BE705365A - - Google Patents

Description

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  -Nouveaux dérives de lincomycine, les analogues et isomères, et les procédés de préparation- 
La présente invention est relative à des nouveaux composes et aux procèdes pour les préparer, et en particulier à 
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 la 7-chloro-7-désoxylinecmyciraer à la 9--chloro-7-désoxyépilincoaay- cine, aux analogues et aux isomères, ainsi qu'aux procédés grâce auxquels ces divers composés et produits similaires sont préparés. 



   Les nouveaux composés de l'invention peuvent être représentés par la formule.développée suivante: 

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 dans laquelle R est   un alkylo ne   comportant pas plus de 20 atome*      de carbone, avantageusement pas plus de 8 atomes de carbone, un cycloalkyle de 3 à 8 atome. de carbone au plus, et un   aralkyle   de 12 atomes de carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plus, et Ac est le radical acyle d'un   acide   L-2-pyrroi-   idinecarboxylique substitué en position 4 ,. ayant la formule :

     
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 formules dans lesquelles R1 et R désignent un alkylidène de 20 atomes de carbone au plus (notamment le méthylène), avantageusement 8 atomesde carbone au plus, un   cycloalkylidène   de 3 à 8 atomes de carbone au plus, et un aralkylidène de 12 atomes   ,de   carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plue, et R3 désigne de l'hydrogène ou HR2. nes   exemple$   d'alkyles ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone (R, HR1 et HR2)   soht   : méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle,   hexadécyle,   heptadécyle, octadécyle,   nonadécyle,   et   eicosyle   et leurs formes   isomères.

   Des exemples de cycloalkyles sont : : cyclopropyle,   cyclobutyle,   eyclopentyle,   cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylcyclopentyle, 2,3-diméthylcyclobutyle, 2-méthyl- 

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 cyclobutyle et 3-cyclopentylpropyle. Des exemples d'aralkylea sont8i benzyle, phénéthyle,   3-phénylpropyle   et   1-naphtylméthyle.   Des 
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 exemples de groupes d'nlkrlidène, de cycloalkylidène et d'aralkylidène (R1 et R2) sont 1 mêthylène, éthylidène, propylidrie, butylidène,   pentylidène,     hexylidêne,   heptylidène,   octylidne, ,   
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 nonylidène, d6cylidèpe;

   undècylidéne, doddcylidène, tridécyli- dène, tdtrad6cylidène, pentadécylidène, hexadécylidène, heptadécylidène, cetadécyiidène, nonadécylidène, etcosyl3.dène, etleurs formes isomères, cyclopropylidène, cyclobutylidéne, cyclopèntylidène, aya7.ohexylidèns, cycloheptylidêne, cyclooetylidêne, 2-cyclo- .propyléthylidène, 3-cyclop ntylpropylidène, benzylidène, 2-phényl- éthylidène, 3-phénylpropylidène, et 1-naphtylmdthyléne. 



     @     Le.   nouveaux composés de   l'invention ,   de la formule I, ainsi que d'autres composée apparentés, peuvent être   préparés   en remplaçant par du chlore le radical 7-hydroxy   d'un   composé de la formule : 
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Le remplacement est réalisé avantageusement par mélange de composée de départ de la formule   II avec   du chlorure de thionyle , et chauffage. Dans le procédé , Ac et R peuvent être cons-      
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 tituée par n'importe quel radical qui n',,est pas réactif avec . le chlorure de thionyle mais, pour la préparation des composés de l'i vention,Ac et sont tels que donnés précédomment. titre 1 vention,Ac et R sont tels que donnés précédemment.

   A titre d'exem- ple , lorsqu'un composé de la formule IIA (Ac dans la formule II 
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 est celui de l'acide de la fortnulejh) est utilisé comme composé de départ , on obtient un nouveau composé de la formule IA. Lorsque 

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 ce composé ou le composé de départ (formule IIA) est   hydrogéné   avec un catalyseur efficace pour saturer une double liaison oléfinique, on obtient un composé de la formule In sous forme d'un mélange d'épimères cis et trans, suivant les formule données ci-après : 
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 qui, si on le   désira,peut   être séparé par une distribution à con- tre-courant ou une chromatographie. 



   Lorsque R3 dans les formules B, IB et IIB   est   de l'hy-   drogène,   il peut être remplacé par une   alkylation   convenable ou procédé similaire. De façon avantageuse, ce remplacement est . réalisé en faisant régir le composant suivant la formule B. IB ou IIB, dans laquelle R3 est de l'hydrogène, avec un composé    oxo (un aldéhyde ou une cétone) , et en hydrogénant le produit @ .   d'addition résultant avec un catalyseur efficace pour saturer une double liaison   oléfinique.   On peut employer le platine ou le palladium comme catalyseur. Des composés oxo convenables ont la formule R4R5CO dans laquelle R4R5O = est le môme que R2 donné précédemment.

   Des exemples'de composés oxo convenables    sont : formaldéhyde, acétaldéhyde, propionaldéhyde, butyraldéhyde,   acétone, isobutyl méthyl cétone,   benzaldéhyde,     phénylacétaldéhyde,   hydrocinnamaldéhyde, acétophénone, propiophénone, butyrophénone, 3-méthyl-4-phényl-2-butanone, 2-méthyl-5-phényl-3-pentanone, 

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 ayclapentansprapiorialdhyde, CyclObeXanoacétAlddhyde, cycloheptanecarboxaldéhyde, 2, 21àiméthylayalopropylacétaldéhydfl, 2,2diméthylayclopropyl méthyl cétone, cyclopentyl méthyl cdtpne, cyclobutyl méthyl oétone, cyclobutanone, cyclohexanone, 4-méthyl'cyclchexanone etc.      



  Les composés de départ de la formule II sont   préparés   
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 par acylation d'un composé de la formulejii, 
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 dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec un acide   L-2-pyrrolidinecarboxylique   substitué en 4 de la formule A ou      B. Cette acylation et les acylations similaires dont il est question ici peuvent être réalisées par. des procédés déjà bien connus en pratique pour l'acylation des amino-sucres.

   L'acide de départ de la formule A peut être préparé en faisant réagir   un composé 4-oxo de la formule :   
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 dans laquelle Z est un groupe hydrooarbyloxycarbocyle protecteur ' qui peut Atre séparé par hydr09"nolY.8, un trityle, c' eat..'-4:Lrt? ' un txiphënyixéthyle, un diph.6nyl (p-mêthoxyph'nyl) m6t.hy1e, un bïo.- {p-!nôthoxyph6nyl)phénylm6thyle, du benzyle ou du p-nitrobenzyle, avec un agent de Wittig', par exemple un alkylidénetriphénylphos- phorane   Voir   par exemple   Wittig   et consort,   Ber.87,   1348   (1954)1   
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 Trippett, Quarterly Reviewaµ XVII., N* 4, page 406 (196317. 

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 Des exemple.. d'hy<9eooarbylo:

  tycaxonylej)t (S) sont le butoxy t etiaire carbonyle, daa groupeJ"bennyloxycarbonyles de la forlll.1+e 1 
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 dans laquelle X désigne s hydrogène, nitro, mêthoxy, chloro ou bromo, par exemple carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, p-brymocarbobenzoxy et'p-chlorocarbobenzoXY1 et des groupes phényloxycar- ,.   bonyles   de la formule : 
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 dans laquelle X1 eat de l'hydrogène, un allyle ou un alkyle ne comportant pas plus de.4 atomes de carbone, par exemple le phé- 
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 nyloxycarbonyle, le p-tolyloxycarbonyle, le'p-éthylphényloxy- carbonyle , le   p-allylphényloxycarbonyle ,  etc. 



