BE705364A
BE705364A -

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Publication number: BE705364A
Authority: BE
Priority date: 1967-10-19
Filing date: 1967-10-19
Publication date: 1968-04-19
Description


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  "Dérivés de lincomycine, les analogues et isomères et les procédés de préparation" 
La présente invention est relative à de noweaux composés et aux procédés pour les préparer, et elle se rapporte plus particulièrement à la 7-halo-7-désoxylincomycine et à la   7-halo-   7-désoxyépilincomycine, aux analogues et isomères de celles-ci, ainsi qu'aux procédés grâce auxquels   on   prépare ces composés et des composés analogues. 



   Les nouveaux somposés de l'invention peuvent être représentés par la formule développée suivante 

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 dans laquelle R représente un alkyle de   20   atomes de carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plus,   un   cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus, ou un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus, avantageusement de 8   atomes   de carbone au plus, et Ac est le radical acyle d'un acide   L-2-pyrroli-     dinecarboxylique substitue en position 4, ayant 'la formule :

     
 EMI2.2 
 formules dans lequelles R1 et R2 représentent un alkylidène de 20 atomes de carbene au plus (notamment le méthylène) ,   avanta-   geusement de 8 atomes de carbone au plue, un cycloalkyldène de 3 à 8 atomes de carbone au plus, ou un aralkylidène de 12 atome. de carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plus, et R3 représente de   l'hydrogène   ou HR2. 



   Des exemples d'alkyles comportant 20 atomes de car-   bone au plus (R, HR1 et HR2) sont : méthyle, éthyle, propyle,   butyle, pentyle hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undé- cyle,   dodécyle,   tridécyle, tétradécyle,   pentadécyle,   hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, et   eicosyle   et leurs formes isomères. Des exemples de cycloalkyles sont cyclopropyle, cy-
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 dobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, oycloheptyle, cYcloOctYle, 2-méthylcyolopentyle, 2,3-dim6thylcyclobutyle, 4-méthylcyclobutyle, et 3-cyclopantylpropy.a.. 3as exemples d'aralkyl8ont s benzyle, phénéthyle, a-phénylpropyle et a-naphtylméthyle.

   Des exemples des groupes d'alkylidène, de cycloalkµlidéne et 4.! aralkylidène (Rl et R2) sont méthylène, éthylène, propylidênet butylidène, pentylidéne, hoxylidène, heptylidr.e, octylidène, nonylidène, dêcylidêne, undécylidène, dodécylidène, tridécylidène, tétradécylidène, pentad6cylidène, hexadéaylidéne, hePtaêcYli-., dène, octadécylid3ne, nonadécylidéne, eicosylidène, et leurs forez mes isomères, cyclopropylidêne, cyclobutylidène, cyclopentylidéne, cyclohexylidène, cycloheptylidènel cyclooctylidène, 2-cyclopropyléthylidène, 3-cyclopentylpropylidène, benzylidène, 2-phényl- éthylidène, 3-phénylpropylidène, et a-naphtylmêthylène. 



   Les nouveaux composés de l'invention (formule   I) ,   ainsi que d'autres composés apparentés, peuvent être préparés en remplaçant par du chlore le 7-hydroxy d'un composé de la   formule :   
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Le remplacement est réalisé avantageusement en   méla   géant le   composé   de départ de la formule II avec un réactif de Rydon ,et en chauffant. Dans le procédé , Ac et R peuvent être un radical quelconque qui n'est pas réactif avec le réactif de Rydon mais, pour la préparation des composés de l'invention, Ac et R sont tels que donnés précédemment.

   A titre d'exemple , lors 

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 qu'on utilise un composé de la formule   IIA   (Ac dans la formula II eat celui de l'acide de la formule A) comme composé de départ, on obtient un nouveau composé de la formule IA. Lorsque ce composé ou le composé de départ (formule IIA) est   hydrogéné   avec un catalyseur efficace pour saturer une double liaison cléfinique, on obtient un composé de la formule IB sous forme d'un mé-   lange des épimères dis et trano suivant le* formules :   
 EMI4.1 
 Ces épimères peuvent être, si on le désire, séparés par une diatribut ion à contre-courant ou une chromatographie. 



   Lorsque R3 dans les formules B, IB et IIB est de l'hydrogène, il peut être remplacé par une alkylation convenable ou un procédé similaire. D'une manière avantageuse, ce   rem-   placement est réalisé en faisant réagir le composé suivant la formule B, IB ou IIB, où R3est de l'hydrogène, avec un   compote   oxo (un aldéhyde ou une   cétane)   et en hydrogénant le produit d'addition résultant avec un catalyseur efficace pour   caturer   une double liaison olé finique. On peut employer la platine ou le palladium comme catalyseur . Des composés oxo convenables ont la formule R4R5CO dans laquelle R4R5C= est identique à R2 cité précédemment.

   Les exemples de composés oxo convenables sont ; formaldéhyde, acétaldéhyde,   propionaldéhyde,     butyraldé-     nyde,   acétone, isobutylméthyl cétone,   benzaldéhyde,   phénylacé-   taldébyde,   hydrocinnamaldéhyde, acétophénone, propiophénone, 

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 butyrophénone, 3-méthyl-4-phényl-2-butanone, 2-méthyl-5-phényl- 3-pentanone,   3-cyclopentanepropionaldéhyde,   cyclohexaneacétal- 
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 déhyde, cyclohêptanecarboxalddhyde, 2,2-dimdthyicyâloprflpylactaldéhyde, 2,2-àiméthylcyclopropyl méthyl cétone, cyclopntyl méthyl cétone, cyclobutyl méthyl cétone, cyclobutanone, cyclohexanone, 4-méthylcyclohexanone, etc. 



   Les composés de départ de la formule II sont pré-   parés en acylant un composé de la.formule :   
 EMI5.2 
      dans laquelle R 'est tel que donné précédemment, avec un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position   4   de la formu- le A ou B.

   Cette acylation et des acylations similaires dont il eat question ici peuvent être réalisées par des procédés déjà bien connus en pratique pour l'acylation des amino-sucres.   L'aci-   de de départ de la formule A peut être préparé en faisant réagir un composé 4-oxo de la formule 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 dans laquelle Z est un groupe hydrocarbyloxyaarbonyle protecteur qui est séparable par   hydrogénolyse,   trityle, à savoir triphénylméthyle, diphényl(p-méthoxyphényl) méthyle,   bis-(p-méthoxy-   

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 phényl)phénylméthyle, benzyle ou p-nitrobenzyle, avec un réactif 
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 de Wittig par exemple un alkylidènetriphényiihosphorane voir par exemple   Wittig   et al., Ber.,87, 1348   (1954)    Tripett,

     Quar-   terly   Reviewe, XVII, No 4, p. 406 (196317 . Des exemples de groupes hydrocarbyloxycarbonyles (Z) sont un butoxy   tertiaire   carbonyle; des groupes   benzyloxycarbonyles   de la formule 1 
 EMI6.2 
 dans laquelle   X   esthydrogène, nitro, méthoxy,   chlore   ou brama, 
 EMI6.3 
 par exemple carben,zaxyt p-nitrocarbobenzoxy, p-omo- et pc.ofsoarbabzay; et des groupes ph6nyloxyoarbonyl¯4e la formule ! 
 EMI6.4 
 dans Laquelle X1 est   hydrogène,   allyle, ou un alkyle de 4 ato- 
 EMI6.5 
 res dp aarbone au plus, tel que phényloxycarbonyle, p-tolyloxyarboy:e, p-6thylphényloxycarbonyle et p-allylphényloxycarbo- nyle. cte. 



   Dans la mise en oeuvre de ce procédé, on ajoute 
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 !4cide 4-oxo-L-1-pyrrolidinecarboxylique (formule C) à un réactuf de Kàirtrq fraîchement préparé. Les réactifs de Wittig uti- lxsés   ici   peuvent être représentés d'une façon-générale par la 
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 formule suivante ! RlP(C6H5)3 dans laquelle R1 est tel que donné précédemment. Ces réactifs 
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 ce i.tzg sont préparés en faisant réagir un halogénure d'alkyl-, de cycloalkyl- ou d'aralkyltripënylphosphonima avec une base, 

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 telle que de l'amidure de sodium, ou de l'hydrure de sodium ou de potassium, ou le   mêtalate   de sodium ou de potassium de sul- foxyde de diméthyle,etc.

   Par exemple, l'élimination d'acide , chlorhydrique à partir de l'halogénure d'alkyltriphénylphospho- nium produit un   alkylidénetriphénylphosphorane   ïa préparation des phosphoranes est discutée en détails par Trippatt,Quart. 



    Rev.     XVII,   No 4, p. 406 (196317. La réaction est réalisée'd'une manière générale dans un solvant organique, tel que benzène, toluène, éther, sulfoxyde de   diméthyle,   tétrahydrofurane, etc, à une température comprise entre 10 C et la température de re- flux du mélange de réaction.

   Le produit ainsi obtenu , à savoir une 4-alkylidène-, 4-cycloalkylidène-, ou 4-aralkylindène-1-   protégé-L-proline ,   qui a la formule suivante 
 EMI7.1 
      est récupéré du mélange de réaction d'une manière courante généralement par extraction à partir de solutions aqueuses du mélange de réaction, Le produit brut pout être purifié par des moyens habituels, par exemple une recristallisation , une chroma-: tographie ou une formation et une recristallisation de dérivés aisément formés , tels que les sels aminés de l'amino-acide, par exemple le sel de dicyclohexylamine, etc,.'et libération des amino-acides à partir de ces composés.

   Par hydrogénation d'un acide de la formule B en présence d'un catalyseur ,par exemple le platine, qui est efficace pour saturer une double liaison, mais qui est inefficace pour réaliser une hydrogénolyse, on ob- tient un composé de la formula suivante : 

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 Du platine déposé sur un support, par exemple du carbone ou une résine échangeuse d'anions, comme le Dowex-1, qui est une résine de polystyrène triméthylbenzylammonium réticulée dans le cycle hydroxyde ,convient. Si on le désire, les composés de départ de la formule II peuvent être acylés avec les acides de la formule C, D ou E, pour former des composés IIC, IID et IIE respectivement.

   Le composé IIC peut alors être converti en le composé IID par traitement avec un réactif de Wittig, et le composé IID peut être hydrogéné en le composé IIE par les procédés donnés ci-dessus. L'hydrogénation, à la fois de l'acide D et de l'acylate IID , donne un mélange   d'épimères   cis et trans qui, si on le désire, peut être séparé par une distribution à contre- courant ou une chromatographie. Les acides de départ de la formule B, dans laquelle R3 est de l'hydrogène, sont obtenus lorsqu'un acide la formule D ou E est soumis à une hydrogénolyse sur un catalyseur de palladium, par exemple du palladium sur du charbon. 



  De même, des composés de la formule IID et IIE eont convertis en composés de la formule IIB , dans laquelle R3 est l'hydrogène, par le même procédé. Les acides de départ de la formule B, dans laquelle R3 est de l'hydrogène, de même que les composés de la formule IIB, dans laquelle R3 est de l'hydrogène, peuvent être   cnvertis   respectivement en les composés des formules B et IIB, dans lesquelles R3 est HR2 par les procédés donnés ci-dessus. 



  Les acides de départ de la formule A sont obtenus par traitement d'un acide de la formule D ou de la formule E avec de l'acide 

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 brom.,hydrique dans de l'acide acétique pour séparer le groupe Z, et en remplaçant ensuite le N-hydrogène par un groupe HR2.par . le procédé donné ci-dessus. Les composés des formules IID et IIE sont convertis en composés de la formule IIB par le même pro- cédé. 



   Certains des composés de départ de la formule II sont obtenus par biosynthèse. La lincomycine, à savoir la 6,8-didésoxy- 
 EMI9.2 
 6-(trans-l-méthyl-4-prppyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thioD-érythro-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle,est obtenue sous forme d'un produit d'élaboration d'un actinomycète producteur de ' lincomycine, suivant le brevet U.S.A. na   3.086.912.   Elle, la formule développée suivante : 
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 dans laquelle R et R3 sont le méthyle et R1H est le propyle.

   La ', lincomycine B, à savoir le   6,8-didésoxy-6-(trans-1-méthyl-4-éthyl-   
 EMI9.4 
 L-2-pyrrolidinearboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-oato- pyranoside de méthyle (formule VI, dans laquelle P et R sont le méthyle et -R1H est l'éthyle) est également un-produit d'élabo- ration du même micro-organisme lorr d'une culture suivant le procédé développé dans le brevet U.S.A. n  3.086.912.

   La   lincomy-     (S-éthyl-S-déméthyllincomycine),   
 EMI9.5 
 cine C à savoir le 6,8-didésoxy-6-(trans-1-mâthyl-4-propyl-L-2-   pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyrano-   side d'éthyle (formule VI dans laquelle R est l'éthyle, -R1H est 

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 le propyle et   R 3     est le     méthyle)est   obtenu   lorsque   le procédé luivant le brevet U.S.A.

   n' 3086912 est mis en oeuvre en présence d'une 
 EMI10.1 
 addition d'éthionine.La lincoinycine D, à savoir le 6,B-didésoxy-6- (trans-4-propyl-L-2-pyrrolid inecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-Dgalacto-oct.,yranoside de méthyle (formule VI dans laquelle R est le méthyle,-R1H est le propyle et R3 est l'hydrogène) est obtenue lorsque la fermentation suivant le brevet U.S.A. n    3086912   est misa en oeuvre en présence d'une addition de   a-MTL, à   savoir le 6-amino- 
 EMI10.2 
 6,8-diâésoxy-D-érychro-1-thio-a-D-gfllacto-octopyranoaide de méthyle, qui est un composé obtenu par   l'hydrazinolyse   de lincomycine suivant le brevet U.S.A. 3179595.

   La N-déméthyllincomycine B, à savoir le      
 EMI10.3 
 6 ,8-didésoxy-6- (trans-4-éthyl-L-2-pyrrolid inecarboxamido)-1-thio-D- érythro-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle (formule Va/dans laquel-' le R est le méthyle,-R 1 H est l'éthyle et R3 est l'hydrogène) est éga-' lement produite lorsque du   a-MTL   est ajouté à la fermentation suivant: le brevet U.S.A. 3086912.

   De même, la lincomycine   K,à   savoir le   6,8- ,   
 EMI10.4 
 didésoxy-6- (trans-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxa!nido) -l'-thio-D- ! érythro-a-D-galacto-octopyranoside d'éthyle (formule VI dans laquelle R est   l'éthyle,   -R1H est le propyle et R3 est l'hydrogène) est.produite lorsque la fermentation suivant le brevet U.S.A. 3086912 est 
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 réalisée en présence d'une addition de a-BTL, savoir le â-amino-6,8- , d.césoxy-I3-érythzoa ihio-D-galaata-oatopyranoside d'éthyle,c'est-à- dire un composé obtenu par l'hydrazinolyse de lincomycine   C.La   S- 
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 ,thy1-5,;-didëmdthyllxncomycine B,à savoir le 6,8-didésoxy-6-(trans- ;-éthy:

  .-.L-2-Fyrrol id inecarboxamido) -1-thio-T!-érythro-a-D-galaato-   octopyranoside   d'éthyle (formule VI dans   laquelle.R   est l'éthyle, 
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 -R 1H est l'éthyle et R3 est l'hydrogène),est également obtenue lorsque du a-ETL est ajouté à la fermentation suivant le brevet U.S.A, 30S6912.Les produits N-deaméthyles décrits <1-desaus,qui sont obtenu* lorsqu'on ajoute du   a-MTL   et du Ó-ETL dana le procédé de fermentation suivant le brevet U.S.A.

