins, des carbonates alcalins et des amines tertiaires (par exemple la pyridine, la

  
 <EMI ID=15.1> 

  
peuvent former des sels d'addition d'acides, pharmaceutiquement acceptables, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, maléique, fumarique, tartrique, etc.

  
Les matières de départ (III) sont nouvelles et on peut les préparer, par exemple, en faisant réagir

  
la 4-oxopipéridine avec un composé de formule t

  

 <EMI ID=16.1> 


  
(R ayant le sono défini ci-dessus) ou un de ses sels (-.Par exemple le carbonate d'ammonium) et un composé de formule :

  

 <EMI ID=17.1> 


  
(A étant comme défini ci-dessus).

  
 <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
réagir (III) avec un halogénoalcanol do formule 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
de la présente invention sont utiles comme tranquilli-

  
 <EMI ID=25.1>   <EMI ID=26.1> 

  
décane (composé D), par exemple, ont les propriétés pharmacologiques suivantes (indiquées en termes de dose efficace moyenne (DE 50 ) en mg/kg et do dose léthale

  
 <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
1 Les dérivés spiraniquea de la pipéridine (I) ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables peuvent être administrés en toute sécurité sous forme de comprimés pour servir de tranquillisants, par exemple pour le traitement de la  schizophrénie ou du délire, la dose habituelle pour

  
 <EMI ID=29.1> 

  
comprimés, chaque comprimé contenant 25 mg du composé

  
(1), par personne et par jour. Les comprimés peuvent

  
 <EMI ID=30.1> 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Les comprimés peuvent être onrobés de sucre.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
de 1,4 g de sodium. Puis on remplace l'ammoniac par le xylène. A la solution, xylénique on ajoute goutte à

  
 <EMI ID=33.1>  sulfate de sodium. On chasse le xylène par distillation, ce qui laisse un résidu huileux que l'on dissout alors dans l'éther. On introduit du gaz chlorhydrique sec dans la solution éthérée pour précipiter 12 g de chlor- 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
(avec décomposition).

  
EXEMPLE 2

  
On dissout 3,1 g de 2-chloro-10-(3-chloropropyl) phénothiazine et 2,1 g de 3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
de carbonate de potassium à la,solution. On chauffe le

  
 <EMI ID=36.1> 

  
solvant par distillation. On ajoute 100 ml d'eau au résidu. Il se sépare une huile quo l'on extrait au benzène. On déshydrate l'extrait sur sulfate do sodium

  
et l'on distille le solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux de couleur brun rougeatre

  
que l'on purifie par chromatographie sur colonne, à

  
l'aide de 60 g d'alumine activée. On élue d'abord avec

  
le benzène la 2-chloro-10-(3-chloropropyl)phénothiazine------  n'ayant pas réagi. Puis on élue à l'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
à 156[deg.]C. Le chlorhydrate, sous forme d'aiguilles blan-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
264[deg.]C. (décomposition). 

  
EXEMPLE 3 

  
On chauffe au reflux un mélange do 11,2 g de

  
 <EMI ID=40.1> 

  
nium et 300 ml de benzène tout en agitant durant 15 heures dans un bnllon relié à une allonge d'enlèvement

  
 <EMI ID=41.1> 

  
puis on déshydrate sur sulfate de sodium. On chasse le benzène par distillation sous pression réduite, ce qui laisse un résidu brun rougeâtre que l'on fait cristal-

  
 <EMI ID=42.1>  fondant à 154[deg.] à 156[deg.]0.

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=43.1>   <EMI ID=44.1> 

  
reflux, et l'on sépare 2 ml d'eau sous forme de mélange azéotrope avec le benzène. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 3 pour obtenir un résidu

  
brun rougeâtre que l'on purifie par chromatographie

  
sur colonne à l'aide de 130 g d'alumine activée. On 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
n'ayant pas réagi, et puis on élue à l'acétate d'éthyle le produit voulu. En concentrant l'éluat, on obtient des cristaux blancs que l'on fait \ recristalliser dans

  
 <EMI ID=46.1> 

  
et 5,2 g de propylamine dans 400 ml de benzène bouil-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
l'exemple 3 pour obtenir un résidu brun rougeâtre que l'on purifie par chromatographie sur colonne comme dans l'exemple 5. En concentrant l'éluat d'acétate d'éthyle, on obtient un produit huileux brun rougeâtre que l'on transforme en oxalate cristallin, et l'on fait recristalliser les cristaux dans l'isopropanol

  
 <EMI ID=48.1> 

  
(décomposition) .

  
EXEMPLES 7 à 24

  
De la même manière que dans lec exemples 1 à 6, on produit les dérivés spiraniques suivants de la pi-  péridine (I) :

  
 <EMI ID=49.1>  

  
 <EMI ID=50.1> 

  
position).

Claims

RÉSUME <EMI ID=51.1>

<EMI ID=52.1>

<EMI ID=53.1>

4 atomes de carbone; A est un chaînon méthylène, éthy- lène ou ethylidèno; et R est H ou un groupe alkyle ayant

<EMI ID=54.1>

<EMI ID=55.1>

B - Le constituant actif est :

<EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1>

f

<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>

<EMI ID=60.1>

<EMI ID=61.1>

par le fait que l'on. fait réagir un composé de formule

<EMI ID=62.1>

<EMI ID=63.1>

(où Z est un radical de formule

<EMI ID=64.1>

<EMI ID=65.1>

un radical réactif), avec un compost! de formule ;'

<EMI ID=66.1>

<EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

<EMI ID=69.1>

<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>

<EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>