   Dans la mise en oeuvre de ce procédé, on ajoute   l'acide)   
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 4-oxo-'L-2-pyrrolidinecarboxylique (formule C) à un réactif de   wittig   fraîchement préparé. Les réactif  de   Wittig     utilisés   ici   @   peuvent être   représentés   d'un façon générale par la formule sui-   vante :   
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 Rlr.: p c6g5 3 dans laquelle R 1 est tel que défini pr6c6dew nt. Cea agents de Wittig sont préparés en faisant réagir un halogénure d'alkylmg de cycloalkyl- ou d'aral'kyltriphénylphoaphoniua , avec une base telle que de l'amidure de sodium ou de l'hydrure de   sodium   ou de potassium, ou le   métalate   de sodium ou de potassium de   sulfoxy-   de de diméthyle, etc.

   Par exemple, l'élimination de l'acide chlo- 
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 rhydrique à partir d'un halogénure d'alkyltriphénylphoaphonium produit l'alkylidènetriphdnylphosphorane, flà prêpmration des 

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 phosphoranes est décrite en détails par   Trippett,   Quart. Rev. S XVII, N  4, page 406   (1963)@.   La réaction eat réalisée   d'une   façon générale dans un solvant organique, par exemple du benzène, du toluène, de l'éther, du   aulfoxyde   de diméthyle, du tétranydrofurane, etc. à des températures   comprises'entre   10 C et la tem- pérature de reflux du mélange de réaction.

   Le produit ainsi obtenu , à savoir une 4-alkylidène-, 4-cycloalkylidène-, ou   4-aral-     kylidène-1-protégé-L-proline   qui a la   formule   suivante :   @   
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 est récupéré à partir du mélange de réaction d'une manière   cou-   rante, généralement par extraction à partir de solutions aqueuses du mélange de réaction. Le produit brut peut   ete   purifié par des moyens courants, par exemple une recristallisation , une chro- matographie ou une formation et une recristallisation de dérivés aisément formés, tels que des sels aminés de l'amino-acide, par exemple le sel de dicylohexylamine, etc, et libération des amino- acides à partir de ces composés.

   Par hydrogénation d'un acide de la formule D en présence d'un catalyseur , par exemple du platine, qui est efficace pour saturer une double liaison, mais qui est inefficace pour réaliser une hydrogénolyse, on obtient un composé de la formule suivante : 
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 On peut   utilieer   du platine déposé sur un support, par exemple   darbone   ou une résine échangeuse d'anions, comme le Dowex-1, qui est une résine réticulée de polystyrène triméthylbenzylammonium dana le cycle hydroxyde. Si on le désire, les composés de départ de la formule V peuvent être acylés avec des acides de la formule C, D ou E, pour former des composés IIC, IID et   Ils   respectivement.

   Le composé IIC peut alors être converti en le composé IID par traitement avec un réactif de   Wittig   et le çomposé IID peut être hydrogéné en le composé IIE par les procédés donnés précédemment. L'hydrogénation , à la fois de l'acide D et 
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 de l'acß1atelID , donne un mélange d'épimères cis et trans qui, si .on le désire, peut être séparé par une distribution à contrecourant ou une chromatographie. Les acides de départ de la formule B dans laquelle R3est de l'hydrogène, sont obtenus lorsqu'un . acide de la formule D ou E est soumis à une hydrogénolyse sur un catalyseur de palladium , par exemple du palladium sur carbone. 



  De même, des composés de la formule IID et IIE sont convertis en composés de la formule IIB, dans laquelle R3 est de l'hydrogène, par le même procédé. Les acides de départ de la formule B, dans laquelle R3 est de   l'hydrogène ,   ainsi que les composés de la formule IIB , dans laquelle R3 est de l'hydrogène, peuvent être convertis respectivement en composés des formules B et IIB, dans lesquelles R3 est HR , par les procédés donnés ci-dessus. Les acides de départ de la formule A sont obtenus par traitement d'un acide de la formule D avec une solution de gaz bromhydrique dans de l'acide acétique pour separer le groupe Z, et en traitant en- suite le N-hydrogène avec un groupe   HR   par le procédé donné pré- cédemment.

   Des composés des formules IID et IIE sont convertis en composés des formules IIA et IIB par le même procédé. 



   Certains, des composés de départ de la formule II sont 
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 obtenus par biosynthèse. La lincomycine , à savoir le 6,8-didésoxy- 6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolodinecarboxamido)-l-thio-Ddrythro-a-D-ga3.aato-ortopyranoeide de méthyle, est obtenue à 

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 titre de produit d'élaboration d'un actinomycète producteur de 
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 lincomycine suivant le brevet U,S.A, n* 3.086.912. Elle aâla 
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 formule développée suivante:' -1 CHa CHa BIH HO- 1111 H1H MV""'"" * q )rli 1 vi c H -###'<R R e- " 1 r dans laquelle R et R3 sont du méthyle et R1H est du propyle.

   La 
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 lincomycine B, à savoir le 6,8-didésoxy-6-(tràns-1-méthyl-4-éthylle62-pyrrolidinacarboxamido)-l-thiv-D-érythro-  -D-galacto-octopyranoside de méthyle (formule VI dans 1.quel1e et R3 sont du méthyle et -R1H est de l'éthyle), est également un produit d'élaboration du même micro-organisme, lors d'une culture suivant le procédé décrit dans le brevet   U.S.A.   n  3.086.912.

   La lincomyci- 
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 ne C (8-âthyl-S-déméthyllincomvcine)t à savoir le 6,8-didésoxy-6- (trana-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-D- 'rythro-D-9alacto-octopyranoside d'éthyle (formule VI dans laquelle R est de l'éthy;ep -R1H est du propyle et R. est du méthy-   le),   est obtenue lorsque le procédé suivant le brevet U.S.A. n       3. 086.912 est mis en oeuvre en présence d'une addition   d'éthioni- .   
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 ne.

   La lincomycine D, à savoir le 6,8-didénoxy-6-(trans-4-éthylL-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-étythro--D-galacto-octopy- ranoside de méthyle (formule VI dans laquelle R est du méthyle, -R1H est de l'éthyle et R3 est de l'hydrogène), est obtenue lorsque la fermentation suivant le brevet U.S.A. n* 3. 086.912 est 
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 réalisée en présence d'une addition 1e -MTL, 6-amino-6,8-diddde ! soxy-D-érythro-1-thio- 4-D-galacto-octopyranoside/méthyle, à sa- voir un composé obtenu par l'hydrazinolyse de lincomycine suivant le brevet U. S.A. n' 3.179.595.

   La N-déméthyllincomycine B, à sa- 
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 voir le 6,8-didésoxy-6-(tra.s--éthyl-L-2-pyrrolidonecarboxamido)- 1-thio-D-érrthro-p-D-gaiacto-octopyranoside de méthyle (formule 

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 VI dans laquelle R est le méthyle, -R1H est l'éthyle et R est l'hydrogène) est également produite lorsque du   [alpha]-MTL   est ajoute à la fermentation suivant le brevet   U.S.A.   n  3.086.912..

   De môme, 
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 la lincomycine In, a savoir le ,8-didésoxy-ô-(trens4-pro$y.L-2pyrrolidineoarboxamido) -1-thio-D-érythro- E -D-galaoto-octo)yraÀo- side d'éthyle (formule VI dans laquelle R est l'éthyle, -R1H est le propyle et R3 est l'hydrogène), est produite lorsque   la'fermen-   tation suivant le brevet U.S.A. n    3.086.912   est réalisée   e   pré- 
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 sence d'une addition de -ETL, à savoir le 6-amino-6#8-didémoxy- 
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 7.-thio -D-érythro-o-D-galacto-oetopyranoside d'éthyle, qui est un composé obtenu par l'hydrazinolyse de lincomycine C.