   3086912,sont des exemples de composé de départ   IIB,dans   lesquels R3 est do l'hydrogène qui, par le 

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 décrit 
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 procédé/ précédemment, peuvent avoir les X-hydrogènes remplacés   lorsqu'on désire que R soit égal à HR2, par exemple lorsqu'on produireP-3   
 EMI11.2 
 désirejle 6,8-didésoxy-6- (trans-1-éthyl-4-propyl-L-2-pyrrplidine- oarboxamido)-1-thio-D-rythro-a-D-galacto-datopyranosids fe méthy' le ou le 6,S-didésoxy-6-(trans-l-méthyl-4-éthyl-L-2-pyrrolidine- carboxamido)-1-thio-D-érythro-G-D-qalacto-ootopyranoside 'éthyle:

   ou le 6,8-didésoxy-6-(trans-1-thyl-4-éthyl-L-2-pyrrolidiriecarboxamidoj-1-thio-D-érythro-G-D-galaato-octopyranoside d'ôthyle ou le 6,8-didésoxy-6-(trans-1-éthyl-4-éflyl-L-2-pyrrolidinecar- ) boxamide)-l-thio-D-èrythro-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle, 
La lincomycine ou l'un quelconque des composés de départ de la formule II, qui ont la configuration D-érythro, 
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 peuvent être converis en la configuration L-thréo par oxydatiônr, j du groupe 7-hydroxy en un groupe   7-oxo,puis'réduction   de-ce dernier en un groupe 7-hydroxy.

   Un procédé convenable à cet effet est illustré par la succession de réactions suivante : 
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 Par exemple, la lincornycine , lors d'un traitement avec de l'acétone en présence d'acide p-tolu.neau1fon1que , aat convertie en la   3,4-0-isopropylidènelincomycine   qui, par oxydation la 
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 aved de l'oxyde ahromique,donna/7=déhydro3r4-p-iaopropylidènalincomycine (le 6,8-didésoxy-3,4-o-isopropylidéne-6- (trana-1méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-glycérc>-*D-galaeto-octanopyranos-7-uloside de méthyle), qui, par traitement avec du borohydrùre de aodium est'converti en 7-épilincomycine ,8-didésoxy-6-(trana-1-méthyl-4-propy,-h-Z-pyrralidinacar-   boxamido)-l-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle.

   L'un quelconque des composés de départ de la formule II , ayant une configuration D-érythro, peut être converti en la configuration D-thréo correspondante par ce procédé. 



   Comme les lincomycines produites par biosynthèse, 
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 de même que les amino-sucres en dérivant, sont des thioglucouidon' de méthyle ou d'éthyle, il est parfois désirable de les conver- 
 EMI12.4 
 tir en des glvcosides supérieurs ou inférieurs. Il est parfois désirable également de convertir l'un quelconque des composés des formules I, II ou V en glucosides supérieurs ou inférieurs,
Ceci peut être réalisé de façon efficace en faisant réagir le .

   composé à convertir avec un mercaptan de la formule R6SH, dans laquelle R6 est un groupe alkyle de 20 atomes de carbone au plut, mais un groupe alkyle différent de R, par exemple des composés de la formule I ou   II ,  lors d'une réaction avec un mercaptan de 
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 la formule R6SH,produisent.des thioacétals ayant les formulent 
 EMI12.6 
 

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 formules dans lesquelles X représente le radical hydroxy ou un ha-      logène et qui, lors d'un traitement avec un acide et/ou par chauffage, sont recyclée pour donner un composé de la formule        suivante   ' 
 EMI13.1 
 
Le procédé peut être appliqué directement à l'un quelconque   de*   produit* de départ de la formule II,   c'est-&-dire   IIA,   IIB,IIC,

     IID et IIE.   Le    produits   résultante   peuvent être soumis à une   hydrazinolyae   pour former des composée de la for-   mule suivante :   
 EMI13.2 
 qui peuvent être N-acylés comme décrit précédemment, avec des      acides de la formule A, B, C, D et E, pour'donner des composée suivant la formule XII, dans laquelle X représente le radical hydroxy. Le procédé peut également etre appliqué aux composés de départ de la formule V.   Par ;exemple,   du a-MTL, par traitement avec de l'éthyl mercaptan , suivi par une   recyclisation   comme décrit précédemment,est converti en   a-ETL.   



   Un autre procédé de préparation de composés de la formule XI ou de la formule XIII consiste à bromer la matière'de 

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 départ et à la faire réagir ensuite avec le mercaptan   suivant'   la succession   auivante   de réactions : 
 EMI14.1 
 
Le composé de départ, XIV, est dissous dans de l'eau sous forme d'un sel soluble, par exemple le chlorhydrate, et on ajoute du brome aveo refroidissement avantageusement jusqu'à une température   compilée   entre environ -10 et 20 C.

   Il suffit      que la solution aqueuse soit refroidie jusqu'aux environs de 0 C et que le brome soit ajouté goutte à goutter La quantité stoechio- métrique du brome est de 1 mole pour chaque mole du composé de départ , bien que   l'on.puisse   utiliser   un   quantité supérieure      ou inférieure. On utilise avantageusement un léger excès, par exemple de 5   à     20%   d'excès, du brome.

   Le brome remplace au départ le groupe RS- et l'intermédiaire résultant s'hydrolyse en le sucre dans lequel la forme pyranose XVa est 'en équilibre avec la      forme aldose   XVb .   En présence d'un   acide ,  par exemple l'acide      

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 chlorhydrique ou un autre acide non oxydant fort, tel que   l'aci-        de p-toluèneulfonique , et des résines échangeuses d'anions du type acide sulfonique, le mercaptan R6SH réagi avec le sucre XV pour former le thioglucoside XVI.

   En même temps, un certain, 'i diacétal de formule XI  décrit précédemment     après    séparation,   peut être cyclisé comme décrit précédemment pour former une quantité supplémentaire du thioglucoside XVI désiré. 



   Le mécanisme par lequel le réactif de Rydon   réalise' ,   la substitution du groupe 7-hydroxy par l'halogène n'est pas com- pria parfaitement, On croit cependant que le mécanisme est tel qu'un changement de configuration en résulte. C'est ainsi qu'un composé 7-hydroxy de la configuration D-érythro donnerait un      composé 7-halo de la configuration L-thréo. 



   Les réactif de Rydon sont formés par l'addition d'un halogène à de la triphénylphosphine ou un   triphénylphosphi- '        te ou par addition d'un halogénure d'alkyle à du triphénylphosphi- te, et on peut les représenter par la formule 
 EMI15.1 
 

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   f'ormules   dans lesquelles X représente un halogène, par exemple      le chlore, le brome et. l'iode (Rydon et consort,J. Chem.Soc. 



  2224   (1953)1   ibidem, 2281 (1954), ibidem, 3043 (1956). Le réactif de Rydon peut être formé in situ par addition d'un halogène ou d'un halogénure de méthyle à une solution de la triphénylphos- phine ou du triphénylphosphite dans un solvant inerte, par exem- ple de l'acétonitrile ou du diméthylformamide, ou bien il peut être isolé sous forme d'une entité séparée. Dans l'un et l'autre cas, la réaction avec la lincomycine ou un composé apparenté est réalisée par mise en contact du réactif -de Rydon avec cette lincomycine ou ce composé apparenté, dans   un,solvant   inerte, par exemple de l'acétonitrile ou du diméthylformamide, jusqu'à      obtention de la substitution désirée du 7-hydroxy.

   La réaction s'effectue   à' la   température ordinaire, bien que l'on puisse réa- liser un chauffage modéré, si on le délire. D'une façon avanta- geuse, la température est maintenue entre environ 20 C et environ 
55 C. Le produit peut être récupéré du mélange de réaction par des techniques bien connues, par exemple une filtration, une extraction par solvant, etc. Le mélange de réaction est avanta- geusement traité avec du méthanol pour détruire tout excès quel- conque de réactif de Rydon, puis il est filtré pour séparer tout solide quelconque , tel que de l'oxyde de triphénylphosphine, formé au cours de la réaction, puis il est traité pour récupérer le produit. Le méthanol peut être ajouté avant ou après la fil- tration.

   Le mélange de réaction traité et filtré est avantageuse-      ment évaporé jusqu'à siccité et purifié par une extraction par solvant et/ou une chromatographie. 



   Les composés des formules IA, IB, IIA, IIB et V existent sous la forme protonée ou sous la forme non protonée, suivant le pH de l'ambiance. Lorsque la forme protonée est envi- sagée, le composé est qualifié comme étant un sel par addition d'acide et, lorsque la forme non protonée est en cause, il est 

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 qualifié comme étant la base libre. Les bases libres peuvent être converties en sels stables par addition d'acide , par neutralisa- tion de la base libre avec l'acide appproprié jusqu'en dessous d'un pH d'environ 7,0 ,avantageusement jusqu'à environ un pH   de 2 à 6.

   Des acides convenant à cet effet sont les acides :   chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, thiocyanique, fluosi-      licique, hexafluoroarsenique, hexafluorophosphorique, acétique, succinique, citrique, lactique, maléique, fumarique,   pamoique, '   cholique, palmitique, mucique, camphorique, glutarique, glycoli- que, phtalique, tartrique,   laurique, stéarique,   salicylique, 
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 3-phénylsalicylique, 5-phényloalicylique, 3-méthylglutarique, orthosulfobenzolque, cyclohexanesulfamique, cyclopentaneprop0- nique, 1,2-cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclohexanecarboxylique, octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfonique,   benzénesulfonique,     hqlianthique,de   Reinecke, diméthyldithiocarbamique, cyclohexylsulfamique, hexadécylsulfamique,

   octadécylsulfamique, sorbique, monochloroacétique, undécylénique, 4'- 
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 hydroxyazobenzène-4-aulfonique, octyldécyl,sulfurique, picrique, benzoïque, cinnamique et acides similaires,
Les sels par addition d'acide peuvent être utilisés pour les même besoins que la base libre , ou bien ils peuvent   être employés   pour améliorer celle-ci.

   A titre d'exemple, la base libre peut être convertie en un sel insoluble, tel que le picrate, qui peut être soumis   à   des procédés de purification , par   exemple   des extractions par solvant et des lavages , une chromatographie , des extractions fractionnées liquide-liquide, et une   cristallisation ,   et on peut   l'utiliser   pour régénérer la base libre par traitement avec un alcali ou pour réaliser un 
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 sel différent par métathêne.

   La base libre peut aussi être convertie en un sel soluble dans l'eau, tel que le chlorhydrate ou le sulfate, et la solution aqueuse dunsel peut être extraite avec divers solvants non miscibles à l'eau, avant régénération de la forme de base libre par traitement de la solution acide 

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 ainsi extraite,ou convertie en un autre sel par métathèse.Les bases libres des formules IA.IB,IIA,IIB et V peuvent être utilisées comme tampons ou comme anti-acides.Les composés de formules I,II et V réa- gissent avec des isocyanates pour former des uréthanes et   il*   peu- vent être utilisés pour modifier les résines de polyuréthane.Les com- posés à longue chaine,c'est-à-dire dans lesquels HR2est un alkyle de 8 atomes de carbone et plus,ont des propriétés tensio-actives,

   et ils peuvent être utilisés comme   agents¯mouillants   et émulsionnant, Le sel par addition d'acide thiocyanique,lorsqu'il est   condensé   avec du formaldéhyde, forme des matières résineuses intéressantes comme agents inhibiteurs de piquage suivant les brevets U.S.A. 2425320 et ' 2606155.Les bases libres constituent également de bons véhicules pour! les acides toxiques.A titre d'exemple,les sels par addition   d'acide !   . fluosilicique sont intéressants comme agents anti-mites suivant les brevets U.S.A. 1915334 et 2075359,et les sels par addition des acides! hexafluoroarsenique et   hèxafluorophosphorique   sont intéressants com- me parasiticides suivant les brevets U.S.A. 3122536 et 3122552. 



   Les analogues proches de 7-halo-7-désoxylincomycine,c'est-à- dire dans lesquels -R1H est un cis ou transalkyle de 8 atomes de car- bone au   plus,R3  est le méthyle ou l'éthyle,R est un alkyle   de 8   ato- mes de carbone au plus,ont des propriétés antibactériennes et cer- taine sont comparable,. ou   supérieurs à   la lincomycine et peuvent être utilisés pour les marnes besoins que   celle-ci.Les   composés correspon- dants où R3est de l'hydrogène ont des propriétés antibactériennes similaires,et de plus ils ont une activité ne prenant pas le gram qui est améliorée.

   Les autres analogues et   isomères   ont des   propri'-   tés antibactériennes similairesmais à un degré moindre et ils peu- vent être utilisés pour les mêmes besoins que la lincomycine lorsque de plus grandes quantités ne sont pas préjudiciables. Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention mais ils ne constituent nullement une limitation de celle-ci.

   Les parties et les pourcentages sont donnés en poids 

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 et les proportions de solvant sont données en volumes à moins d'indications contraires.' EXEMPLE 1 A, 7-bromo-7-désoxylincomycine et son chlorhydrate
Une solution d'un réactif de Rydon est préparée en agitant une solution sèche de 52,6 gr(0,2 mole) de   triphény-   phosphine et de 800 ml d'acétonitrile à 30  sous azote, avec addition de 10 ml (0,19 mole) de brome sur une période de 20 minutes. Après agitation pendant 10 minutes supplémentaires, on ajoute 8,2 gr de lincomycine et la réaction, est agitée à 30  pendant 18 heures. Un solide blanc est alors,présent. La réaction est filtrée et le solide est rejeté. On ajoute du méthanol (100 ml) au filtrat et les solvants sont alors évaporés sous vide.

   Le résidu visqueux est dissous dans 100 ml de méthanol, dilué avec 1800 ml d'eau et extrait 6 fois avec des portions de 200 ml d'éther. Les extraits éthérés sont rejetés , la phase   aqueuse   est rendue basique (pH de 11) avec du KOH aqueux et ensuite extraits 4 fois avec des portions de 200 ml de chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés et évaporée , ce qui caisse 11 gr d'un solide jaune qui est chromatographié sur un . kilo d'un gel de silice en utilisant du méthanol-chloroforme (1/9,volume/volume) comme système solvant. Après une tête de production de 1200 ml, on recueille 22 fractions de 56 ml. Les 6 dernières fractions (fractions 17-22) sont rassemblées et évaporées   jusqu'à   siccité, ce qui donne 2,8 gr de 7-bromo-7désoxylincomycine.

   Celle-ci est convertie en le bromhydrate par dissolution dans de l'eau, addition de   HBr   jusqu'au   pH   de 1, et filtration et lyophilisation du filtrat. Le bromhydrate a une valeur aD = +114  (ci 0,9314, H2O) et l'analyse suivante : Calculé pour C18H34Br2N2O5S:
C:   39,28;   H: 6,231 N:   5,091   S:   5,83t   Br: 29,04 Trouvé Ci   39,64,   H:   6,191   N: 5,07; S:   6,04   Br: 28,59. 

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   Au lieu de brome,   on   peut y   substituer   d'autre*   halogènes.   Le chlore, par exemple, donne la 7-chloro-7-désoxy- lincomycine qui est identique au produit obtenu par chloration      de lincomycine avec du chlorure de thionyle. Au lieu de la tri- phénylphosphine   ,on   peut utiliser du triphénylphosphite   .-En   outre, dans ce cas, on peut utiliser un halogénure de méthyle au lieu d'un halogène. Au lieu de la lincomycine , on peut utiliser d'autres lincomycines et leurs analogues. C'est ainsi que, lorsque de la lincomycine C est substituée à la lincomycine, on obtient de la 7-bromo-7-désoxylincomycine C. 



  B. Préparation de lincomycine   C .   



   La lincomycine C est obtenue en faisant réagir de la lincomycine avec de l'éthanethiol (éthyl mercaptan) pour for- mer un diéthyl dithioacétal , avec ensuite un chauffage en présen- ce d'acide p-toluènesulfonique ou une fusion. Le procédé suivant est donné à titre d'illustration. 