   La S-éthylS,N-didéméthyilincomyc3ne B, à, savoir le 6,8-didéxoxy-6-(trana-4- Ôthyl-L-2-pyrrolidineaarboxamido) -1-thio-D-érythro- -D-galaeto- octopyranoside d'éthyle (formule   VI   dans laquelle R est l'éthyle, -R1H est l'éthyle, et R3 est l'hydrogène) est également obtenue lorsque du   -ETL   est ajoute a la fermentation suivant le brevet, U.S.A. n' 3.086.912. Les produits   N-desm6thyles   décrits ci-dessus, 
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 qui sont obtenus lorsqu'on ajoute du a,-MTL et du B-ETL au procédé de fermentation du brevet U.S.A. n* 3,086,912, sont des exemples de composé IIB, dans lesquels R33 est de l'hydrogène.

   Par le procédé décrit ci-dessus, le remplacement des N-hydrogènes produit des composés de la formule IIB dans laquelle R3 est égal à HR2, 
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 par exemple les 6,8.*didésoxy-6-(trans-1-éthyl-4-propyl-L-2- . pyrrolidinecarboxam1do)-1-thio-D-êrythro-D-qalacto-octopyrano.ide de méthyle, 6,8-didésaxy-6-(trans-l-méthyl-4-éthyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido-1-thio-D-érythra- -i3-galaato-octopyranoside d' éthyle, 6,8-didésoxy-6-(trans-1-éthyl-4-éthyl-L-2-pyrrolidinecarboxamida)-1-thio-D-érythro-:D-galacto-octopyranoside d'éthyle et 6,8-didésoxy-6-(trans-1-éthyl-4-éthyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)- 1-thio-D-érythro-a -D-galaoto-octopyranosida de méthyle. 



   La lincomycine ou l'un quelconque des composés de départ de la formule II, ayant la configuration D-érythro peuvent 

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 être convertis en la configuration   L-thréo   par oxydation du groupe 7-hydroxy en un groupe 7-oxo, et réduction de ce dernier en un groupe 7-hydroxy, Un procédé convenable à cet effet est   illue-   tré par la séquence suivante 
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Par exemple, la lincomycine par traitement avec   de' l'a-   cétone en présence d'acide   p-toluènesulfonique   est convertie en la 
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 3,4-0-isopropylidenelicomyoine qui, par oxydation avec de l'acide chromique , donne la 7-déhydro-3,-0-isopropylidènelincomycine, à savoir la 6,8-didésoxy-3,4-O-isopropylidéne-6-(trans-1-méthyl- 4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)

  -l-thio-D-glycéro-a-D-galacto-   octanopyranos-7-uloside   de méthyle, qui, par traitement avec du borohydrure de sodium/est converti en   l'épilincomycine,     à   savoir 
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 .le 6,8-didésoxy-6-(trans--methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxa- 

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 mido)-1-thio-L-thréo-a-D-golacto-octopyranoside de Méthyle. L'un quelconque des composés de départ de la   farmule   II, ayant une configuration D-érythro, peut être converti en la configuration L-thréo correspondante par ce procédé, 
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 comme.les lincomycines produitea par bionynthéie , ain- si que les   amino-sucres   en dérivant, sont des méthyl ou éthyl thioglucosides, il est parfois désirable de les convertir!en glucosides supérieurs ou inférieurs.

   Il eat parfois désirable également de convertir l'un quelconque des   composés   des formules I, II ou V, en glucosides supérieurs ou inférieurs. Ceci peut être réalisé de façon efficace en faiaant   réagi!*   le composé à convertir, avec un mercaptan de la formule R6SH .dans laquelle R6 est un groupe alkyle de   20   atomes de carbone au plus, mais différent de R, et cyclisation du dimercaptal   résultant,   A titre d'exemple, des composés de la formule I et   II ,   par réaction avec 'un mercaptan de la formule R6SH, produisent des   dithioacétala   de la formule 
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 formules dans lesquelles   X @@signe   le radical hydroxy ou du chlore et qui, par traitement avec un acide ou par chauffage ,

   en   présen-   ce d'un acide ou non, sont recyclée en un composé de la'formule suivante 
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Le procédé peut être appliqué directement à   l'un   quel- .conque   dea   produite de départ de la formule II, c'est-à-dire 
II1, IIB, IIC, IID et IIE, Les produite résultants peuvent être   soumis   à une hydrasinolyse   pour ,former   des   composée   de la formu-      le suivante : 
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 qui peuvent être N-acylés comme décrit ci-dessus,avec des acides de la formule A, B, C, D et E, pour   donner   des composés de la      formule XII dans   la.-quelle   X est le radical hydroxy.

   Le procédé   ..   peut également être appliqué aux composés de départ de la formule V.   A   titre d'exemple, du   [alpha]-MTL,   par traitement avec de l'éthyl mercaptan, suivi par une   cyclieation   comme décrit ci-dessus, est converti en a-ETL. 



   Un autre procédé de préparation des composée de la formule XII ou de la formule XIII consiste à   bromer   la matière de départ (formules I, II ou V) et faire réagir ensuite le produit avec un marcaptan suivant la séquence donnée ci-après : 

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Le composé de départ   XIV   est dissous dans de l'eau sous forme d'un sel soluble , par exemple le chlorhydrate ,et on ajoute du brome avec refroidissement, avantageusement jusqu'à une température comprise entre environ -10 et 20*C .

   Il est suffisant que la solution   aqueuse   soit refroidie jusqu'áux environs de 0 C et que le   brome   soit a jouté goutte à   goutte   La quantité   stoechiométrique   de brome est de 1 mole pour chaque mole du composé de départ, bien que l'on puisse utiliser   de*   quantités supérieures ou inférieures. Avantageusement, on utilité un léger   excès ,   par exemple un excès de 5 à   20%   du brome. Le brome remplace au départ le groupe RS- et l'intermédiaire résultant n'hydrolyse en le sucre dans lequel la forme pyranose XVa est en équilibre avec la forme aldose XVb.

   En présence d'un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique ou un autre acide non oxydant fort, tel que de l'acide p-toluène sulfonique, et des résines échangeuses d'anions du   type à   acide sulfonique, 

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 le Mreaptan R68M réagi avec le More XV pour former le thioglucoside XVI. zn même temps, une certaine quantité de diacétal peut être formée qui, après séparation , peut être   cycli-   
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 *de comme décrit ci-dessus pour former une quantité complémea- %aire du thicqllxconide XVX désiré. 



  Le mécanisme par lequel le chlorure de thionyle   réali-'   
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 se la substitutxion du 7-hydroxy par le chlore n'est pas bien compris. ".- r ' .-.-.:... ,: Ce mécanisme est tel qu'un' changement de configuration se   produit...'     *De   ce fait,   ,un   
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 composé 7-hydroxy de la configuration D-érythro donne) .. un composé 7-chloro de la configuration L-thr4o.1 A titre d'exemple, la 7-chloro-7-disoxylincomycine , qui dérive de la lincomycine et a la configuration D-erythro , ?. aai :: ,la configuration 1,-thréo. On a cependant établi par des expériences que le procédé passe par une série d'intermédiaires suivant la séquence donnée ciaprès 
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 Dans ces formules, Ac et R sont tels que donné précédemment.

   L'intermédiaire XVIIa est le sulfite 3,4-cyclique de la   matière   de. départ II et il a la formule suivante 1 
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 dans laquelle X est le radical   hydroxy.L'intermédiaire   XVIIb est le sulfite 3,4-cyclique correspondant du composé   7-chloro(formule        I) et est représenté par la formule XVIIa, dans laquelle X est le chlore.

   L'intermédiaire XVII peut être un bis-sulfite du sulfite 3,4-cyclique du composé 7-chloro , que l'on peut   repré-     senter   par la formule : 
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 Si on le désire, chacun des trois intermédiaires,   XV,,   XVIIb et XVIII peut être isolé durant la réaction.   Tout   ce qui est nécessaire, cependant, pour réaliser la substitution du 7-hydroxy par le chlore est de mélanger le composé.de départ de la formule II ou V, 

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 de façon avantageuse sous la forme d'un sel par addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, avec du chlorure de thionyle,, avan- tageusement en présence.d'un solvant inerte, avec un chauffage modéré, avantageusement à la température de reflux, jusqu'à ce qu'on réalise la substitution désirée du groupe 7-hydroxy par le chlore.

   D'une manière avantageuse, la réaction est réalisée dans une atmosphère inerte, par exemple sous azote. On peut   uti   liner du tétrachlorure de carbone de façon efficace comme yéhi- cule solvant , mais on peut employer aussi d'autres solvant       inertes, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le ' chlorure d'éthylène, l'éther, le benzène, etc, Un   procédé'satis-   faisant consiste à agiter le mélange de réaction à la températu-   @   re ambiante pendant une période de temps importante, par exemple depuis environ 1 à 18 heures ou aussi   longtemps qu'il   est   néces-   *aire pour obtenir une solution raisonnablement claire,

   et d'éle-        v er   ensuite la température jusqu'à une valeur comprise entre en- viron 50 et 100  C, par exemple jusqu'à la température de reflux   (77.C   pour le tétrachlorure de carbone). A la fin de la réaction,' habituellement après chauffage au reflux pendantenviron 1 à 5 heures, le mélange de réaction est admis à refroidir', avantageu- sement sous azote. Toute matière qui se sépare au refroidisse- ment est recueillie et desséchée.

   Le   solvanteat   séparé par une distillation sous vide à une température de récipient, avantagen- s ement inférieure à environ 35 C, et la matière qui précipite est   @   recueillie   etséchée,   puis traitée avec de l'éthanol pour conver- tir tous les intermédiaires sulfites résiduaires quelconques en le produit désiré, La matière recueillie est alors purifiée à nouveau par une extraction par solvant et/ou une recristallisa-.   tion ,  et elle peut être récupérée mous la forme de la base libre ou sous la forme d'un sel par addition   d' acide.   



   Les proportions des réactifs peuvent varier largement. 



   Si on considère cependant la quantité stoechiométrique, il faut au moins 3 moles de chlorure de thionyle pour chaque mole du 

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 composé de départ.. On peut utiliser n'importe quelle quantité supérieure mais ordinairement il n'est pas nécessaire ou désirable d'utiliser un excès dépassant environ 10 fois. On utilise avantageusement un excès d'environ 2 à 3 fois. La quantité du solvant n'est pas critique   et   peut varier largement suivant les techniques pratiques,-. Ordinairement, une quantité d'environ 15 à environ 30 volumes du solvant pour chaque partie du composé   de '   départ solide suffira. La proportion du"solvant par rapport au chlorure de thionyle est cependant importante à cause de la solubilité du produit dans ce chlorure de thionyle.

   Si le   rappoxt   solvant/chlorure de thionyle (en volume/volume) est élevé, le produit désiré précipite au'refroidissement du mélange de réaction et le traitement du produit est simplifié. Par exemple, avec du tétrachlorure de carbone, un mélange de produits précipite directement. lors d'un refroidissement du mélange de réaction, si la proportion en volume/volume du tétrachlorure de carbone par rapport au chlorure de thionyle est maintenue supérieure à environ 10   pour '1.   



   Le composé des formules IA,IB, IIA, IIB et V existe sous la forme protonée ou sous la forme non protonée suivant le pH de l'ambiance. Lorsque la forme   protonée   est envisagée ,le composé est qualifié comme étant un sel par addition d'acide et, lorsque la forme non protonée est envisagée , ii est qualifié comme étant la base libre. Les bases libres peuvent être converties en sels par addition d'acide stables par neutralisation de cette base libre avec l'acide approprié jusqu'à un   pH   inférieur à environ 7,0, et avantageusement jusqu'à un pH d'environ 2 à 6.    



  Des acides convenables à cet effet sont les acides : chiorhyd--   rique, sulfurique, phosphorique, thiocyanique, fluosilique,   hexafluororarsenique,   hexafluorpohosphorique, acétique, succinique, citrique, lactxique, maléique, fumarique pamoique, cholique, palmitique, mucique,   camphorique,   glutarique, glycolique, phtali- 

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 que, tartrique, laurique, stéarique, salicylique, 3-phénylsalicy- , lique, 5-phénylsalicylique,   3-méthylglutaique,     orthosulfobenzol-   que,   @    @ cyclopentanepropionique,   1,2-cyclo- hexanedicarboxylique 4-cyclohexanecarboxylique, octadécénylsucci- nique,   octénylsuccinique:

       méthanesulfonique,     benzénesulfonique,   hélianthique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique, cyclohexyl- sulfamique,   hexadécylsulfamique,   octadécylsulfamique,   sorbique,   monochloroacétique, undécylénique, 4'-hydroxyazobenzène-4-sulfo- nique, octodécylsulfurique, picrique, benzoique, cinnamique et acides similaires.      



   Les sels par addition d'acide peuvent être utilisés pour les mêmes besoins que la base libre, ou bien ils peuvent être employés pour améliorer   cette   base libre. A titre d'exemple, la base libre peut être convertie en un sel insoluble dans l'eau, tel que le picrate, qui peut être soumis à des procédés de puri- fication , par exemple des extractions par solvant et des lavages, une chromatographie, des extractions liquide-liquide fractionnées,      et une cristallisation , et ensuite ce sel peut être utilisé pour régénérer la forme de base libre par traitement avec un alcali, ou pour préparer un sel différent par métathèse.

   La base libre peut encore être convertie en un sel soluble dans l'eau, tel que le chlorhydrate ou le sulfate, et la solution aqueuse du ' sel peut être extraite avec divers solvants non miscibles à l'eau, avant régénération de la forme de base libre par traitement de la solution acide   ainsi,extraite,'   ou bien elle peut être convertie en un autre sel par métathèse. Les bases libres des formules IA, IB,. IIA , IIB et V peuvent être utilisées comme tampons ou comme anti-acides. Les composés des formules I, II et V réagissent avec des isocyanates'pour former des'uréthanes et ils peuvent être' utilisés pour modifier les résines de polyuréthane.

   Les composés à longue chaîne , c'est-à-dire ceux dans lequels HR2 

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 est un alkyle de 8 atomes de carbone au plus, ont des propriété* tensio-actives et ils peuvent être utilisés comme agents mouil- lants et émulsionnants. Le sel par addition d'acide   thiocyanique,   lorsqu'il est condensé avec du formaldéhyde, forme des matières résineuses intéressantes comme inhibiteurs de piquage, suivant les brevets U.S.A. n  2. 425.320 et 2.606.155. Les bases libres for- ment également de bons véhicules pour les acides toxiques.

   Par exemple, les sels par addition d'acide fluosilicique sont intéres-      sants comme agents anti-mites suivant les brevets U.S.A. n  
1. 915.334 et 2.075.359, et les sels par addition d'acide hexafluo- roarsenique et par addition d'acide hexafluorophosphorique sont intéressants comme parasiticides suivant les brevets U.S.A. n  
3.122.536 et   3.122.552.   
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  Les analogues proches de 7-ahloro-7-déaoxylincomycin*, c'est-à-dire dans lesquels -R1H est un alkyle cis ou trans de 8      atomes de carbone au plus, R3 est le méthyle ou l'éthyle, R est un alkyle de 8 atomes de carbone au plus, ont des propriétés anti- bactériennes et certains sont comparables ou supérieurs à la lincomycine et ils peuvent être utilisés pour les mêmes besoins que celle-ci. Les composés correspondants où R3 est de l'hydro- gêne ont des propriétés antibactériennes similaires, et de plus, ils ont une activité ne prenant pas le gram qui est améliorée. 



  Les autres analogues et isomères ont des propriétés antibacté- riennes similaires mais à un degré moindre et ils peuvent être utilisés pour les mêmes besoins que la lincomycine, lorsque de plus grandes quantités ne sont pas préjudiciables. 



   Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention mais ne constituent nullement une limitation de celle-ci. Les parties et les pourcentages sont donnés en poids et les proportions de solvant sont données en volumes, à moins d'indications contraires. 

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  EXEMPLE 1 
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 7-chloro-o7-dêsoxylincomycinel7-chloro-6,7;a-tridêsoxy-6-<tan8l-méthyl-4-propyl-L-2-pyÉrolidineoarboxamido)-1-Éhéo-L-tÔéo-a-Dgalaoto-ootopyranoside de méthyl±? 
 EMI21.2 
 A. Base libre
Une suspension de   221,0   gr (0,5 mole) de chlorhydrate de lincomycine dans 5 litres de tétrachlorure de carbone a   été .   agitée convenablement à 25  sous azote. On a ajouté 900 ml de chlorure de thionyle en une fois et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures. Durant cette période,   le   solide se dissout et on obtient une solution claire. Le mélange de réaction est chauf- 
 EMI21.3 
 fé au reflux pendant 2 heures, la source de chaleur oetensuite . retirée et on fait barboter de l'azote dans la solution ambre jusqu'à ce que la température du récipient de réaction tombe à 25 .

   On sépare environ 4 litres de liquide par une distillation sous vide à une température du récipient de réaction inférieure à 35 , Le solide jaune qui précipite   durant   cette distillation est   reoueilli-   .-et séché. Ce solide est dissous dans environ 300   ml-   de méthanol, puis il,est refroidi à 25 , rendu basique (pH de 11) avec une solution aqueuse diluée de soude caustique (2N), puis dilué à environ 1200 ml avec de l'eau et extrait convenablement avec de l'éther. Les extraits éthérés sont combinés, lavés avec une petite quantité d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrés.

   Par évaporation   d'une   petite quantité des 

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 extraits éthérés combinés , on obtient la   basa   libre de 7-chloro- 7-désoxylincomycine sous forme d'un solide amorphe jaune. 



  B. Chlorhydrate
L'addition de gaz chlorhydrique au filtrat de la partie   A   a pour résultat la précipitation de chlorhydrate de   7-chloro-   
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 7-désoxylincomycine qui est séparé et recristallisé dans de l'éthanol et de l'acétate d'éthyle. On obtient un rendement de 32% de chlorhydrate de 7-ehloro-7-désoxylincomycine cristallin blanc, solvaté avec environ une proportion moléculaire d'eau. 



  Analyse : Calculé pour C18H33C1N245S.HC1.H2? 1 Ci 45,18; Hi 7,371 Cls 14;821 Nt 5,861 4t6,70o H20 s 3, 77 Trouvé s Ci 44,70; Hi 7,651 Cli '.'&4,271 Ni 5,781 Sa 6,45t H20 s 3,85. ôcD2  ¯ + 1300 (Cs 0,9858 g/100 ml). ' Activité s environ 4 à 8 fois celle de la 11ncomycinè Spectre   antibactérien   : identique à celui de la lincomycine. 



  EXEMPLE 2. 



  Base libre de   7-chloro-7-désoxvlindomvcine  
Le procédé de   l'exemple   1,.partie A, a été répété , 
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 sauf que l'on a utilisé du chlorure do méthylène au lieu de lié- thor comme solvant   /,'extraction .   et que les extraits combinés ont été filtrés et évaporés jusqu'à siccité. On a obtenu ainsi 
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 un rendement de 64% da la base libre de I-ehloro.7-ddsa,rylincomy ce 
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 cine sous forme d'un solide ajnorphe jaune. 15 gr de/solide amox-  phe ont été adsorbé. sur 30 gr d'un gel de wilice dans du chlorure de méthylène, puis adchis tteiparde sur une colonne d'un diamètre de 3 pouces comportant 1500 gr de gel de silice.

   La colonne est ensuite éluée avec un mélange de méthanol et de chloroforme dans les proportions de 1 pour 19, et ce en portions de 200 ml ,après une tête de production de 2 litres. Les fractions 26, 27 et 28 sont combinées et évaporées jusqu'à siccité, en donnant 1,04 gr 

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 de base libre de 7-chloro-7-d<aoxylin<:omyeine essentiellement      pure nous forme d'un solide amorphe ayant un spectre antibac- térien du môme type et de la même amplitude'que le chlorhydrate 
 EMI23.2 
 de 7-chloro-7-déaoxylàomyoino de l'exemple 1. 



  EXEMPLE 3 7-ahloro-7-déaoxylinoomyain* C 7-chloro-.6,7,8"trideaoxy''6'.trane'' l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidin*aarboxamidp)-1-thào->thréo-a-D  galacto-octopyranoBided'éthyle7 
 EMI23.3 
 A, Substitutionpar le chlore
Une suspension de 1 gr de chlorhydrate de lincomycine C dans 25 ml de tétrachlorure de carbone et 4,5 ml de chlorure 
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 de thionyle'a été soumise à agitation sous azote pendant 2 heures à 25 C. On obtient ainsi une solution claire en 15 minutes environ. Le mélange de réaction est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures et évaporé jusqu'à   siccité   sous vide pour donner un solide jaune qui est séché sous   vide à   40 C pendant 18 heures. 



  Le produit est ensuite dissous dans 15 ml environ   d'éthanol   chaud, rendu basique avec de la soude caustique comme dans   l'exem-   ple 1 et dilué jusqu'à 300   ml.'   avec de   l'eau.   La solution aqueuse est extraite 5 fois avec des portions de 100 ml d'éther.

   Les 
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 extraits éthérés sonVâmass6s,séchés sur du sulfate de sodium , filtrés, saturés de gaz chlorhydrique et évaporés en un résidu brun qui, lors d'une recristallisation deux fois dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle (en dissolution dans une quantité minimum   d'éthanol   et addition d'acétate d'éthyle jusqu'à ce 

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 qu'on arrive à un trouble ) donne 200 mg de chlorhydrate de 7- 
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 chloro-7-déaoxylincomycine C sous forme de cristaux blancs qui ont la mame.activit4 et le même spectre que -le chlorhydrate de '7-eh.oro-i-dgsoliomycine de l'exemple 1, B.

   Préparation de la lincomycine C 
 EMI24.2 
 La lincomycine C est obtenu* en faisant réagir 4* la lincomycine avec de l'éthanethiol (éthyl meroaptan) pour former un diéthyl dithioacéta,1 , et en chauffant le mélange de exaction en présence d'acide   p-toluénesulfonique   ou en chauffant   Jusque   fusion. Le procédé suivant est illustratif . 
 EMI24.3 
 



  Bl. 6,8-didésoxy-6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L2-pyrrolidine-oa boXamido)-D-drythro-D-galacto-:aldèhydo-octote diéthyl dithioacétal 
 EMI24.4 
 Dans un   flacon &   3 cola, d'une contenance de 1 litre,on place de l'acide chlorhydrique concentré (150 cm3) et de   l'éthanethiol   (50 cm3, préalablement refroidi jusqu'à 0 ), puis 15,0 gr de chlorhydrate de lincomycine, Après agitation par voie magnétique à la température ambiante pendant 5 heures, le mélange de réac- 
 EMI24.5 
 tion est dilué avec un volume égal d'eau glacée ""lIt ruu "JI\ """Ù.11'1 "'J.L ''''M ]l.a...,. et la solution est extraite & fond avec du Skellysolve,B (hexane technique),ces extraits étant rejetés. 