  Bl.   6,8-didésoxy-6-(trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecar-   boxamido)-D-érythro-D-galacto-aldéhydo-octoae diéthyl dithio- acétal. 
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   Dans un flacon d'une contenance de 1 litre, à 3 cola, on place 150   cm3     d'acide   chlorhydrique concentré, et 50 cm3 d'éthanthiol (préalablement refroidi à 0 ), puis 15,0 gr de chlorhydrate de lincomycine , Après agitation magnétique à la tempé- 

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 rature ambiante pendant 5 heures, le mélange de réaction est   dilu   i avec un volume égal d'eau glacée et la solution est extraite ..

   à fond avec du Skellysolve B (hexane technique), ces extraits étant rejetés,     
La majorité de l'acide est neutralisée par l'addi- ! tion avec soin de potasse caustique solide (100   gr) ,   en   mainte- '   nant la température du mélange de réaction bien agité , entre 20 ' et 30 C, par refroidissement dans de   l'acétone-carboglace.   On sépare du chlorure de potassium solide par filtration et le soli- de est lavé convenablement avec du chloroforme. On ajoute une quantité supplémentaire de chloroforme au filtrat (environ 150 cm3) et le mélange, agité magnétiquement, est réglé au pH de 10 par l'addition de soude caustique aqueuse (2N) .

   La couche au est séparée, . chloroforme/,la couche aqueuse est extraite à fond avec duthlo-   roforme,   les extraits combinés sont lavês deux fois à l'eau et aéchés sur du sulfate de sodium anhydre. La séparation du solvant à 30 C sous vide donne un résidu semi-solide qui, lorsqu'il est cristallisé dans de l'acétone , donne 5,41 gr de 6,8-didésoxy-6-   (trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-D-érythro-   D-galacto-aldéhydo-octose diéthyl dithioacétal sous forme d'ai- guilles aplaties incolores, d'un point de fusion de   130-132' .   



  Une concentration des liqueurs-mère donne une quantité supplé- mentaire de matière (1,50 gr), d'un point de fusion de   129-131    (production totale de 6,91 gr,   42,4%).   



  Analyse : Calculé pour   C21H4206N2S2   
C: 52,25; H: 8,77; N: 5,81: S: 13,29% 
Trouvé C:   52,38;   H: 8,71; N:   5,93:   S: 13,46% B2. Cyclisation en lincomycine C. 



   (a) Une partie du diéthyl   dithioacétal   provenant de la partie Bl et une partie d'acide p-toluènesulfonique mono- hydraté sont soumises à reflux dans 25 parties d'acétonitrile jusqu'à obtenti.on d'une activité antibactérienne importante. Le mélange de réaction est refroidi': et évaporé jusqu'à siccité 

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 et chromatographié sur un gel de silice en utilisant un mélange solvant comprenant de l'acétate d'éthyle , de l'acétone et de l'eau, dans le rapport de   8/5/1.   Les   fractionna   102 à   131   mon- trent une activité antibactérienne .

   Parmi ces fractions, les fractions 105 à   125   sont assemblées, évaporées jusqu'à siccité et cristallisées dans de l'acétone acidifiée avec de l'acide chlorhydrique , et   recristallisées   par dissolution dans de l'eau et addition d'acétone pour donner des cristaux de chlorhydrate . de lincomycine C, d'un point de fusion   de '149-153'.   



   (b) Le diéthyl dithioacétal de la partie Bl est chauffé à 260  pendant environ 3 minutes et on note l'odeur de l'éthyl mercaptan. Le produit, lors d'une chromatographie comme dans la partie B2 '(a), donne la lincomycine C. 



  C. Préparation de la lincomycine C par fermentation 
Le chlorhydrate de lincomycine C est préparé de la      façon suivante 
FERMENTATION 
Une culture couchée de sol de Streptomyces   lincolnen-   sis var. lincolnensis,   NRRL   2936 a été utilisée pour inoculer une série de flacons d'Erlenmeyer de 500 ml, contenant chacun loo ml d'un milieu d'ensemencement comprenant lea ingrédient*   suivants : :   Yeastolac (1) 10 gr Glucose monohydratée 10 gr   N-Z-amine   B(11) 5 gr Eau de ville,quantité suffisante pour faire   @   1 litre (1) Yeastolac désigne un hydrolysat   protéique   de cellules de levu- re (11) N-Z-amine B désigne une caséine de di-gestion enzymatique de Sheffield. 



   Le pH de préstérilisation du milieu d'ensemencement est de 7,3. La matière d'ensemencement est misa à croitre pen- dant 2 jours à 28 C sur une   aecoueuse   rotative de Gump fonction- nant à 250 tours par minute. 

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 un inoculum à   5%   de l'ensemencement décrit ci-dessus; (5 ml) est ajouté à chacun de 30 flacons d'Erlenmeyer de 500 ml   @   contenant chacun 100 ml du milieu de fermentation suivant :

   Glucose monohydraté 15 gr Amidon 40 gr Mélasaea Mêlasses 20 gr Liqueur de peptone de Wilson n  159 (i) 10 gr Liqueur de macération de mais 20 gr      Carbonate de calcium 8 gr   Huile   de lard o,5 ml Eau de ville, quantité suffisante pour faire . 1 litre (1) La liqueur de peptone de   Wilson   n  159   est.une   préparation de   protéines   hydrolysées par voie enzymatique d'origine animale 
Au moment de l'inoculation ,on ajoute la Dl-éthio- nine jusqu'à une concentration finale de 2mg/ml. 



   Les flacons secoués sont recueillis après 4 jours de fermentation à 28 C sur une secoueuse rotative de Gump fonc- tionnant à 250 tours par minute, Ils titrent 200 mcg/ml à l'es- sai   vis-à-vis   de S. lutea , que l'on décrit   ci-après.   Les soli- des totaux de la bière constituent environ 20 mg/litre. 



    PURIFICATION   
La bière totale (235 litres) provenant de la   fermen-   tation à la DL-éthionine est filtrée au pH de récolte en utili- sant une adjuvant de filtration suivant les nécessités. Le   gateau   mycélien est lavé à l'eau et ce gâteau est ensuite rejeté. La bière filtrée et l'eau de lavage (275 litres) sont agitées pen- dant 45 minutes avec 12,5 kg de charbon activé:, et 2,5 kg de terre à diatomées , Le mélange est filtré et le filtrat est re- jeté. Le gâteau au charbon est lavé avec 60 litres d'eau et l'eau est rejetée . Le gâteau est lavé avec 70 litres d'acétone aqueuse à   20%   et le liquide de lavage résultant est rejeté. Le gâteau 

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 est ensuite élue deux fois avec des portions de 100 litres d'acétone aqueuse à 90%.

   Les   éluats   sont combinés (215 litres) et la solution est concentrée (18 litres) . Ce concentré'est réglé au   pH   de   10,0   avec une solution aqueuse à   50%   de soude caustique, et il est extrait 3 fois avec des portions de 20 litrès de chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont combinés (60 litres) et ensuite   concentrés   pour donner une réparation huileuse (7,14 gr) contenant de la lincomyci- ne et de la lincomycine C en quantités égalas et toutes deux nous la forme de la base libre. Cette préparation est ensuite dissoute dans 200 ml de chlorure de méthylène.

   La solution est      clarifiée par filtration et ensuite concentration jusqu'à siccité sous vide, Le résidu est dissous dans 100 ml d'acide chlorhydri- que méthanolique 1N. La solution   méthanolique   est ensuite   mélan-   gée avec 3,2 litres d'éther sous agitation . Le chlorhydrate de lincomycine et le chlorhydrate de lincomycine C bruts incolores précipités résultants sont isolés par filtration et séché.. la production est de 7,14 gr titrant 940 mcg/mg   vis-à-vis   du Sarcina lutea (L'essai   vis-à-vis   du Sarcina lutea est mené sur de l'agar-agar tamponné au pH de 6-8 avec un tampon de phosphate d'un pH de 7,0 [0,1M].

   Un volume unitaire [0,08 ml] d'une so- lution contenant la matière à titrer est placé sur un disque d'essai de 12,7 mm qui est ensuite placé sur une plaque d'agar- agar ensemencée avec le micro-organisme d'essai). Une chromato-   csaphie   en couche mince montre la présence à la fois de chlorhy- drate de lincomycine et de chlorhydrate de   liricomycine   C en des quantités à peu près égales. 



   Le chlorhydrate de lincomycine C brut (7,0 gr) est dissous dans 20 ml d'eau et 20 ml de butanol, le pH est réglé à 4,2 avec du HCl 1N, et la solution est répartie dans un appa- reil de répartition ou   distrubtion   à contre-courant pour 1000 transferts. Une analyse par une chromatographie en couche mince 

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 montreque les fractions dans les tubes 135 à 190 contiennent de la   lincomycine   C. Ces fraction* sont combinées et la solution est concentrée et desséchée à fond pour donner 2,44 gr de chlo- rhydrate de   lincomycine   C titrant 1400   mcg/mg   vis-à-vis du Sar- cina lutea. 500 mg de cette préparation sont dissous dans 2 ml d'eau , 1 ml de méthanol et 100 ml d'acétone. La solution est cla-      rifiée par filtration .

   Le filtrat est mélangé avec de   1!'éther   jusqu'à apparition de cristaux. On laisse le mélange au rapos à la température ambiante pendant 1 heure. Le chlorhydrate de lin- comycine C cristallin (cubes) est séparé de la solution de matière surnageante par décantation. Ces cristaux sont recristallisés dans 1 ml   d'eau,   1 ml de   méthanol ,  80 ml   d'acétone   et 20 ml   d'éther ?  7 la production est de 250 mg de chlorhydrate de lincomy- cine C cristallin (cubes) . La n'altère   surnageante   (obtenue com- me décrit ci-dessus) est laissée au repos à 5 C pendant 4 heures. 



   . 



  Le chlorhydrate de   lincoinycine   C cristallin (aiguilles) , qui précipite , est filtré et   séché;   la production est de 150 mgr de chlorhydrate de lincomycine C cristallin (aiguilles), d'un point de fusion de   151-157 C.   



  D, Autre procédé de préparation de la lincomycine C 
On dissout du chlorhydrate de lincomycine   (8,85   gr- ' 0,02 mole) dans 20 ml d'eau ,on refroidit à 0  et on agite, tandis qu'on ajoute   du,brome   (3,52 gr,   0,022   mole) goutte à gout- te sur une période d'une minute. On ajoute de   l'éthanethiol   (25 ml) et le mélange   est , agité   à 25  pendant 2 heures. Le sys-        terne   à 2 phases incolore clairos (l'éthanethiol est relativement insoluble dans l'eau) est refroidi dan. un bain de glace et on y fait barboter du gaz chlorhydrique pendant environ 5 minutes. 



  La phase aqueuse inférieure vire au rouge, Le mélange de réaction est ensuite extrait 3 fois avec des portions de 100 ml de Skelly- solve B et on ajoute une solution aqueuse de soude caustique pour amener la phase aqueuse au   pH   de 11. La phase basique est extraite 

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 convenablement avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium,      séchés et évaporés sous vide pour donner 6,2 gr d'un solide blanc   ,   On chromatographie 4,8 gr de ce solide sur   800   gr d'un   gel-de   silice par le procédé de l'exemple 2, en utilisant du méthanol- chloroforme (1/7) comme système solvant. Après 800 ml de tête de production, on recueille 80 fractions de 25 ml chacune.

   Les fractions 40-58 sont combinées et évaporées jusqu'à siccité et le solide résiduaire est recristallisé dans l'acétone pour donner 0,5 gr   d'une   matière identique au diéthyl   dithiocétal        de la partie Bl. Les fractions 65-75 sont combinées, évaporées jusqu'à siccité et dissoutes dans un mélange de 5 ml de méthanol 
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 et de 400 ml d'éther d.L-éthylique. On ajoute du gaz chlorhydri- que et le solide blanc qui précipite est recueilli . Par recris- tallisation dans de l'acétone aqueuse, on obtient 0,5 gr de chlorhydrate de lincomycine C, qui est identique à celui- de la partie C. 
 EMI26.2 
 



  E. Autres 7-halo-6,7,8-tridésoxy-6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-2pyrrolidinecarboxamido)-1 -thia-a-D-galaeto-octopyranosidee d 'alkvle ¯ ¯,¯,¯ En substituant l'ét?ianethiol de la partie Bl et de la partie D de cet exemple par d'autres   alkyl   mercaptans, par exemple les propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, décyl, undécyl,   dodécyl,   tridécyl, tétradécyl,   pentadécyl,   hexa- 
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 déoyl, heptadécyl, octadécyl, nonadécyl, et eicosyl mercaptans et leurs formas inomèreul par des cycloalkyl mercaptans, par exemple les cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo'hexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-méthylcyclopentyl, 2,3-dimëthylcyclo butyl, 2-méthylcyclobutyl et 3-cyclopentylpropyl mercaptanst ou par des aralkyl.mercaptans, par exemple! les benzyl ,

   phénétylt 3-phénylpropyl et a-làphtylméthyl mercaptans, on obtient les alkyle cycloalkyl et aralkyl ,8-didésoxy-6-(trane-1-méthyl-4-pro- 

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 pyl-L-2-pyrrolidineaarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto- .. octopyranosides correspondants qui. particulièrement par le procédé de la partie A, sont convertis en les alkyl, cycloalkyl 
 EMI27.2 
 et aralkyl 7-balo-6,7#8-tridénoxy-6-(trans-1-méthyl-4-pràjpyl- L-2-pyrrolidinecarboraraido)-1-thio-a-D-galacto-octanopyxsoaides      correspondants.

   Les composés ainsi obtenus (à la fois le composé'      6,8-didésoxy et le composé 7-halo-6,7,8-tridésoxy) , dans les-      
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 quels 1'akyleest s propyle, butyle, pentyle, et hexyle (obte- nus respectivement lorsque des propyl, butyl, pentyl et hexyl mer-      captans sont utilisés , sont des agents antibactériens spéciale- 
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 ment efficaces , qui, ont le même spectre que*la lincomy4ixe ' et ' '" une activité égale ou supérieure. 



   En outre, lorsque la lincomycine est substituée par le   6,8-didésoxy-6-(trans-1-méthyl-   ou 1-éthyl-4-butyl-L-2-    pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyra-   noside de méthyle, on obtient le composé 7-bromo-7-désoxy   corres-   
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 pondant, à savoir les 7-bromo-6,7,8i-tridésoxy-6-(trans-1-méthyl et 1-éthyl-4-butyl-L-2-pyrolidinecarboxamido)-l-thio-ct-D-galac- to-octopyranosides de méthyle, ayant le même spectre antibactérien que la lincomycine et une activité égale ou supérieure. 



   Lorsqu'on substitue les épimères cis, on obtient les! 
 EMI27.6 
 ?-bromo-6,?,8-tridéscxy-6-(Cisyl-mdthyl et 1-éthyl-4-butyl-L- ;        2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-a-D-galacto-octopyranosidea   de méthyle ayant le même spectre antibactérien. 
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 Les épimères cie et trans , utilisés comme matières de départ dans les exemples précédents, ont été préparés de la façon suivante. 
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  4-butylidne-,-carbobenxoxy-L-proline et son sel de cyclohexylamine ,¯¯¯¯,¯. 



   De l'hydrure de sodium (19 gr) sous forme d'une suspension à 53% dans une huile minérale , est chauffé avec 350 ml de sulfoxyde de   diméthyle à   une température de 70-75 C, jusqu'à 

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 ce que la réaction soit totale (environ   30'minutes) .   Après re- froidissement jusqu'à 32 C, on ajoute   16,2   gr de bromure'de butyltripenuylphosphonium, et le mélange de réaction résultant est agité pendant 1 heure pour assurer une réaction totale. Une solution de 26 gr de 4-céto-l-carbobenzoxy-L-proline dans 100   ml   de sulfoxyde de diméthyle est ajoutée et le mélange de réac- tion résultant est chauffé à 70 C pendant 3 heures.

   Le mélange      de réaction eat refroidi jusqu'à 25 C 'et on ajoute 1 litre'd'une solution aqueuse à 2,5% de bicarbonate de potassium. Ce mélange est lavé deux fois avec des portions de 700 ml d'éther et l'éther est rejeté après réépuisement avec 150   ml   d'une solu- tion aqueuse à 2,5% de bicarbonate de sodium. Les solutions au bicarbonate sont combinées et acidifiées avec dé l'acide chlorhyddrique 4N. Le mélange acidifié est extrait avec 4 portions de 500 ml d'éther. Les extraits éthérés combinéa sont lavés successivement avec 250 ml d'eau , 3 portions de 250 ml de bisulfite de sodium aqueux saturé et 250 ml d'eau, puis desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Une évaporation de solvant sous vide donne 24 gr d'un résidu huileux qui est la   4-butylidène-1-car-   bobenzoxy-L-proline. 



   Ce résidu est dissous dans 31 ml d'acétonitrile et traité avec 18 ml de dicyclohexylamine .puis réfrigéré. Les cristaux sont recueillis, lavés avec de l'acétonitrile et dessé-   chés   sous vide, ce qui donne 21 gr (46,8%) du sel de   dicyclo-   hexylamine cristallin , fondant à 136-140 C. Après deux recristallisations dans l'acétonitrile, on obtient un échantillon analytique qui fond à 142-144 C   et a   une rotation de [Ó]D -4  (c= 0,99, CHCl30. 



  Analyse : Calculé pour C29H44N2O4
Ci   71,861   H: 9,15; N: 5,78
Trouvé   ici     71,691   H: 9,30; Ni 5,74
10 gr du sel de   dicyclohexylamine   de la 4-butylidè- 

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 ne-l-carbobenzoyx-L-proline sont secoués avec de l'éther et un excès de 5% de potasse caustique aqueuse jusqu'à ce qu'il ne reste pas de solide . Les couches sont séparées et chacune est lavée en retour. La couche alcaline aqueuse est combinée avec le lavage en retour provenant de la,couche éthérée et on acidi-   ±Le   avec de l'acide chlorhydrique 4N.

   Le mélange est extrait de façon répétée avec de l'éther et les extraits éthérés mont combinés , séchée sur du sulfate de sodium et évaporés   sous*vide   pour donner 6,3 gr (93%) de 4-butylidène-carbobenzoxy-L-proline sous forme d'une huile. 



   G. 4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline
L'huile provenant de la partie F est hydrogénée dans 200 ml de méthanol sur 2,1 gr d'un catalyseur de platine à 10% sur du Dowex-1, sous une pression de 40 livres d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé pour donner 6,3 gr de   4-butyl-l-carbobenzoxy-L-proline   sous forme d'une huile. Le produit contient environ 2 parties de cis-4-   butyl-1-carbobenzoxy-L-proline   pour chaque partie de   trans-4-butyl   l-carbobenzoyx-L-proline.      



   Si on le désire, l'hydrogénation du groupe 4-ylidène peut être postposée à une phase ultérieure quelconque, même à la phase finale, au cours du procédé . 



   En substituant le bromure de butyltriphénylphospho- nium de la partie E par d'autres bromures de triphénylphospho- nium substitués, dans lesquels le 4-substituant est méthyle, éthyle, propyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle,   pentadécyle,   hepta-        décyle,   octadécyle,   nonadécyle,   et   eicosyle et   leur formes iso-      mères; cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cy- cloheptyle, cyclooctyle,.2-cyclopropyléthyle et 3-cyclopentyl- popyle;

   benzyle, phénétyle, 3-phénylpropyle et   a-naphtylméthyle,   

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 EMI30.1 
 on obtient les 4-alkylidèn 4 r,,talky.idène-, et 4-aralkyli- 1 dàne-l-carbobenzoxr-L-pro,+ei.respondantesl iLes 4-alkyl-, 4cycloalkyl-, et 4-aralkyi-1 abenzoxy-1,-prolin correspondantes.

   Par exemple, 10r8qu51f.iromure de butyltriphénylpholphonium est substitué par dea bromures d'éthyl-, propyl-, isobutyl-, pentyl-, et hexyltrfinf1phosphonium, on obtient la 4-éthy.idèrie-1-carbobenzoxyyoline, la 4-propylidène-1-carbobenzoxy-L-proline, la 4-isRiYlidànè-l-carbobenZOXY-L-prolin., la 4-pentylidène-l-carbobenzgI-proline, et la 4-hexylidéne-1carbobenzoxy-L-prôline et lee cis et trans 4-éthyl-l-carbobenzoxy-h-prolin3s, la 4-propYl-l-i!{obenzoxY-L-proline, la 4-isobutyl-1-carbobenzoxY-L-prolinté+a 4-pentyl-l-carbobenzoxy-Lproline, et la 4-hexyl-l-carbobènzoxy-L-proline. 



   H. 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érthro-Ó-D-galacto- octopyranoside de méthyle (Ó-MTL). 



   Une solution de 40 gr de la base libre de lincomy- d'hydrate cine (brevet U.S.A. n  3.086.912) dans   20     ml/d'hydrazine   (98-   100%)   est soumise à reflux pendant 21 heures! l'excès d'hydrate d'hydrazine est ensuite séparé sous vide sous azote', la   tempé-   rature du bain de vapeur, ce qui laisse un   résidu. Le   résidu , qui une une masse piteuse de cristaux, est refroidi , on ajoute de l'acétonitrile et le mélange est agité   jusqu'à   ce que les cristaux soient en suspension. Les cristaux sont recueillis sur un filtre ,lavés avec de l'acétonitrile   et   avec de l'éther.

   Le      rendement de la base libre de a-MTL cristalline blanche après dessication sous   vide à   la température ambiante est de 21 gr (84%). Une recristallisation est réalisée en dissolvant la base libre de a-MTL dans du   diméthylformamide   chaud et en ajoutant un volume égal d'éther diméthylique d'éthylène glycol. 



   La base libre de 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-        érythro-a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle a un point de fu- sion de   225-228 C,   une rotation optique de [Ó]25 = +276  

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 (c - 0,768, eau) et une valeur pKa' de 7,45. 
 EMI31.2 
 Analyse 1 Calculé pour C 9 H 19 NO 5 S 
 EMI31.3 
 
 EMI31.4 
 CI 42, 7 t .

   F3: 7,561 Nt 5,531 Si 12,66, Trouvé Ci 42,6; à 7<49r Nt 5, 75 Si 12, 38 En substituant la lincomycine par d'autres 6 8diddsoxy-6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-2-gyrrolidinecarbaxamido)- 1-thio-D-drythro-a-D-galacto-octopyranosides d'alkyle, de,cyclo- 
 EMI31.5 
 alkyle ou d'aralkyle, dans lesquels l'akyle est éthyle, propyle, 
 EMI31.6 
 butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle,lundéey3e dodécyle, tridéayle, tétradécylei pentadécyle, hexadécyle, 
 EMI31.7 
 
 EMI31.8 
 hoptaddeyle, octad6ayl., nonadéayle, et eic08yle et leurs formea i8o'r.l, le cycloalkyle eat :

   t cyolopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohoxyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylayalopentyle, 2,3-diméthyicyciobutyle, 2-mithyloyolobutyle, et 3cyclopentylpropylel et l'aralkyle est 1 benzyle, phénétyle, 3- 
 EMI31.9 
 phénylpropyle, et a-naphtylméthyle, on obtient les alkyl, cycle-' 
 EMI31.10 
 alkyl et aralkyl 6-amïno-6,8-diddaoxy-1-thia-D-érythro-a-Dgalacto-octopyranoside correspondants.

   Par exemple, en substituant la lincomycine par les éthyb, propyl-, butyl-, pentyl-, et hexyl 6.8-didésoxy-6-trans-1-métriyl-4-propyl-L-2-pyrrolid.necarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galaato-octopyranosidea, on obtient le 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érythro-a-D-galacto- octopyranoside d'éthyle, le 6-amino-6,8-didésoxy.l-thio-D-éry- 
 EMI31.11 
 thro-a-D-galacto-octopyranoside de propyle, le 6-amino-6,8- 
 EMI31.12 
 didésoxy-1-thio-D-érythro-d-D-galacto-octopyraposide de butyle, le 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside de pentyle et le 6,amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érythro-a-D- 
 EMI31.13 
 galacto-octopyranoside d'hexyle. 
 EMI31.14 
 



  Si on le désire, le procédé de'la partie A peut être appliqué aux composés de la partie H en utilisant le chlorhydrate ou un autre sel d'un acide fore, et les composés 7-halo résultants peuvent être traités par les phases suivantes de cet 

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 exemple pour arriver aux produite finals du même exemple. 
 EMI32.1 
 .

   Base libre de b,8iideox6(.waa,rbobenocy-4 bul-h--2-isYrrl id i nensoxanait o ) -.-th io:D-é- . thro-Q-D-1.9to-9gtOPVTno.ide de m6tbvl"   '. @   
 EMI32.2 
 
 EMI32.3 
 A une solution de 6,3 gr de 4-butyl-1-oarbopenzoxyL-proline (l'huile de la partie Cri dans 175 ml d'ac'tonitri18 distillé. refroidi. à 010, on ajoute 3,46 ml de triéthylamine , puis 3,34 ml de chloroformiate d'inobutyle, La mélange est agité à 0'C (t 3.) pendant 5 minutes, Une solution de 6, 2 gr de la base libre de a-MTL provenant de la partie C dans 85 ml d'eau est ajoutée et le mélange de réaction est agité à 0 C pendant   1/2   heure et à 25 C pendant 1 heure.

   Le produit de réaction est ensuite filtré et séché, ce qui donne   4,57   gr   (37,7%)   de la 
 EMI32.4 
 base libre de 6,8-diddaoxy-6-(1-axxbobenaoxy-4-butyl-L-2-pyrroli-. dinecarboxarnido)-1-thio-D-érythro-a-D9alaoto-oct pyr&n08ide de méthyle. La liqueur-mère est concentrée sous vide et on récupère 
 EMI32.5 
 4,25 gr supplémentaires de produit (35,2%) . Une rtcristallisation dans de llicétonitrile produit des cristaux de la base libre de 6,8-désoxy-6- (1-carbobenzoxy-4-butyl-j-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galauto-octopyranosiàè de méthyle, fondant à 194-196DC. Une seconde recristallisation dans de l'acéto- nitrile donne l'échantillon analytique , d'un point de fusion de 
 EMI32.6 
 195,5-200 C, ayant une valeur 7.D - + lll* (0* O,981 Mef?Fi. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 



  Analyae '< Calculé pour C26N40N20eS Ci 57,751 Es 7,46; Nt 5#13Y Si 5,93 Trouvé Ct 57,SS, Es 7#161 Nt 5,501 Os 6,07 1 iY, Chlorhydrate de 6,8-dénoxy-6-(4-butyl-L-2- t t... 



  PYr'rsZidinarboxxvmido) =1-thi.an-érythroc-Da3.aato- eto anoside de méthyle' 
 EMI33.2 
 
 EMI33.3 
 Une solution de 7,8 gr de la base libre de 6,8- 
 EMI33.4 
 dëao-- l-ctrbobanzoxy-4-butyl-L-2-Pyrzolidinecarboxamido) - 1-thio-D-érythro-g-D-galacto-oatopyranoside de méthyle provenant de la partie 1 dans 200 ml-de méthanol est secouée sur 2 gr d'un catalyseur de palladium à 1056 sur'du charbon nous une pression 
 EMI33.5 
 de 40 livres d'hydrogène pendant 17 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et la solution est concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 20 ml d'acétone et 20 ml d'eau , puis il est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6N.

   Une dilution avec 4 volumes d'acétone précipite le chlorhy- 
 EMI33.6 
 drate de 6,8-désoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxanido)-1thia-D-érythra-oc-D-galxcto-octapyranaeide de méthyle, qui est recueilli par filtritîon et séché. Les cristaux, desséchés à 550 C sous vide, pèsent 4, ? gr et fondent à 188-194*C. L'échantillon analytique obtenu paqkeoriatallioation dans de'l'acétone fond à 197-199 OC et donne une valeur cçc 5 de + iso. (eau, c- t3,89. 



  Analyse t Calculé pour C 3 N O S,HCI 18 calCU16 pour e Î034"2068. iiel Ci 48,801 Hi 7,961 Ni 6,321 St 7,24 
 EMI33.7 
 Trouvé (corrigé pour 5,54% d'eau) 
 EMI33.8 
 Cs 48,581 Et 8,191 Ne 6,04; Si 7,36 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
 EMI34.1 
 Cette matière possède 8% de l'activité antibaotd- rienne de la .3.aaomc3,ne vit-a-'vi* du 8, lutea . 



  Zn substituant le o-MTL par d'Autres alkyl ou cyclo- alkyl ou aralkyl 6-a.no-6, 8-d.eoxy-l-thio-D-rybhro-a D-gal, aato-orta, topyranoeidas, dans lesquels l'alkyle est êthye-t propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, déciles undécyle, dod6cyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexa- décyle, heptadécyle, octadécyle, noadeyle, et eicosyle e leur4 formes isomères= le cycloalkyle est oyolopropyle, ayeloutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyalooatyle, 2-méthyir cyclopentyle, 2,3-diméthylcyclobutyle, 2-mithylcyclobutyle et 3-cyclopentylpropyle, et l'aralkyle est :

   ben2yle. phénétyle, 3-phénylpropyle, et 0-naphtylmdthyle, on obtient les alkyl, cycloalkyl, et aralkyl 6,8-diddsoxy-6- (1- carbcxbenzaxy-4-butyl-L- 2-PYrro1 id inecarboxanido? -l-thio-D-ërythro-Gs-D-galacto-oatopyra 
 EMI34.2 
 
 EMI34.3 
 noàides et lea alkyl, cycloalkyl, et aralkyl 6,8-didésoxy-6- (4-butyi-L-2-PYrrolidinecarboxazai.do-1-thio-ërythro-a-D-galacto- 
 EMI34.4 
 octopyranosides correspondants.

   Par ,exemple, en substituant le 
 EMI34.5 
 a-MTL par les éthyl, propyl, butyl, pentyl, et hexyl 6-amino-fi ; didéaoxy-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoaidea, on ob- tient le. 6,8..didénoxy-6-(l-carbobanzoxy-4-butyl-L-2-pyrrolidintaaxboxamiso71-thie-D-érythra-o.D-galaoto-otopyranoaide d'éthyle;

   le 6,8-didéaraxy-6 :-caxbabarzcocy-4-buty.Lpyrrolidinesarbrrxa mido)-1-thio-D-éry%hro-a-D-qalacto-octopyranoaide de propyle, le 6, 8 didésQxy-6- (1-aarbainxvy-4-Jantyâ.-L- pyrroiidinecarboxazai do)-1-thio-D-érythro-a-D-qalac%o-octopyranoaide de butyle, la 6, 6-didéaoxy-6- (1,-carbcberzexy-4-buty.-L-=pyrroXidinacrbararni do)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octpyranooide de pentyle, le 6, 8-didésaxy-6- (i-carbobnzmcy-r-buty.--L2-pyx ralidinecarboxami do)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranooide d'h yle, le 6,8d idéaoxy-6- (4-butyl-L-2-pyrrolidmecarboxamido) -1-thio-D-érythrOa-D-galacto-octopyranoside d'éthyle, le 6rdidstnty.ô 4-butyi- 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 L-2-pyrrolidineaArboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-qalacto-octopyranoside de propyle, le 6, 8-didiraxy-6 (4-butyl-L-2-pyrro,idlnor¯ aarbaxamido)-1-thio-D-érythro-a.l- ra,

  acto-aatapyxanoside de bu- tyle, le G,8-didéaoxy-â-t4-butyl-L-2-pyrxoliQinecarboxamido)-.- , thio-D-'rythro-a-D-galaato-ootopyran08ide de pentyle et le 6,8d idéraxy-6(4..butyl-L3-pyxrol id ineaarboxamido' wl-th3,o-D-érythroc. 