   La plus grande partie de l'acide est neutralisée par l'addition avec soin de potasse caustique solide (100 gr) en maintenant la température du mélange de réaction bien agité entre 
 EMI24.6 
 20 et 30 C par refroidissement dans de l'aaétone aarboglaae+ 

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 Le chlorure de potassium solide est séparé par filtration et le solide est bien lavé au chloroforme . On ajoute du chloroforme . supplémentaire au filtrat (environ 150 cm3) et le mélange*, agité par voie magnétique, est réglé au pH de 10 par l'addition de soude      caustique aqueuse (2N) . La couche au chloroforme est séparée, la couche aqueuse est extraite à,fond avec du chloroforme et les extraits combinés sont lavés deux fois avec.de l'eau et sèches sur du sulfate de sodium anhydre .

   L'enlèvement du solvant à 30 C sous vide donne un résidu semi-solide qui, lors d'une recristalli- sation dans de   l'acétone ,   donne 55,41 gr de   6,8-didésoxy-6-(trans-   1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -D-érythro-D-galacto- aldéhydo-octose diéthyl dithioacétal sous forme d'aiguilles aplaties incolores , d'un point de fusion de 130-132 . Une con- centration des miqueurs-mères donne une quantité supplémentaire de matière (1,50 gr), d'un point de fusion   de 129-131*.   (Ren- dement total de 6,91 gr , soit   42,4%).   



  Analyse : Calculé pour C21H42N2O6S2 
C:   52,25t   H: 8,77; Ni   5,811   S:  13,29%   
Trouva : Ci52,38; H: 8,71;   -si     5,931   S:   13,46%   32. Cyclisation en licomycine C. 



   (a) Une partie   du-diéthyl   dithioacétal de la partie Bl et une partie d'acide   p-toluènesulfonique   monohydraté sont soumises au reflux dans 25 parties d'acétonitrile jusqu'à obtention d'une activité antibacétienne importante. Le mélange de réaction est refroidi et évaporé jusqu'à siccité , puis chromatôgraphié sur un gel de silice en utilisant un mélange solvant formé d'acétate d'éthyle , d'acétone.et d'eau dans   @@   rapport de   8/5/1.   Les fractions 102 à 131 montrent une activité antibactérienne ,Parmi ces fractions, les fractions 105 à 125 sont rassemblées ,   éorées   jusqu'à siccité et cristallisées à partir d'acétone acidifiée avec de l'acide chlorhydrique ,

   puis recristallisés par dissolution dans de l'eau et addition d'acétone pour donner des cristaux de 

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 chlorhydrate de lincomycine C, d'un point de fusion de 149-153 . 



   (b) Le diéthyl   dithioacétal   de la partie Bl a été    chauffé jusqu'à 2600 pendant environ 3 minutes et on a noté l'o- '    deur d'éthyl mercaptan. Le produit, lors d'une   chromatographie   comme dans la partie B2(a) , donne la   lincomycine   C. 



   C. Préparation de la lincomycine C par fermentation Le chlorhydrate de lincomycine C a été préparé de la façon suivante   @   
FERMENTATION   @     @   
Une culture couchée de sol de Streptomyces lincolnensis var. lincolnenais,   NRRL   2936, a été utilisée pour ensemencer une série de flacons d'Erlenmeyer de 500 ml , contenant chacun   100     ml   d'un milieu d'ensemencement consistant en les ingrédients lui- vanta : Yeastolac 1 10 gr Glucose Monohydraté 10 gr .. 



    N-Z-amine B   11 5 gr Eau de ville ,quantité suffisante pour faira 1 litre (1) Yeastolac désigne un   hydrolysat   protéique de cellules de levure   (11)     N-Z-amine   B désigne une caséine de dingestion enzymatique de   Sheffield.   



   Le   pH   de préstérillisation du milieu d'ensemencement est de 7,3. La croissance se fait pendant 2 jours à 28 C sur une secoueuse rotative de Gump fonctionnant à   250   tours par minute. 



   Un   inoculum   à   5%   de   l'encmencement   décrit ci-dessus (5 ml) est ajouté à chacun des   30   flacons d'Erlenmeyer de   500   ml que l'on utilise et qui contiennent chacun   100   ml du   minaude     fermentation suivant :   Glucose   monohydraté   15 gr Amidon 40 gr Mélasses   20   gr Liqueur de peptone de Wilson n  159 1 10 gr Liqueur de macération de mais 20 gr Carbonate de calcium 8 gr 

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 Huile de lard 0,5 ml Eau de ville, quantité suffisante pour faire 1 litre (1) La liqueur de peptone de Wilson n  159 est une préparation      de protéines hydrolysées par voie enzymatique et   d'origine.animale.   



   Au moment de l'inoculation, on ajoute de la DL-éthionine jusqu'à une concentration finale de 2 mg/ml. 



   Les flacons secoués sont récoltés après 4 jours de fer- mentation à 28 C sur une secoueuse rotative de Gump fonctionnant à 250 tours par minute. Ils titrent 200 mcg/ml lors d'un   essai   au S.lutea, que l'on décrit ci-après. Le total des solides'de la bière obtenus est d'environ 20 gr/litre. 



   PURIFICATION 
La bière totale (235 litres) provenant de la fermen- tation avec DL-éthionine est filtrée au pH de récolte, en utili- sant un adjuvant de filtration si nécessaire. Le gâteau mycélien est lavé   à 'l'eau   et il est ensuite rejeté. La bière filtrée et le liquide de lavage à l'eau (275 litres)' sont agités pendant 45 minutes avec 12,5 kg de charbon activé et 2,5 kg de terre à diatomées . Le mélange est filtré et le filtrat est rejeté. Le gâteau de charbon est lavé avec 60 litres d'eau et l'eau est.re- jetée.

   Le gâteau est lavé avec 70 litres d'une solution aqueuse   à     20%   d'acétone et le liquide de lavage obtenu est   rejeté:, .   Le gâteau est ensuite élue deux fois avec des portions de 100 litres d'acétone aqueuse à   90%.   Les éluats sont   combinés   (215 litres), et la solution est concentrée (18 litres) , Ce concentré est réglé au pH de 10,0 avec une solution aqueuse à   50%   de soude caustique et il est extrait 3 fois avec des portions de 20 litres de chloru- re de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont com- binés (60 litres) et ensuite concentrés pour donner une préparation huileuse (7,14 gr) contenant de la lincomycine et de la lincomycine C en quantités égales et toutes deux sous la forme de la base li- bre.

   Cette préparation est ensuite dissoute dans 200 ml de chloru- re de méthylène. La solution est clarifiée par filtration et en- 

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 suite concentrée jusqu'à sccité nous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 1N. Cette solution méthanolique est ensuite mélangée avec 3,2 litres d'éther nous      agitation.

   Le chlorhydrate de lincomycine et le chlorhydrate de lincomycine C bruts, incolores ,   précipités ,   résultante sont isolés par filtration et   séchés,   la production est de 7,14 gr titrant de   940   mcg/mg vis-à-vis du Sarcina lutea (L'essai   vis-à-   vis du Sarcina lutea est mené sur de l'agar-agar tamponné à pH de 6-8 avec un tampon de phosphate de pH 7,0 [0,1M], Un volume      unitaire [0,08ml] de solution contenant la matière à essayer est placé sur un disque d'essai de 12,7 ml qui est ensuite placé sur une plaque d'agar-agar ensemencée avec le micro-organisme à es- sayer). Une chromatographie en couche mince montre la présence à la fois du chlorhydrate de lincomycine et du chlorhydrate de lin- comycine C en des quantités à peu près égales. 



   Le chlorhydrate de lincomycine C brut (7,0 gr) est dissous dans 20 ml d'eau et 20 ml de butanol, le pH est réglé à 
4,2 avec du HCl IN et la solution est distribuée dans un appa- reil de distribution à contre-courant pour 1000 transferts. Une. analyse par une chromatographie en couche mince montre que les fractions se trouvant dans les tubes 135 à 190 contiennent de la lincomycine C. Ces fractions sont combinées et la solution est concentrée , puis séchée à fond pour donner 2,44 gr de   chlorhydra-        te de lincomycine C titrant 1400 mcg/mg   vis-à-vos   du Sarcina lutea. 



   500 mgr de cette préparation sont dissous dans 2 ml d'eau , 1 ml de méthanol et 100 ml   d'acét@ne.   La solution est clarifiée par filtration Le filtrat est mélangé avec de l'éther jusqu'à ce que des cristaux apparaissent. On laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 1 heure. Le chlorhydrate de lincomy- cine C cristallin (cubes) est séparé de la matière surnageante par décantation. Ces cristaux sont recristallisés dans 1 ml d'eau, 
1 ml de méthanol , 80 ml d'acétone et 20 ml d'éther; la production est de 250 mgr de chlorhydrate de lincomycine C cristallin (cubes), 

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 La matière surnageant* (obtenue comme décrit   ci-dessus)   est lais- sée au repos à 5 C pendant 4 heures.

   Le chlorhydrate de lincomyci-      ne C cristallin   (aiguilles) ,   qui précipite , est filtré et séché;   @   la production est de 150 mr de chlorhydrate de lincomycine C cristallin (aiguilles ) , d'un point de fusion de   151-157*C.   



   D. Autre procédé de Préparation de la lincomvcine C 
On dissout du chlorhydrate de lincomycine (8,85 gr, 0,02 mole) dans 20 ml d'eau, et on refroidit à 0  et on   agite, '   tout en ajoutant drome (3,52 gr; 0,022 mole) goutte à goutte sur une période de 1 minute. On ajoute de l'éthanethiol (25 ml) et on agite le mélange à 25. pendait 2 heures..Le système à deux phases , incolore, clairs (l'éthanethiol est relativement insolu- ble dans l'eau) et refroidi dans un bain de glace et on y fait barboter du gaz chlorhydrique pendant environ 5 minutes. La phase aqueuse inférieure vire au rouge. Le mélange de réaction est      ensuite extrait trois fois avec des portions de 100 ml de Skel- lysolveB et on ajoute une solution aqueuse de soude caustique pour amener la phase aqueuse au pH de 11.

   La phase basique est extraite convenablement avec du chloroforme. Les extraits au chlorofrome sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés et évaporés sous vide pour donner 6,2 gr d'un soli- de blanc. 4,8 gr de ce solide sont chromatographiés sur 800 gr   @   d'un gel de silice par le procédé de l'exemple 2, en utilisant du méthanol-chloroforme (1/7) comme système solvant. Après 800 ml de tète de production, on recueille 80 fractions de 25 ml chacune. 



  Les fractions 40 à 58 sont combinées et évaporées jusqu'à siccité et l'huile résiduaire est recristallisée dans l'acétone pour don- ner 0,5 gr d'une matière identique au diéthyl   dithioacétal   de la partie Bl. Les fractions 65-75 sont combinées, évaporées jusqu'à siccité et dissoutes dans un mélange de 5 ml de méthanol et de 400 ml d'éther diéthylique. On ajoute du gaz chlorhydrique et le solide blanc qui précipite est recueilli .

   Par recristallisation dans de l'acétone aqueuse, on obtient 0,5 gr de chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 de lincomycine C, identique   &   celui de la partie C. 
 EMI30.1 
 E.Autres 7-chloro-6,7,8-tridésoxy-6(trans-1-méthyl-4propyi-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-tflr'oa-D-cralacto-octoovranosides d'â k 1 
En substituant l'éthanethiol dans la partie Bl et dans la partie D Je cet exemple par d'autres alkyl mercaptans, par      exemple les propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradêcyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle,   nonadécyle   et   eicosylé   mer-   captans   et leurs formes isomères;

   par des cycloalkyl mercaptans, par exemple des cyclopropyl , cyclobutyl , cyclopentyl , cyclo-      hexyl , 'cycloheptyl , cyclooctyl , 2-méthylcyclopentyl , 2, 3-   diméthylcyclobutyl ,   2-méthylcyclobutyl' et 3-cyclopentylpropyl mercaptans; ou par les aralkyl mercaptans, par exemple les benzyl, phénétyl, 3-phénylpropyl et 1-naphtylméthyl mercaptans, on obtient 
 EMI30.2 
 les alkyl, cycloalkyl et aralkyl 6,8-didéoxy-6-(trans-1-méthyl-4propyl-L-2-pyrrolidinecarbaxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto octopyranosides correspondants, qui, par traitement par le procéda de la partie A, sont convertis   en,les   alkyl, cycloalkyl et aralkyl 
 EMI30.3 
 7-chloro-6,7,8-tridésoxy-G-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-x-pyrrolidi necarboxamido)-l-thio-L-thrdo-a-D-galidacto-octanopyranosides cor- respondants.

   Les composés ainsi obtenus (à la fois le composé 6,8didésoxy et le   composa     7-chloro-6,7,8-tridésoxy)   dans lesquels l'alkyle est le   propyle,.:le   butyle, le pentyle et l'hexyle (que l'on obtient respectivement lorsqu'on utilise les propyl, butyl, pentyl, et hexyl mercaptans) sont particulièrement efficaces comme agents antibacériens , ayant le même spectre que la lincomycine et une activité égale ou supérieure. 



  EXEMPLE 4 
 EMI30.4 
 7-chlora-5,7,8-tridésoxy-8-(trans-i-aïkyl-4-butyl-L-2-pyrrolidine carboxamido)-1-thio-L-thréo-a-D'galacto-*oatopyranosides de méthyle. 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 



    R3 =   méthyle ou éthyle. 



   Partie A
Une suspension de 116 mgr de la base libre de 6,8- 
 EMI31.2 
 didésbxy-6-(trans-l-éthyl-4-butyl-L-2-pyrrolidineearboxamido)-1-   thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle dans 3 ml de tétrachlorure de carbone et 0,7   ml   de chlorure de thionyle a été agitée à 25  C jusqu'à obtention d'une solution.claire (envi-' ron 15 minutes) et on l'a ensuite laissée au repos à 25 C pendant 2 heures. Le mélange de réaction est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures puis évaporé jusqu'à siccité sous vide en un solide jaune qui est traité comme décrit dans l'exemple 3.

   Le produit ne se cristallise   cependant.   pas de aorte 'que les solvants de cristallisation sont évaporés pour donner 17 mg.de chlorhydra- 
 EMI31.3 
 te de 7-chloro-6,7,8-tridésocy-6- (trans-1-éthyl-4-butyl-L-2-pyrrolidineoarboxam$,do)-1-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle sous forme d'un solide amorphe de couleur tan, qui présente 8 fois l'activité de la lincomycine contre les bactéries prenant le gram, et   16 à   64 fois l'activité de la lincomycine contre les bactéries ne prenant pas le gram. 



   Lors de la substitution de   l'épjmàre   cis, on obtient 
 EMI31.4 
 le chlorhydrate de 7-chloro-6,7,8-trïdésoxy-6- .ois-1-éthyl--   butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-thréo-a-D-galacto- -    
 EMI31.5 
 octopyranoside de méthyle, ayant le même spectre antib4ctérien. 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 



  Los do la substitution des analogues 1-méthylm,on obtient les chlorhydrates de 7-chloro-6,7,8-tridAsoxy-6"(ois- et trana-1-méthyl-4-butyl-L-2-pyrolidinecarboxamido)-1-thio-Lthréo-D-galacto-octopyran08idee de méthyle. 



  Les épimères cis et trans utilisée comme matières de départ dans l'exemple précédent ont été préparés de la façon luivante ,   @   
 EMI32.2 
 B. 4-butylidéne-1-carbobenzoxy-L-proline et son-seul de cyclohemylamine , ¯-. 