  D-galacto-octopyranoside d'hexyle. 



  Ces alkyl, cycloalkyl et aralkyl L-thiolicolaminides ont obtenus par hydrazinolyse des 8-alkyli 6-cycloalkyl et 8-aral  kyl S-déméthyllincomycines correspondantes'qui, à leur tour, sont préparées en substituant   l'éthanethiol   de la Préparation B-1 par 
 EMI35.2 
 d'autres alkyl mercaptans, par exemple les propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, décyl, undécyl, dodécyl, tridécyl,   tétradêcyl,   pentadécyl, hexadécyl, heptadécyl,   octodéoyl,   nonadé- cyl et eicosyl mercaptans et leurs formea isomères, par des cy- cloalkyl mercaptans, par exemple les   cyclopropyl,     iyclobutyl,     cyclopentyl,     cyclohexyl,   cycloheptyl, cyclooctyl, 2-méthylcyclo- pentyl, 2,3-diméthylcyclobutyl,

   2-méthylcyclobutyl'et 3-cyclopen- tylpropyl mercaptans; ou par des aralkyl mercaptans,' par exemple les benzyl, phénéthyl, 3-phénylpropyl et   1-naphylméthyl   mer-      captans. 



   En substituant la 4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline 
 EMI35.3 
 par d'autres 4-alkyl-1-carbobanzoxy-L--prolines dans lesquelles le   4-alkyle est : éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle,   octyle, nonyle, décyle,   undéayle,     dodécyle,   tridécyle, tétradécy. 
 EMI35.4 
 le, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle,   et eicosyle et leurs formes isomères; par des 4-cycloalkyl-1le   
 EMI35.5 
 1 carbobenzoxy-L-prolines, dans le,juelles/4-cycloalkyle est cyclopropyle, cyclobutyle, cycloyle, oyolohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylcyaloptylo, 2,3-diméthyleyclobutyle, . 



  2-mêthyloyolobutyle, et 3-cyclopertylprapyr,,t par des 4-aralkyl- 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 1-oarbobenaoxy-L-prolinoa dans lesquelles la 4-aralkylo est benzyle, phénétyle, 3-phénylpropyle et a-naphtylm4thyle< on skiatient les alkyl, cycloalkyl et aralkyl 6,8-diddsoxy-6-(1-aarbobenzoxy-4-alkyl, 4-cycloalkyl 'et 4-aralkyl-L-2-pyrro11d1neoarbo- xamido)-1-thio-D-érythro-a-D-qalaato-octopyranoaidea oorroapon- dants et les alkyl, cycloalkyl et ralkyl- (4-alkyl, 4-cycloalkyl et 4-aralkyl-L-2-pyrrolid inecarboxamido) -1-thio-D-érythro-A-Dgalacto-octopyranooides correspondants, Par exemple, en substituant la 4-butyl-l-carbobeaoxy-L-proline par les 4-méthyl-, 4-éthyl-, 
 EMI36.2 
 4-propyl-, 4-pentyl-, et 4-haxyl-1-carbobenzoxy-L-prolines, on obtient les méthyl. éthyl.

   propyl, butyl, pentyl, et hexyl 6,8- 
 EMI36.3 
 didésoxy-6- (1-carhobenaoxy-4-méthyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) - 3,-thio-D-érythro-a-D-galacto-octapyranoaidesF les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl, et hexyl 6,8-c9idésoxy-6-(1-carbobenzoxy- 4-éthyl-L-2-pµrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-A-D-galaato- 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 octopyranosides7 les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6,8-didésoxy-6- (1-carbobenzoxy-4-propyl-L-2-pyrroliàinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranosidesi 'lfls méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl, et hexyl 6, 8-d.désoxy (1- 
 EMI37.2 
 carbobenzoxy-4-pentyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-Déry- 
 EMI37.3 
 thro-a-D-galacto-octopyranoàides= les méthyl, éthyl,.propyl, 
 EMI37.4 
 
 EMI37.5 
 butyl, pentyl et hexyl 6,

  8-didésoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-he(yl-L- 
 EMI37.6 
 
 EMI37.7 
 2-pyrrolidineaarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octÇpyranosides; les méthyl, éthyle propyl, butyl,pentyl et hexl 6,8didsoxy-6-(4-méthyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1thio-D-éry- 
 EMI37.8 
 thxo-a-D-galacto-octopyranosidesf les méthyl,, éthyl, propyl, butyl ] pentyl, et hexyl 6,8-didésoxy-6-(-éthyi-L-2-pyrrolïdinecarbaxa- ' midoi-1-thio-D-rythro-a-D-galaato-oatogyranosides les méflyl, 
 EMI37.9 
 1 
 EMI37.10 
 éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6,8-didésoxy-6-(4-propyl-L- 1 2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyra- 
 EMI37.11 
 
 EMI37.12 
 noaidea;

   les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl, et hexyl 6,a- 
 EMI37.13 
 didésoxy-6-(4-pentyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro- 
 EMI37.14 
 a-D-galacto-octopyranosides et les méthyl, éthyl, propyl, butyl, 
 EMI37.15 
 pentyl, et hexyl 6,8-didésoxy-6-(4-hexyl-L-2-pyrrolidinacarboxamido)-1-thio-D-éryfihro-a-p-galaoto-octopyranosides. 



  Si on le désire, les composés 1-carbobenzoxy préparés suivant la partie 1 peuvent être halogénés par le procédé de la 
 EMI37.16 
 partie A et le composé 7-halo résultant peut être traité par les' phases suivantes de l'exemple pour séparer le groupe 1-carbobenzoxy et pour substituer l'azote de proline en vue de donner les produits finals de l'exemple. 
 EMI37.17 
 



  Xl. 6,8-désoxy-6- (1-métlljl-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-éryNwo-a-D-galacto-octopy- 
 EMI37.18 
 ranoside de méthyle 
 EMI37.19 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 une solution de 2,0 gr de chlorhydrate de 6,8-désoxy- 
 EMI38.1 
 6- (4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-D-érythro-aD- galacto-octopyranoside de méthyle provenant de la   partie   et de 2,0 ml de formaline à 37% dans 150ml de méthanol est secouée sur 500 mg de palladium à   10%   sur du charbon sous une pression d,'hydrogène de 40 livres pendant 3 heures et demie. Une séparation du catalyseur par filtration et du solvant par distillation sous 
 EMI38.2 
 vide donne le chlorhydrate de 6,8-désoxy-6-(1-méthyl-4-butyl-L- . 



  . 2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-ootopyra-   noside   de méthyle partiellement cristallin qui, par une chromatographie en couche mince sur un gel,de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'eau   (8/4/1)   pour élut ion et une solution de KMnO4 pour la détection, s'avère   être   constitué principalement de deux matières , à savoir les épimè- 
 EMI38.3 
 ras ci  et trana de chlorhydrate de 6#8-dénoxy-6-(l-mithyl-4- 'butyl-L¯2-pYrroli8inecarboxaraida9-1-thia-ri-drythro-a-n-galacto- octopyranoside de méthyle dans un rapport d'environ 3 pour 2. 



     K2.   Séparation des formes cis et trans par chromato- graphie
Le chlorhydrate de   6,8-désoxy-6-(l-méthyl-4-butyl''   
 EMI38.4 
 L-2-pyrrolidinecarboxamida-1-thia-T3-érythra-a-D-galacto-octo- pyranoside de   méthy\e   provenant de la partie Kl est dssous dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (1/1) et on ajoute 1,5 ml de triéthylamine. A cette solution   ,on   ajoute 7 gr d'un gel de silice et le solvant et évaporé sous vide , ce qui lasse l'antibiotique déposé', sur le gel de silice,qui est séparé au sommet d'une colonne chromatographique de 200 gr de gel de silice ,   'bourrée   d'un mélange solvant consistant en acétate d'éthyle, en acétone et en eau dans un rapport de 8/4/1.

   La colonne est développée par élution avec le même solvant et on recueille des portions de 20 ml. Une chromatographie en couche mince de chaque fraction montre que les fraction 31 à 38 (310 mg) sont constituées par l'épimère trans essentiellement pur 

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 et que les fractions 49 à 74 (32 mg) sont constituées par l'épimère cis essentiellement pur. Les fractions 39 à 48   consis-   taient en un mélange   d'épimères   qui pouvaient être ensuite séparés par une chromatographie répétée , Chaque épimère est dissous dans quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué et le chlorhydtate est précipité par addition d'acétone.

   De cette manière, on 
 EMI39.1 
 obtient 50 mg de chlorhydrate de 6,8-désoxl!-6-(trans-i-méthyl ,, 4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-tc-D-galacto-octopyranoside de méthyle , d'un point de fusion de 135-1370, , et environ 150 mg de chlorhydrate de 6,8-désoxy-6-icis-1-méthyl- ¯ 4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-D-érythro-a-D-galacto- octopyranoside de méthyle, se ramollissant à   105 C   avec une fusion plus poussée à 175-185 C. 



   L'épimère trans recristallisé à partir du même sol-   vant fond à'139-141 C et présente l'analyse suivante : :   
 EMI39.2 
 Analyae 1 Calculé pour C 19 H 36 N 2 0 6 S.HC1 Ci 49,93y'Hs 8,61 Nt 6,131 Se 7,02 Trouvé e (corrigé pour 4,07% de H2n) Ce 48,Slr Hs 8,541 :Sts 6,491 Se 6,67 De même, une recri8talli8tion de l'épimère cis donne un produit se ramollissant à 108 C et encore à environ 189 
C ( solvaté), avec   1,'analyse   suivante : Analyse : (corrigé pour 4,95% d'eau);
C:   50,27;   H:   9,00=   Ni 6,05; S: 6,65. 



   L'épimère trans est environ 2,2 fois aussi actif que la lincomycine vis-à-vis du   S.lutea ,   environ 2 fois aussi . actif dans l'essai de dilution de bouillon , et 2,5 fois   aussi   actif sur les souris infectées de S.aureus. 



   L'épimère cis est environ 1/2 à 1/3 aussi actif que   l'épimère   trans, en étant à peu près   égal à   la lincomycine. 

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 EMI40.1 
 



  11. Chlorhydrate de 6,8-désoxy-6-(l-éthyl-4-utyl- , L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-érythro"' a-D-qalacto-octopvranoside de méthyle Un mélange de 2,0 gr de chlorhydrate de 6,8-désoxy- 6" (4-butyl-I<-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-D-êrythro-apDgalaato-oatoàyranoaide de méthyle issu de la partie J, de 1,5 ml d'acétaldéhyde, de 150 mg de palladium à   la%   sur du charbon dans 150 ml de méthanol est secoué sous une pression d'hydrogène de   .   



  35 livres pendant 5 heures et demie. Le catalyseur est séparé par filtration pour donner un résidu consistant principalement 
 EMI40.2 
 en les épimères cis et trans de chlorhydrate de 6,8-désoXy-6- ' (l-éthyl-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) El-thio-D-érµthro-   a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle.

   L2. géparation des   épimères . .   Comme décrit dans la partie K2, le mélange des épi- 
 EMI40.3 
 mères de la partie Ll.(2 gr) est chromatographidi sur-200 gr de gel de silice en utilisant pourl'élution un système solvant comprenant de l'acétate d'éthyle, de l'acétone et de l'eau   (8/4/1),   Les fractions 32 à   42   sont, d'après une chromatographie en couche mince, l'épimère trans pur et elles sont combinées, tandis que les fractions 49 à 64 sont l'épimère cis essentiellement pur et elles sont également combinées. Les fractions 43 à 48 sont un mélange des épimères qui pouvait être purifié, par   rechroma-   tographie.

   Chaque   épimère   est dissous dans quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué et le chlorhydrate cristallin est précipité par dilution avec un grand volume d'éther. 



   La fraction d'épimère trans brut   @   de 415 mg 
 EMI40.4 
 donne 340 mg (15,4%) de chlorhydrate de 6,8-désoxy-6-(trans-1- éthyl-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-drythro-a-D- galacto-octopyranoside de méthyle cristallin, d'un point de fusion de   144-151 C,   Une recristallisation dans de l'acétone diluée élève le point de fusion à 148-151 C. 

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 EMI41.1 
 



  La fraction'd'ëpimère ci* de 645 mg donne 300 mg 1,1%I de chlorhydrate de â r 8-ddsoxy-â- o,s-1-éthyl-4-'buty3- L-2-pyrrolidineaarboxam(do)-1-thio-D-éryùro-a-D-galacto-oatopy- ranoside de méthyle cristallin, d'un point de fusion de 135-139 C. 



  Une recristallisation dans de l'acétone diluée donne des   crie-   taux d'un point de fusion de 134-138 C.      



   L'isomère   d'épimère   trans montre environ 1 à 1,2 
 EMI41.2 
 fois l'acttvité de la lincomycine dans l'essai vis-à-vis du"Si lutea, 2 à 4 fois l'activité de 'la lincomycine vis-à-vis :des organismes prenant le gram,- et 8 fois ou plus l'activité de la lincomycine vis-à-vis des organismes ne prenant pas le   gam..   
 EMI41.3 
 Sur des souris , vis-à-vis du S. aureus, 1'6pimère-trans est environ deux fois aussi actif que la lincomycine. L'épimère cis a environ la moitié de l'activité de l'épimère trans. 



   Une séparation des isomères cis et trans n'est pas      une phase nécessaire puisque les dérivés 7-chloro des   épimères   mixtes sont intéressants en eux-mêmes. Il est cependant désirable de maintenir la teneur de l'isomère trans à un niveau élevé car il s'agit de la forme la plus active. En mettant en oeuvre le procédé en tenant compte de ceci, on peut obtenir facilement des produits   épimères   mixtes contenant un rapport de l'épimère trans à l'épimère cis de 3/1 à 1/5.

   En substituant le formaldéhyde et   l' acétaldéhyde   des parties K et L par d'autres composés   oxode   la formule   R4RSCO,   par exemple :   propionaldéhyde,   acétone, buty- raldéhyde, isobutyl   méthyl   céone, benzaldéhyde,   phénylacétaldéhy-   de, hydrocinnamaldéhyde,   acétophénone,   propiophénone,   butyrophé-   
 EMI41.4 
 none, 3-méthyl-4-phdnyl-2-butanonée 2-méthyl-5-phényl-3-pentanone, 3-cyalopentanepropionaldéhyde;

   'cyclohexanJbtaldéhyùe, cycloheptanecarboxaldéhyde, 2,2-diméthylcycloprqp%aneacétaldéhyde, 2,2- diméthylcyclopropyl   méthyl   cétone, cyclopentyl méthyl cétone, cyclobutyl méthyl cétone, cyclobutanone,   cyclohexanone     et.4-   méthylcyclohexanone, et en utilisant le: alkyl, cycloalyl, ou 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 aralkyl 6,8-didéaoxy-6-(4-alkyl, 4-cycloalkyl-t ou 4-aralkyl-L  2pyrrolidinecarboxamido)-1.thio-D-'rythro-an-;alacto-octopy. ranoside approprié, on obtient les alkyl, cycloalkyl, et aralkyl 6, e-didsoxy-- (X RRCH--alky3 r 4-aycloalkyl et 4-aralkyl-L-, . 



  Z PYrroi id inecarboxamido -.-th.o-3-xythxo-t-D-galaato-octopyra nosides qui, par traitement avec du chlorure de   thionyle   par le procédé de la partie A, donnent les alkyl, cycloalkyl et   aralkyl.        
 EMI42.2 
 



  '7-halo-G,7r8-tridésaxy-6-(1-R4RCH-4-aikyi, 4-cycloalkyl-, et   4-aralkyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-a-D-galacto-octo- .    pyranosides correspondants dans lesquels R4R5CH- estpropyle, 
 EMI42.3 
 isopropyle, butyle, et 4-méthyl-2-pentylel benzyle, phénétyle, 3-phénylpropyle, 1-phényléthyle, 1-pliénylpropyle, 1-phénylbutyle, 3-mêthyl-4-phényl-2-butyle, et 2-méthyl-5-phényl-3-pentyle, 3cyclopentylpropyle, 2-cyclohexyléthyie,, cycloheptyl-méthyle, 2-(2,2-diméthylcyclopropyl)éthyle, 1-(2.2-diméthylcylopropyly éthyle, 1-cyclopentyléthyle, 1-cyclobutyléthyle, cyclobutyle, cyclohexyle, et 4-méthylcyclohexyle.En utilisant le formaldéhyde et l'acétaldéhyde ou d'autres alkanals , par exemple le propionaldéhyde, le butyraldéhyde , le valéraldéhyde ou l'aldéhyde   ca-   
 EMI42.4 
 protque avec un 6,

   8-didésoxy-6- (4-aikyl-L-2-pyrrolidi,necarbôxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside d'alkyle dans lequel l'alkyle cet le 4-alkyle sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle, ou l'hexyle , des composés de   départ préférés de la formule :   
 EMI42.5 
 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 dans laquelle X représente le radical hydroxy et R,HR1 et R3 sont constitués par un alkyle de 6 atome de carbone au plus, avantageusement de 12 atomes de carbone au   plua   dans   l'ensemble,   Boni obtenus ,composés qui, par traitement avec un réactif de   Rydon ,  par le procédé de la partie A, donnent des   composée   sui-      vant la formule XXIV dans laquelle X est uh halogène et R, HR1   et )

     sont un alkyle tel que   défini     ci-dessus.   Les composés 5,8- didésoxy de la formule XXI. tels que caractérisé ci-dessus, sont des agents antibactériens actifs comparables à la   iinçomy-.   cine. Les composés 7-halo-6,7,8-tridésoxy de la formule XXI, tels que caractérisés ci-dessus ,ont le   mené   spectre d'activité antibactérienne mais ils sont sensiblement plus actifs. Des composés représentatifs de la formule XXIV. dans laquelle X est le brome, sont donnés dans le   tableRu   suivant. 

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   TABLEAU I   Composé?   dela formule XXIV, dans laquelle X est le chlore. 
 EMI44.1 
 
<tb> 
<tb> 



  R <SEP> HR1 <SEP> R3
<tb> 4A <SEP> méthyle <SEP> ' <SEP> Trans-éthyle <SEP> méthyie <SEP> ' <SEP> 
<tb> 4B <SEP> méthyle <SEP> cis-éthyle <SEP> méthyle
<tb> 4C <SEP> (7-bromo-7-désoxylincomycine <SEP> méthyle <SEP> trans-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4D <SEP> (7-bromo-7-désoxyallolincomycine) <SEP> méthyle <SEP> cis-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4E <SEP> (7-bromo-7-désoxylincomycine <SEP> E) <SEP> méthyle <SEP> trans-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4F <SEP> (7-bromo-7-désoxyallolincomycine <SEP> E) <SEP> méthyle <SEP> cis-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4G <SEP> éthyle <SEP> trans-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4H <SEP> éthyle <SEP> cie-propyle <SEP> méthyle
<tb> 41 <SEP> méthyle <SEP> trans-butyle <SEP> ,

   <SEP> méthyle
<tb> 4J <SEP> méthyle <SEP> cis-butyle <SEP> méthyle
<tb> 4K <SEP> méthyle <SEP> trans-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4L <SEP> méthyle <SEP> ' <SEP> cis-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4M <SEP> éthyle <SEP> trans-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4N <SEP> éthyle <SEP> cis-propyle <SEP> éthyle
<tb> 40 <SEP> méthyle <SEP> trans-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4P <SEP> méthyle <SEP> cis-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4Q <SEP> méthyle <SEP> trans-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4R <SEP> méthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4S <SEP> éthyle <SEP> trans-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4T <SEP> éthyle <SEP> cis-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4U <SEP> méthyle <SEP> trans-pentyle <SEP> éthyle.
<tb> 



  4V <SEP> méthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> ' <SEP> éthyle
<tb> 4W <SEP> éthyle <SEP> trans-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4X <SEP> éthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4Y <SEP> méthyle <SEP> trans-hexyle <SEP> méthyle
<tb> 4Z <SEP> méthyle <SEP> cis-hexyle <SEP> méthyle
<tb> 4AA <SEP> butyle <SEP> trans-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4AB <SEP> butyle <SEP> cis-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4AC <SEP> éthyle <SEP> transpentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AD <SEP> éthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AE <SEP> butyle <SEP> trans-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4AF <SEP> butyle <SEP> cis-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4AG <SEP> butyle <SEP> trans-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4AH <SEP> -butyle <SEP> .

   <SEP> cis-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4Al <SEP> cyclohexyle <SEP> trans-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4AJ <SEP> cyclohexyle <SEP> cis-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4AK <SEP> butyle <SEP> trans-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AL <SEP> butyle <SEP> cis-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AM <SEP> pentyle <SEP> trans-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AN <SEP> pe <SEP> tyle <SEP> ois-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 
 
Des intemédiaires pour la prearation des composés ci-dessus correspondant au tableau précédant où (1) X représente le radical hydroxy; (2) R3 représente l'hydrogène, (3) X représente le radical hydroxy et R3 représente l'hdrdogène; (4) X est le radical hydroxy et R3 est le radical carbobenzoxy; (5) X représente le brome et R3 représente le radical carbobenzoxy;

   (6) 

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 X est le radical hydroxy, R3 est le radical carbobenzoxy et HR1 et H dans la position 4 sont remplacés par le groupe ylidène, R1; (7) X représente le brome, R3 représente le carbobenzoxy et HR1 et H dans la position 4 sont remplacés par le groupe ylidène, R1; (8) X représente le radical   hydroxy, R   représente l'hydrogène et HR1 et H dans la position   4   sont remplacés par le groupe ylidène, R1; (9) X est le brome, R3 est l'hydrogène et HR1 et H dans la position 4 sont remplacés par'le groupe ylidène, R1; (10) X est le radical hydroxy, et HR1 et H dans la position 4 sont remplacés par le groupe ylidène, R1; et (11) X est le brome, et HR1 et H dans la position,4 sont remplacés par le groupe ylidène, R1. 



   Lorsque la lincomycine de la partie A est remplacée par un 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érythro-Ó-D-galacto-octopyranoside d'alkyle, de cycloalkyle ou   d'aralkyle,   on obtient les   composés de,la formule :   
 EMI45.1 
 dans laquelle R est: éthyle, propyle, butyle,   pentyle,   hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle,   undécyle,     doddcyle,     trid6cyle,.     tétradécyle,   pentadécyle. hexadécyle, heptadécyle,   octadécyle,   nonadécyle et eicosyle, ou l'une quelconque de leurs formes isomères, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,   cyclohexyle,   cycloheptyle, cycloootyle, 2-méthylcyclopentyle, 2,3-diméthylcy- clobutyle, 2-méthylcyclobutyle, et   3-cyclopentylpopyle:

     benzyle,   phênéthyle,   3-phénylpropyle, et Ó-naphtylméthyle, ces composés pouvant être acylés par .les procédés de   la'partie   I   pour,former   

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 les analogues de   7-halo-7-désoxylincomycine   correspondante, par exemple les composés de la formule XXIV donnée précédemment,' ainsi que les intermédiaires pour ces composés. 



  EXEMPLE 2 
 EMI46.1 
 "-chloro-7-désoxylincomycine D "'T-chlora-6, 7, $-tridésoxy-6-(trana-4-propyl-L-2-pyrrolidinecaxboxamido)- 1-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside de méthv 
 EMI46.2 
 
On fait barboter du chlore dans une suspension de 11 gr de triphénylphosphine dans   200     ml   d'acétonitrile jusqu'à ce que l'on note une fixation de 2,84 gr, On refroidit le   mélange   de réaction jusqu'à 26' et on ajoute 1,72 gr de chlorhydrate de N-déméthyllincomycine (chlorhydrate de lincomycine D). On agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures, Après addition de 10 ml d'éthanol, le solvant est distillé sous   vide..   



  On agite le.résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle-éther   (1/1).   



  On filtre le mélange et on répartit le résidu entre 15   ml   d'acétate d'éthyle et 15   ml     d'ean.   On lave l'acétate d'éthyle une   fois;   avec 10 ml d'eau et les   extraits .aqueux   combinés sont   réépuisés   avec de l'acétate   d'éthyle.   La solution aqueuse donne un résidu de 3,05 gr par lyophilisation.   Caolide   est dissous dans du méthanol , on ajoute 10 gr de gel de silice et on évapore le solvant pour obtenir une poudre coulant librement.

   On place cette poudre dans le haut d'une colonne   chromatographique   de 100   gr   de gel de silice et on élue cette colonne avec du chloroforme-méthanol   (4/1)   Les fractions contenant le produit, comma déterminé par 

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 une chromatographie en couche mince, sont combinées et évaporées pour donner une matière brute pesant 1,27 gr, On dissout   ce   solide dans de l'acétone et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 
 EMI47.1 
 dilué. Du chlorhydrate de 7-chlOrO-7-désOXY-N-d'mêthYllificine. d'un point de fusion de 212-216 C pesant 0,73 gr, se   dépose au        refroidissement.

   Une recristalliswation dans de l'acétone-eau don- ne 550   mgr'de   chlorhydrate , d'un point de fusion de 217-221'C   (décomposition)..   



  Analyse : 
 EMI47.2 
 Calculé pour C17H32C12NOSS.HCl 1 Cs 45,62j Hs 7,2 1 Ni 6,26 Trouvé 8 Cs 45,891 Bi 7#661 Ni 6,55 Le chlorhydrate de 7-a#loro-7-désoxy-N-déméthyilinao- mycine est environ 8 fois aussi actif que la lincomycine viz-àvia des bactéries prenant le gram et il est au moins 8 foie aussi 
 EMI47.3 
 actif que la linaomyaine contre les bact6tie. ne prenant pas le gram..Il est à peu près deux fois plus actif que 7 x 7-chloro-7-déssoxylincomycine. Ceci est inattendu car la N-déméthyl1incomycine est moins active que la lincomycine.      



   En substituant du brotae au chlore, on obtient la   7-bromo-7-désoxy-N-déméthyllincomycine,   Au lieu de la   triphényl-   phosphine, on peut utiliser du triphényl phosphite. En outre, ., dans 'ce cas, on peut utiliser un halogénure de méthyle au lieu d'un halogène. 



   La   lincomycine   D peut âtre préparée de la manière   décrite dans le brevet U.S.A. n ' 3.329.568.,.. ' '   

 <Desc/Clms Page number 48> 

 EXEMPLE 3 
 EMI48.1 
 7-ehloro-6.,8-tridéaaxy-6-(tranA- et aia-4-penyl L-2-pyrrolidinecarboxam±do)-1-thio-L-thréo-a-D-qalactopctopyranoside e mµlbyle 
 EMI48.2 
 A une solution incolore de   dichlorure   de triphényl- 
 EMI48.3 
 phosphine, préparée en traitait.

   22 gr de triphênylphosphine dans 400 ml d'acétonitrile avec   Se$8   gr de chlore, on ajoute 4 gr 
 EMI48.4 
 de chlorhydrate de 6#8-diddnoxy-6-(trans- et oifl-4-pontyl-L-2pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-b-érythro-a-b-gelacto-octopyrano- side de méthyle (mélange des isomères cis et trans, ayant un point de fusion de   212-214*C).   Après agitation à 26 C pendant 18 heures, on ajoute 15 ml de méthanol et on distille la solution   Boue   vide. On secoue le résidu avec 250   ml   d'acétate d'éthyle- éther (1/1) et on filtre. Le   résidu,. à   savoir 13,7 gr, est réparti entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on récupère le produit de la solution aqueuse par lyophilisation.

   Le produit de lyophili- sation , à savoir 8,5 gr, est encore purifié par chromatographie sur un gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol (4/1) pour   l'élution.   Une   fractiot     importante   de 2,09 gr est dissoute dans de l'acétone et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, puis on filtre et on dessèche pour obtenir 1,15 gr (27,6%) de   7-chloro-6,7,8-tridésoxy-6-(trans-   et cis-4-pentyl-L-2-pyrrolidi-   necarboxamido)-l-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside   de mé- 
 EMI48.5 
 thyle.

   Point de fusion s222-223'C (décomposition) f 7D. +1398 (H20) 

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   Analyse   
 EMI49.1 
 Calculé pour e xio 8 8 CI 47,99j Et 7,631 Si 5,891 Si â.'4   Trouvé : (correction pour 0,58% d'eau) :   
 EMI49.2 
 Ci'47,851 Et 7,841 Ni 6,01 gs 6,01     
Le mélange des isomères cis et trans, utilisé comme matière de départ dana cet exemple, a été préparé de la façon suivante 
 EMI49.3 
 B. 4-pentylidène-1-carbobenzôxy-L-proline et son seul de   dicyèlohexylamine  
En suivant le procédé de la Partie F de   l'exemple   1, en remplaçant le bromure de   butyltriphénylphosphonium   par du bromure de pentyltriphénylphosphonium, on obtient la   4-pentylidène-l-   carbobenzoxy-L-proline et son sel de dicyclohexylamine.

   L'acide ,libre est une huile mais le sel de dicyclohexamine, après   recris-     t allisation   dans de l'acétonitrile, a un point de fusion de   124-J   
 EMI49.4 
 128*C, une rotation optique 7D . -6* (et 0,762 CHC13), et .l'analyse suivante s Calculé pour C30H46N204 Ci 72,251 Hi 9#301 Nz 5,62 Trouvé s Cs 72,3SI. Hi 9,521 Ns 5,97 C. 4-pentyl-1-carbobenzoxy-L-proline 
Une hydrogénation de l'acide libre huileux de la Partie B,   par, le   procédé de la Partie D de l'exemple 1, donne la 4-pentyl-   1-carbobenzoxy-L-proline   sous forme d'une huile.      
 EMI49.5 
 



  D. 6,8-didéaoXy-6- (4-pontyl-1-carbobeÀzoxy-L-2-pyrrolidinecarboxami4e)-1-thio-D-6rythro-a-D-galaotooctaovranoaide de méthyle arllW r111-wwnr'1 
En suivant le procédé de   la Partie   1 de l'exemple 1, en substituant la   4-butyl-l-carbobenzoxy-L-proline   par la 4-pen- 
 EMI49.6 
 .tyl-1-carbobenzoxy-L-,roline (l'huile de la Partie C), on obtient , 'le 6,8-didésaxy-6-(4-pentyl-1-carbobenzoxy--2-pyrrolid3necarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyraÀo*ide de méthyle, ayant un point de fusion de 191-193 C, une rotation optique 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 çt +108 e (c 0,722, r blet3H) et l' analyse suivante à Calculé pour C27 H42v 20a0 à Ci 58,46t Us 7,631 Ut 5,05 Trouvé Ce 38,321 Ht 7,321 Ni 4,95 1.

   Chlorhydrate de 6,8-did'@oxy-6-(4-p*ntyl à-1µ1 pyrrol id inecarboxamido) -l-th io-D-6rythro-C-D...;' qalacto-octopyranoside de méthyle . 



  Une hydrogénolyse de d,8-didësoxy-6-(1-rarbobenzocy 4-pentyl-L-2-pyrolidinecarboxamido)-l-thio-D-drythro- -D-galacto.d octopyranoside par le procédé de la Partie J de l'exemple 1 donne le chlorhydrate de 6,8-didésoxy-6-(4-pentyl-L-2-pyrrolidinecrw boxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle, ayant un point de fusion de 212-214 C, une rotation optique 
 EMI50.2 
 %/à7- de +141' (e= 0,968= H20), et l'analyse suivante s --Calculé pour C19H37N2O6SCl 1 . 



   C:   49,931   H:   8,161   N:   6,131   S: 7,02 Trouvé : (correction pour 5.43% H2O) 
 EMI50.3 
 ci 50,22; Ha 7,961 Na 6,09 Ss 7,18 
A la place du chlore dans les exemples précédents 2 et 3, on peut employer du brome avec formation des analogues 7-bromo correspondants. En outre, au lieu de la lincomycine D, 
 EMI50.4 
 on peut utiliser de la N-dêmdthyl-3-carbobonzoxylincomycine et ses analogues préparés comme décrit ci-dessus, 1,'exemple suivant est purement illustratif. EXEMPLE 4 
 EMI50.5 
 Partie A. N-d'm'th1.M9arbcbenICKYlincomvcin. 



  On répète le précédé de l'exemple 1, Parti.' . X, en utilisant du bromure de propyltriphénylph08pb?ium au lieu du bromure de   butyltriphénylphosphonium.   Le mélange résultant d'isomères cis et trans est   chromatographié   par le procédé de la Partie K2 pour donner l'isomère trans, à savoir la   N-déméthyl-     N-carbobenzoxylincomycine,   d'un point de fusion de 176-178 C: [Ó]D = +109 , et   l'analyse suivante   :

   

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 Calculé pour C25H3SK20eS s Ci 57,071 Et 7#271 Nit 5,23 Trouvé t Ci 56,84t Ri 7,28t Si 5,37 Partie B. ?-chloro-'9-désoxy-N-clméthyl-N-carbtbenzoxvlinoomvoine j On ajoute 1 gr de 3-déméthyl-N-carbobentoxylindotaycine à une solution de dichlorure de triphénylphosphine préparée en ajoutant 710 mgr de chlore à 2,88 gr de triphénylphosphine dans      25 ml d'acétonitrile. Après 2 heures , on ajoute 10   ml   de   méthanol   et on évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur 100 gr de gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol   (4/1)pour   l'élution. On obtient une fraction de 717 mgr,qui est un mélange 
 EMI51.2 
 de 7-chloro-7-dôsoxy-N-démethyl-N-carbobenzoxyiincotaycine et d'oxyde de triphénylphoophine.

   Ce mélange est utilisé directement dans la Partie suivante.
Partie C. Chlorhydrate de   7-chloro-7-désoxy-N-   
 EMI51.3 
 déméthvllincomvcine On dissout de la 7-chloro-7-d6soxy-N. arbobenzoxy - lincomycine brute provenant de la Partie précédente (717mgr) dans 25 ml de méthanol et on ajoute 250 mgr d'un catalyseur à   la%   de palladium sur charbon. On secoue le mélange sous une pres- sion de 40 livres d'hydrogène pendant 2 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on distille le solvant sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur un gel de silice (100 gr de gel de silice) méthanol-chloroforme si/4 pour l'élution) pour obtenir 103 mgr de chlorhydrate de   7-chloro-7-désoxy-N-d6méthyl-   lincomycine. On dissout ce produit dans de l'acétone et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.

   On obtient'du chlorhydrate 
 EMI51.4 
 de 7-chloro-7-dénoxy-N-démèthyllincomycine brut , fondant,à 227- 229 C et pesant 95 mgr. Une courbe standard (essai   vis-à-vis   du S-lutea) indique une activité antibactérienne de 1,7 fois celle 
 EMI51.5 
 de la 7-chloro?-désoxylincomycine. 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 



  Au lieu de séparer les iaornerea oit et trans, on:peut traiter le mélange par le procédé des Parties B et C pour obtenir le N-(1-carbobenzoxy-4-trans- et ais-propyl-lî-prolyl)-7-ehloro-7dêsoxy-ct-thio-linconaminide de mééhyle et le M-(4-tran@- et ciepropyl-L-prolyl}-7-chloro-7-d'.oxy-c-thiolinco.aminide de méthyle, Les analogues 8- et 4-correiipondante et les analogues 7-bromo correspondants peuvent être préparéa de façon similaire. Ou bien,on peut acylé un 7-halo-7-désoxy-a-thiolincolaminide de méthylq ou un analogue de celui-ci avec une cis et   trans-1-carbobenzoxy-4-   alkyl-, 4-cycloalkyl-, ou 4-aralkyl-L-proline. L'exemple   auivant   est simplement illustratif. 



  EXEMPLE 5 
 EMI52.2 
 Partie A. N-(1-earbobenxoxy-4-trans- et.cis-propyl-prolyl)-7-ahloro-7-dédoxy-lincoaaminide de méthyle 
 EMI52.3 
 
 EMI52.4 
 On dissout de la aia et trans-1-carbobonzoxy-4-propyl ! L-proline (2,33 gr) dans 150 tnl d'acdtonitrile contenant 1,12 ml ' de triéthylamine. On refroidit la solution à 0  et on ajoute 1,18 ml de   chloroformiate     d'iaobut   'le.   Après   10 Minuter à 0  on ajoute une solution de   2',17   gr de   7-chloro-7-déaoxy-a-thiolincoaaminide   de méthyle dans 40 ml   d'actonitrile   et 40 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on distille le solvant soue vide pour obtenir un résidu cristallin. 



   On récolte les cristaux par filtration, on les lave 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 et on les dessèche, La production de N-d-carbobenzoxy-4-trans et cis-propyl-L-prolyl)-7-chloro-7-déaoxylincomsaminide de méthyle, d'un point de fusion de 180-183 C, est de 3,36 gr. On recriitalline   plusieurs   fois une portion dans de l'éthanol.

   Cette portion fond à   189-192 C;   Analyse : Calculé pour C25H37ClN2O7S 
 EMI53.2 
 Ci 55#081 Hs 6#841 Cli 6,51, Nt 5,14 Trouvé s Ci 54#aol Hs 7,151 Cls 6#591 Nt 5,16 Partie B, Chlorhydrate de N-(4-trana et cia-propyl-L- ' prolylj-7chloro-7-déaoxy,linaosaminida de methvie -######.#########;##### 
 EMI53.3 
 
Une portion du produit brut   ci-dessus est   dissoute dans 50 ml de   méthanol   et on ajoute 0,5 gr d'un catalyseur à   10%   de palladium aur charbon, On secoue le mélange sous une pression de 35 livres d'hydrogène pendant 4 heures. Une chromatographie en couche mince montre une hydrogénolyse partielle. On ajoute une quantité supplémentaire de O,S gr de catalyseur,et on poursuit l'hydrogénation pendant 18 heures. On sépare le catalyseur par filtration.

   On chromatographie le résidu sur un gel de silice et la fraction la plus   polaire* est   recueillie. Elle pèse 185 mgr et ' on.la convertit en le chlorhydrate de la   manière   habituelle, ce qui donne 150 mgr de cristaux , d'un point de fusion de   220-222*C   (décomposition) , d'une puissance égale à environ 80 fois celle de la lincomycine. 



   . 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 



   On dissout une autre portion du produit brut   (2,9   gr)    dans 500 ml de méthanol et on ajoute 6,0 gr d'un catalyseur à 10%   de palladium sur charbon. On secoue le mélange sous une   pression   de 35 livres d'hydrogène pendant 18 heures. On sépare le catalyseur par   filtrat;,.on   et on évapore la phase liquide claire, Le produit brut solide est converti en le chlorhydrate. Une cristallisation du produit brut dans de l'acétone-eau donne   15,08   gr de cristaux, d'un point de fusion de   218-223'C   (décomposition). Une recristallisation dans de l'eau donne un échantillon analytique, d'un point dB fusion de   228-234 Ci   [Ó]D = +159 . 
 EMI54.1 
 



  Calculé pour Cl'Ii3058C12 i Ci 45,631 fis i, 21 Ni 6,26 Trouvé : (correction pour 3,91%H20)
C:   45,851   H: 7,51; N: 5,86 
 EMI54.2 
 Partie C. Le 7-chloro-7-désoxy-a-th'iolinao@aminide de méthyle est préparé comme   suit..'   
 EMI54.3 
 
 EMI54.4 
 A une suspension de 197,2 gr de triphény1phoaphine dans   1,5   litre d'acétonitrile anhydre, on ajoute 52,5 gr de chlore. Avec agitation , on ajoute 18,75 gr de méthyl   a-thiolinco-   saminide (brevet U.S.A. n  3.179.565). Après deux heures et   demie   à la température ambiante, on ajoute 50   ml   de méthanol. On concentre le mélange en un sirop épais. Ce concentré est dilué avec du chlorure de méthylène et extrait trois fois avec de l'eau.

   Les extraits aqueux sont lavés deux fois avec du chlorure de méthylène, 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 Les extraits sont rendue alcalins avec de la soude caustique et extrait* de façon répétée avec du chlorure de méthylène. On Dessèche l'extrait organique et on l'évaporé sous vide. On chromatographie le résidu sur 1,1 kg de gel de silice en utilisant du chloroforme- 
 EMI55.1 
 méthanol (4/1) potir:3'dlution, La fraction principale choisie sur la base de son profil en chromatographie en couche mince pèse 4,4 gr. Une recristallisation dans du méthanol-eau donne 2,73 gr ' 
 EMI55.2 
 de 7-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide 'de méthyle, d'un point de fusion de   178-181 ,     Analyse ! :    Calculé pour C9H18ClNO4S. 



   C:   39,77=   H: 6,67= N: 5,16= Si 11,801 Cl: 13,05 
 EMI55.3 
 Trouvé s Cs 39,91: Hs 7,021 Nt 5,57= Si 11,99= ,Cls 13,35 
La cis et trans-1-carbobenzoxy-4-propyl-L-proline de la Partie A est préparée de la façon suivante . 
 EMI55.4 
 



  Partie D. 1-carbobenzoicy-4-propylidèr, s-L-psoline et son sel de   dicvclohexvlamine  
On chauffe 3,8 gr d'hydrure de sodium avec 75 ml de   diméthylsulfoxyde   à une température de 70-75 C jusqu'à ce que la réaction soit totale. Après refroidissement à 20 C, on ajoute 30,8 gr de bromure de   propyltriphénylphosphonium   et on agite la solution rouge   résultante   pendant 30 minutes pour assurer une. 
 EMI55.5 
 réaction totale. On ajoute une solution de 5,2 gr de 4-cdtc-1-aarbobenzoxy-L-pro1ine dans 15 ml de diméthylsulfoxyde sur une pé- riode de 15 minutes et on agite le mélange résultant pendant 20 minutes à 26 C, et ensuite à 70 C pendant 4 heures.

   Le mélange de réaction est refroidi , on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse à ' 5% de bicarbonate de potassium et 100 ml d'eau, et on filtre. 



  On lave deux fois le filtrat avec des portions de 150 ml d'éther et on recette l'éther après réépuisement avec du bicarbonate. On combine les solutions au bicarbonate, on les dilue avec 200 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4N. 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 



  Le mélange acidifié est extrait avec 3 portions de   200 ml     d'éther,   Les extraite éthérés combinés sont lavée avec,trois portion/ de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium, puis avec de l'eau , et finalement on dessèche sur du sulfata de sodium anhydre, Une évaporation du solvant donne 5,7 gr d'un rési- 
 EMI56.1 
 du solide qui est la 1-carbobenzoxy-4-propylidne-L-proline. On   dissout-   ce résidu dans 18 ml d'acétonitrile et on      
 EMI56.2 
 traite avec 2,8 ml de dicyclohexylamine. e ael de dicyelohexyl-   ,   amine cristallin , 5,2 gr (rendement de   55%),   fond à 154-157 C. 



  Après trois   recristallisations   dans de l'acétonitrile, on obtient un échantillon analytique qui fond à   164-166*C   et qui a une,tota- 
 EMI56.3 
 tion 7D de -8  (c - Ot3898 gr/100 ml; CHC13>. 



    Analyse :   Calculé pour   C28H42N204     * Ci   71,45; H:   9,00:   N: 5,95. 



   Trouvé C: 71,77; H: 9,39; N: 5,1 
 EMI56.4 
 Partie E. cls et trana.-1-carbobenzoxy-4-propy1-L-   proline  
On secoue 10 gr du sel aminé de la Partie D avec de l'éther et de la potasse caustique à 2%. On sépare la couche aqueuse et on l'acidifie . Une extraction avec du chlorure de méthylène mène à l'isolement de 6 gr d'un acide huileux.   Un   mélan- ge de 2 gr de cet acide huileux 'et de 800 mgr d'un catalyseur à   7%   de platine sur   Dowex-1   dans   50     ml   de méthanol   eet   secoué sous une pression de 40 livres d'hydrogène pendant 17 heurea.

   On sépa- re le catalyseur par filtration et on distille le solvant sous   vide,   ce qui laisse un résidu de 2 gr d'une huile .Une chromato- 
 EMI56.5 
 graphie en couche mince, en utilisant un ayatèmeméthanol-5% d'hy droxyde d'ammonium et un indicateur de permanganate-periodate indique que la double liaison est hydrogénée. La ninhydrine donne un test négatif.

   Ce produit résiste à la cristallisation et on l'utilise sans purification dans la Partie A. 

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 EXEMPLE 6   '   
 EMI57.1 
 7-chloro-6,7#8-triddnoxy-6-(cis- et trana-4-hexyl- pyrrolidineaarboxamido)-1-thio-L-hréo-a-D-galâcto- octouyranoaide de méthyle 
En suivant le   procédé de   l'exemple 5, en substituant le bromure de propyltriphénylphosphonium de la Partie D par du bromure   d'hexyltriphénylphosphonium,   on obtient le sel de   dicyclo-   hexylamine de   N-carbobenzoxy-4-hexylidéne-L-proline,   d'un point 
 EMI57.2 
 de fusion de 115-119"Cl la N-carbobenzoxe-4-cis et trans-hdxylL-proline nous forme d'une huilé;

   le 7-ohloro-6,7,8-tridésoxy- 6-(l-carbobenzoxy-4-cie- et trans-hexyl-L-2-pyrrolidinecarboxami- do)-1-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle, 4'un ;: , point de fusion de 185-187 Ci et le 7-chloro-6,?,8-tric3ésoxy-8= (4-cie et trans-hexyl-L-2-pyrrolidipe-carboxapido)-1-thio-L- ' thréo-a-D-galacto-octopyranoaide de méthyle, d'un point de fusion de 212-215 C   (décomposition). '        EXEMPLE 7 
En suivant le procédé de l'exemple 5;

   en remplaçant 
 EMI57.3 
 le méthyl oc-thiolincoaaninide par le méthyl épi-a-thioüneosaminide (6-amino-6,8-didésoxy-1 thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyronoaide de méthyle)', on obtient la 7-chloro-7-désoxy-épilmcoNycine,D (7-chloro-6,7,8-tridésoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidineçair-   boxamido)-l-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle) et son isomère   cis.   



   Le   méthyl   épi-a-thiolincosaminide est.obtenu par hydra- zinolyse par le procédé du brevet   U.S.A.     3.179.595   d'épilincomy- cine qui est préparée de la   façon   suivante. 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 



  A. .4-0-i89propvlidne l1noomvoine 
 EMI58.2 
 
Une solution de 9,8 gr de lincomycine dans 150, ml d'acétone est ajoutée à une solution de 9,8 gr d'acide p-toluène- sulfonique   monohydraté   dans 100 ml d'acétone avec une bonne agi- talion et en évitant une exposition à l'humidité. Le mélange est      agité à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi on ajoute 100 ml d'éther anhydre et on poursuit l'agitation dans un bain de glace pendant   1/2     heure.Le   mélange est filtré et le solide est séché sous vide à   50*Ci   la production est de   13,35   gr (85,5%) de 
 EMI58.3 
 p-toluèneaulfonate de 3,4-o-isopropylidwnelincomycine.

   On peut ré- cupérer une quantité supplémentaire de 1,15 gr (7,4%) à partir des liqueurs-mères en ajoutant 350 ml d'éther   anhydre   à la liqueurmère provenant de l'opération de filtration précédente, et   en   

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 refroidissant la solution,pendant 1 heure. Les 14,5 gr ainsi obteuns sont mis en suspension dans 200   ml   d'éther et secoué- énergique ment avec 125 ml d'une solution à   5%   de bicarbonate de potassium. 



    ,.   



  La couche aqueuse est réépuisée   avec   2 portions de 100 ml d'éther. 



  Les extraits éthérés sont lavés avec 50   ml   d'une solution saturée de chlorure de sodium et ensuite filtrés à travers du sulfate de sodium anhydre. L'éther est évaporé sous vide, ce qui laisse 
 EMI59.1 
 7,9 gr (73,1%) de 3, 4-O-isopropylidénelinaomycine qui est dis- soute dans 25 ml d'acétate d'éthyle et concentrée jusqu') environ 10 à 15ml, Le concentré est laissé au rppos à la température am-' biante pendant plusieurs heures et ensuite réfrigéré pendant la nuit.

   Les cristaux sont filtrés de la solution ut lavés légère-      ment avec de l'acétate d'éthyle froid, la production est de 4,55 ' 
 EMI59.2 
 gr (42,2%) de 3,40-isopropylidènelincomycine ayant un point de fusion de   126-128*C   et une rotation optique de [Ó]D de 101-102  (c = 1 chlorure de   Méthylène).   , 
 EMI59.3 
 8. - h o- - - o om A une solution de 6 gr (0,0135 mole) d'isopropylidêne-. lincomycine dans 75 ml de pyridine, on ajoute 12   gr   (excès) d'oxyde   chromique.   La solution chauffe jusqu'à environ 20 C. Après 1 heure, le mélange est ajouté à une solution contenant 250 ml d'éther éthylique et 250 ml d'acétate   d'éthyle.   On filtre ensuite et on évapore jusqu'à obtention d'un sirop (8,4 gr).

   Ce sirop est   distribu-é   dans une distribution à contre-courant à 500 trans- 
 EMI59.4 
 ferts en utilisant le système eau-acétate d'éthyle-éthanol-cyclohexane (1/1/1/1) . On isole la 7-déhydro-3,4-0-isopropylidène- lincomycine comme fraction de pointe à partir des tubes 330 - 380,   K -   2,45. ' 
 EMI59.5 
 Analyse s Calc pour s C31B36N206S C: 56,72; H:   8,161   Na 6,30; S: 7,21 
 EMI59.6 
 Trouvé ,1 Cs 56,37t Et 7,62e Na 6,51; Sa 6,84,. ' 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 G" 3.4-0.-iaaproaylidène-épilinconrcine A 1,6 gr de 7-déhydro-3,4-0-isapropylidènelincomycine pur (Craig) dans 75 ml de méthanol, on a joute 400 mg de   borohy-   drure de sodium.

   Après 1 heure et demie , cette solution   est     évapo-   rée jusqu'à siccité sur un évaporateur rotatif. Le résidu est ajouté à 25 ml d'eau et extrait 3 foie avec 25 ml de chlorure de méthylène dans chaque,cas. L'extrait est lavé en retour avec 15 ml d'eau, et séché sur du chlorure de   magnésium   et évaporé ' jusqu'à   siccité.   Le résidu (1,4 gr) est distribué dans une dis- 
 EMI60.2 
 tribution yy contre-courant à 500 transferts , en utilisant "e système solvant constitué par de   l'eau,   de   l'acétate   d'éthyle, de l'éthanol et du cyclohexane   (1/1/1/1) .   et on obtient une pointe simple qui correspond à   la théorie   à la valeur K =1,05.    



  La matière dans les tubes 240 à 280 est isolée sous forme alun   sirop,      Analyse Calculé pour C21H38N2O6S 
 EMI60.3 
 Cs 6,4'i1 lis 8,581 lâts d,3'1 Si 7,18 Trouvé ! Ci 56,24 Hi 8,54t Ni 6,131 Si 7,01 Une chromatographie en couche mince montre que cette 
 EMI60.4 
 matière consiste en deux substances . L'une est la 3,4-0-iaoprpy lidënelincomycine , tandis que l'autre est la 3, 4-0-,ropropyl3din .   dpilincomycine   qui se déplace légèrement plus lentement,
D.

   Epilincomycine
Le sirop provenant de la partie C est   emmagasiner   à   la   température ambiante pendant 5 heures dans une solution contenant 60 ml d'acide chlorhydrique 0,25N et 40 ml   d'éthanol.   On le maintient ensuite à 0  C pendant 4 jours .Après neutralisation avec du bicarbonate de sodium, on évapore jusqu'à 25 ml, puis On extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec un peu d'eau et séché sur du sulfate de magnésium, puis évaporé en un résidu. 



  Une chromatographie en couche mince du résidu montre qu'il y a 
 EMI60.5 
 deux substances , toutes deux étant actives vis-à-vis du S.lutea, 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 Le résidu est chromatographié   sur   une colonne de Florisil de 14 pouces x 3/4 pouce 9silicate synthétique du type décrit dans le brevet U.S.A. n    2..393.625),   cette colonne étant éluée par gradient avec un solvant qui varie continuellement   députa     100%   de   Skellysolve   B (hexane technique) jusqu'à   100%     d'acétone.        



  Le volume total est de 5000 ml , Les deux composée suivants'sont ainsi séparés. 



  Fraction 1: Tubes 53-65 (portions de 40 ml) épilincomycine 
Titration : 450   mcg/ml/.   



  Analyse calculé pour C18H34N2O6S: 
Ci   50,921   H:   8,551     Ni '6,601   S: 7,56 
Trouvé : Ci   50,191   H:   7,911   Ni 6,05; Si 6,42 Fraction Il : Tubes   73-104.   Lincomycine 
Titration :950   mcg/mg...   



    EXEMPLE 8 ' .   7-bromo-7-désoxyépilincomycine 
Le procédé de l'exemple 1 , en substituant la linco-   mycine   par   l'épilincomycine ,   donne la 7-bromo-7-désoxyépilinco- mycine de la formule 
 EMI61.1 
 Bout forme de la bas* libre et nous forme du chlorfhydrate. 



   En substituant la   linoomycine   de cet   exemple   par les analogue* de lincomycine de la formule II.dans laquelle Z, R, R1, R2, R3 du groupe Ac sont tels que donnés précédemment, on 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 obtient les analogues de 7-halo-7-désoxyépilincomycine correspondants de la formule 
 EMI62.1 
 dans laquelle Z, R, R1,   R et   R3 du groupe Ac sont tels que donnés précédemment. Tous les composés qui ont été décrits précédemment ont en conséquence leur contre-partie dans la configuration   oppo-   sée,   c'est-à-dire   une configuration dérivant de la forme   7-épi.   



  Si une inversion est réalisée par la substitution du radical 7- hydroxy par un réactif de Rydon, les composés épi qui ont la   confi-   guration L-thréo sont alors convertis à la configuration D-érythro. 



  Dans n'importe quel cas , les formes D-érythro et L-thréo sont toutes deux obtenues , suivant que l'on utilise les lincomycines normales (D-érythro) ou les épilincomycines   (L-thréo).   



   Bien que les procédés de l'invention aient été décrits en se référant à la préparation de composés particuliers, il   sera ,   entendu que le procédé   est.   largement applicable à des composés de la formule II dans laquelle Ac et R sont des radicaux qui -ne réagissent pas avec le réactif de Rydon. C'est ainsi que dans le procédé général suivant l'invention, Ac peut être l'hydrogène ou n'importe quel acyle qui n'est pas réactif avec le réactif de   Rydon ,   et R peut être n'importe quel alkyle , quel que soit le      nombre des atomes de carbone , ou n'importe quel autre radical, par exemple un aralkyle comme le benzyle, un naphtylméthyle et un benzydryle, ou des radicaux hydrocarbures similaires qui ne réagis- sent pas avec le réactif de   Rydon...
Claims

REVENDICATIONS 1. Un composé de la formule : EMI63.1 dans laquelle R est un alkyle de 20 atomes de carbone au plue et Ac est le radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidinecarboyxlique substitué en position 4 ayant la formule choisie dans le g@pupe . comprenant : EMI63.2 formuler dans lesquelles Rl et R2 sontchoisis dans le groupe compreant les alkylidénes de 20 atomes de carbone au plus;les cycloalkylidènes de 3 à 8 atomes de carbone au plus et les araylkylidè- non de 12 atomes de carbone au plus,et R3 est choisi dans, le groupe comprenant l'hydrogène et HR2, 2.

Un composé de la formule : EMI63.3 <Desc/Clms Page number 64> dans laquelle R, OR 1 et HR2 sont constituée par un alkyle, inférieur, 3. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le méthyle, HR1 est le propyle et HR2 est le méthyle, 4, Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le méthyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'hydrogène, 5. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le méthyle, HR1 est le propyle et HR2 est léthyle.

6. 'Un composé auivant la revendication 2, dans-lequel R est l'éthyle, HR1 est le propyle et HR2est le méthyle..

7. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est l'éthyle, HR1 est le propyle, et HR2 eat l'hydrogèhe.

8. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel.

R est l'éthyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'éthyle..

9. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le propyle et HR2 est le méthyle.

10. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'hydrogène.

11. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel.

R est le propyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'éthyle.

12. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le butyle,HRl est le propyle et HR2 est le méthyle.

13. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le butyle,HR1est le propyle et HR2 est l'hydrogène.

14. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R eat le butyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'éthyle.

15. Un composé vivant la revendication 2, dans lequel- R est le méthyle, HR1 est le pentyle et HR3est le méthyle.

16. Un composé suivant la revendication 2, dans leqqel: R est le.méthyle, HR1 est le pentyle et HR2 est l'hydrogène.

17. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le méthyle, HR1 est le pentyle et HR2 est l'éthyle..

18, Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R eat le méthyle, HR1 eat le butyle et HR2 est le méthyle. <Desc/Clms Page number 65>

19. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le méthyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'hydrogène.

20. Un composé suivant la revendication 2, dans-lequel R est le méthyle , HR1 est le butyle et HR2 est l'éthyle.

21. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est l'éthyle, HR1 est le butyle et HR2 est le méthyle.

22. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est l'éthyle; HR1 est le butyle-et HR2 est l'hydrogène.

23. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est l'éthyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'éthyle.

24. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le butyle et HR2 est le méthyle..

25. Un composé suivant la revendication 2. dans lequel.

R est le propylée HR1 est le butyle et HR2est l'hydrogène.

26. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'éthyle.

27. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le butyle, HR1 est le butyle et HR2 est le méthyle.

. 28. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le bùtyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'hydrogène. , 29. Un composé suivant la revendication 2 dans lequel R est le butyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'éthyle.

30. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le cyclohexyle, HR1 est, le butyle et HR2 est le méthyle.

31. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le cyclohexyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'hydrogène.

32. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le cyclohexyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'éthyle.

, 33. La 7-bromo-7-désoxylincomycine.

34. Le procédé de préparation des composés de la for- mule : <Desc/Clms Page number 66> EMI66.1 dans laquelle R et Ac sont tels que définie précédemment, qui com- prend la phase de réaction d'un composé de la formule : EMI66.2 avec un réactif de Rydon & une température efficace pour remplacer le groupe 7-hydroxy par* un halogène, R et Ac étant des radicaux qui ne sont pas réactifs avec le réactifs de Rydon, 35.

Un procédé suivant la revendication 34, dans lequel R est un alkyle et Ac est un acyle non réactif avec le réactif de Rydon, 36. Un procédé suivant la revendication 34, dans lequel R est un alkyle de 20 atomes de carbone au plus et Ac est-le ra- dical acyle d'un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4 ayant la formule choisie dans le groupe comprenant :

EMI66.3 <Desc/Clms Page number 67> formules dans lesquelles R1 et R2 sont choisis dans le groupe comprenant les alkylidènes de 20 atomes de carbone au plus les cycloalkylidènes de 3 à 8. atomea de carbone au plus et les aralky- . lidènes de 12 atomea de carbone au plus, et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et HR2.

37. Un procède, de préparation des 7-halo-7-désoxylin- comycines D et de leurs analogues et isomères, qui comprend l'acy- lation d'un composé de la formule : EMI67.1 avec un composé de la formule 1 EMI67.2 pour format un composé de la formule : EMI67.3 formules dans lesquelles R,et R1 représentent un alkyle de 20 atomes de carbone au plus,.un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de car-. bone au plus ou un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus, Z est un groupe protecteur séparable, et X représente du chlore ou du brome; et ensuite la séparation du groupe Z pour former un compose de formule <Desc/Clms Page number 68> EMI68.1 dans laquelle R1, R2 et X sont tels que défini* précédemment, 38.

Procédé de préparation de lincomycine D et de ses analogues et isomères, qui comprend la réaction d'un composé' EMI68.2 de la formule 1 - ,?3 ,,/H /N CH3 ' Q HO 1 Off dans laquelle R et R1 représentent un alkyle de 20 atome. de carbone au plue, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plue ou un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus, et Z est un groupe protecteur séparable, avec un réactif chlorant ou bromant de Rydon à une température efficace pour remplacer le groupe 7hydroxy par du chlore ou du brome, et ensuite la séparation du groupe Z pour former un com esé de la formule : EMI68.3 <Desc/Clms Page number 69> dans laquelle a et R1 sont tels que définie ci-dessus, et X représente du chlore ou du brome.

39. Procède de préparation d'un composé de la for- mulet EMI69.1 dans' laquelle R et HR1 sont un alkyle de 20 atomes de carbone au plus, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus, ou un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus, halo représente le chlore ou le brome, et R3 représente de l'hydrogène, ce procédé comprenant la N-acylation d'un composé de la formule:' EMI69.2 dans laquelle R et halo sont tels que définis précédemment, avec un groupe acyle de la formule : EMI69.3 <Desc/Clms Page number 70> dans laquelle R1 et R3 ont la signification donne.. EMI70.1 40, Les 7-halo-7-de.oxylinoomyoin.. et les 7-hAlo. EMI70.2 7-ddsoxydpilincomycines. 41.

Les composée nouveaux de la formules EMI70.3 dans laquelle R et R1 sont des alkyles de 20 atomes de carbone au plus, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus, pu un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus, et X représente le chlore ou le brome.

42. Les composes nouveaux de la 'formule.. EMI70.4 dans laquelle R et HR1 sont des alkyles de 20 atomes de carbone EMI70.5 au plus, des csyolaalkyles de 3 d 8 atomes de carbone au plus ou des aralkyles de 12 atomes'de carbone au plus, halo représente EMI70.6 le chlore ou le brome, et R3 représente de l'hydrogane, un radical hydrocarbyloxycarbonylop trityle d1ph6nyl-(p-.mêthoxyph6nyl)méthyle, bis''(p-m6thoxyphényl)-ph6nylm6thylet benzyle ou nitro- benzyle. <Desc/Clms Page number 71>

43. Les composes nouveaux, leurs intermédiaires, leurs analogues et isomères, ainsi que leurs procèdes de pré- paration,. comme décrit ci-dessus, notamment dans les exemples , donnés..