   On chauffe de l'hydrure de sodium (19 gr) sous forme .d'une suspension à 53% dans une huile minérale, avec 350 ml de sulfoxyde de diméthyle à une température de 70-75 C jusqu'à ce que      la réaction soit totale (environ 30 minutes). Après refroidisse-      ment jusqu'à 30 C, on ajoute 16,2 gr de bromure de butyl.   triphényl   phosphonium et le mélange de réaction résultant est agité pendant 1 heure pour assurer une réaction totale. Une solution de 26 gr de 4-céto-1-carbobenzoxy-L-proline dans 100 ml de sulfoxyde de diméthyle est ajoutée et le mélange de réaction   résultant' est   chauffé à 70 C pendant 3 heures. On refroidit le mélange de   réac-,   tion jusqu'à 25 C et on y ajoute 1 litre d'une solution aqueuse à 2,5% de bicarbonate de potassium.

   On lave ce mélange 2 fois avec des portions de 700 ml d'éther puis l'éther est rejeté après réépuisement avec 150 ml d'une solution aqueuse à 2,5% de bicar- , bonate de potassium. Les solutions au bicarbonate sont combinées et acidifiées avec de l'acide chlorhydrique 4N. Le mélange acidifié est extrait avec 4 portions de   500     ml     d'éther.   Les extraits éthérés combinés sont lavés successivement avec 250   ml   d'eau, 3 
 EMI32.3 
 portions de 250 ml d'une aalutian:aquéas,aturde de bisulfite de sodium et 250 ml   d'au,   puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Une évaporation du solvant sous vide donne 24 gr d'un est résidu huileux qui/la   4-butylidène-l-carbobenzoxy-L-proline.   



   Ce résidu est dissous dans 31 ml d'acétonitrile et traité avec 18 ml de dicyclohéxylamine , puis réfrigéré. Les cris-; taux sont recueillis, lavés avec de l'acétonitrile et   dessé   

 <Desc/Clms Page number 33> 

 chés sous   vide ,   en donnant 21   gr(46,8%)   de sel de   dicyclobexylami-,   ne cristallin , fondant à 136-140 C.

   Après 2   recristallisaions   dans de l'acétonitrile, on obtient un échantillon   analytique   qui 
 EMI33.1 
 fond à 142-144ec et a une rotation L57D . -4' (c -0,99, CEÇ1 AnalyseCalculé pour C29H44N2O4   Ci. 71,861   H: 9,15; N: 5,78
Trouvé Ci   71,69;   H;   9,30   N: 5,74 
 EMI33.2 
 10 gr du sel de dicyclohexylam1ne de 4-butylidéno-1-   @   carbobenzoxy-L-proline sont secoués avec de l'éther et un excès      de 5% de potasse caustique aqueuse jusq'à ce qu'il ne reste plus de solide. Les couches sont séparées et chacune est lavée en re-, tour.

   La couche alcaline aqueuse est   combiné*   avec le liquide de lavage en retour provenant   de   la couche éthérée et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4N. Le   mélange   est   axait   de façon répétée avec de l'éther et les extraits éthérés sont   combinés,     sèches   sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide pour donner 
 EMI33.3 
 6,3 gr (93%) de 4-butylidéno-1-carbbenzoxy-L-proline sous forme d'une huile. 



  C. 4-butvl-l-carbobenzoxv-L-iM'oliM! 
L'huile provenant de la partie B est hydrogénée dans 200   ml   de méthanol sur 2,1 gr d'un catalyseur de platine à   10%   sur. du Dowex-1 , sous une pression de 40 livres d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé pour donner 6,3 gr de 4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline sous forme d'une huile . Le produit contient environ 2 parties de   cis-4-butyl-l-     carbobenzoxy-L-proline   pour chaque partie de   trans-4-butyl-l-   carbobenzoxy-L-proline. 



   Si on le désire, l'hydrogénation du groupe 4-ylidène peut être retardée jusqu'à une phase ultérieure quelconque , même jusqu'à la phase finale, au cours du procédé. 



   En substituant le bromure de butyl triphénylphosphonium de la partie B par d'autres bromures de triphénylphosphonium 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 substitués , dans lesquels le substituant est méthyle, éthyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle,   ùndécyle   dodécyle, tridécyle,   tétradécyle:,   pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, 
 EMI34.1 
 octadécyle, nonadécyle, et e1a08y1e et leurs formes isomères'ci   clopropyle,   cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle,      cyclooctyle,   2-cyclopropyléthyle,   et 3-cyclopentylpropyle, benzyle, 
 EMI34.2 
 phénéthyle, 3-phénylpropyle et 1-naphtyInéthyle, on obtient les 4alkylidène-, 4-cyaloalkyl3,dène- et 4-ara,kylidéne-1-carboben$oxyw . 



    @   L-prolines correspondant et les 4-alkyl-, 4-cycloalkyl-, et'4- aralkyl-1-carbobenzoxy-L-prolines correspondantes . Par exemple, quand le bromure de butyl triphénylphosphonium est substitué par les bromures d'éthyl-, propyl=, isobutyl-, pentyl-, et hexyltri- 
 EMI34.3 
 phénylphosphonium, on obtient les -éthyl,.dne-1aarbobenztsy-proline, 4-propylidène-1-carbobenzoxy-L-proline, 4-isobutylidène" 1-carbobenzoxy-L-proline, 4-pentylidène-l-carbobenzoxy-L-proline et 4-hexylidéne-1-carboÉenzoxy-L-proline, et les cis et trans 4-éthyl-1-carbobenzoxy-L-proline, 4-propylZ-aarbob,enaaxxy-L-proli. ne, 4-inobutyl-1-carbobenzoxy-L-proline, 4-pentyl-l-carbobenzoxy-' L-prolina et 4-hexyl-1-carboµbenxoxy-L-proline. 



   D.   6-mino-6,8,-didésoxy-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-     octopyranoside   de méthyle   ([alpha]-MTL)  
Une solution de 40 gr de la base libre de lincomycine ( brevet U.S.A. n  3.086.912) dans 20   ml   d'hydrate d'hydrazine   (98-100%)   est soumise à reflux pendant 21 heures= on sépare l'excès d'hydrate d'hydrazine sous vide et sous azote à une température de bain de vapeur, ce qui laisse un résidu, Le résidu, qui est une masse pâteuse de cristaux, est refroidi , on'ajoute de   l'acétonitrile   et on agite le mélange   jusqu'à   ce que les cristaux soient en suspension . Les cristaux sont recueillis sur un filtre, lavés avec de   l'acétonitrile   et avec de l'éther.

   Le rendement de la base libre de a-MTL cristalline blanche, après déssiccation soue vide à la température ambiante, est de 21 gr (84%). Une re- 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 cristallisation est réalisée par dissolution de la base libre de a-MTL dans du diméthylformamide chaud et addition d'un volume 
 EMI35.1 
 égal d'éther diméthylique d'éthylène glycol. 



  La base libre de 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-èrÏthroa-D-galacto-octopyranoside de méthyle a un point de fusion de 225-228 C, une rotation optique de -7 25 a -'-276'' (c- - 0,768, eau) et une valeur pKa' de 7,45. 
 EMI35.2 
 Analyse : s Calculé pour s C9Hl9NOSS 1 
C:   42,71   H: 7,56; Ni   5,531   S: 12,66 Trouvé : C: 42,6; H: 7,49; Ni 5,75; S: 12,38. 



  En substituant la lincomycine par d'autres alkyl ou 
 EMI35.3 
 cycloalkyl ou aialkyl 6,8-didésoxy-6-(trana-l-méthyl-4-propyl-L- 2-pyrrolidineaarboxamido)-1-thio-D-érythto-a-D-qalacto-octopyrano- aides, dans lesquels l'alkyle est   @   éthyle, propyle, butyle,penty- 
 EMI35.4 
 le, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, unddoyle, dodicyle, tridécyle, têtrad6cyle, pentadécyle, hexadécyle, :.eptadécyle, cetadécyle, nonad6cyle, et oicosyle ot leurs formes igoméreai le cycloalkyle est i cyclopropyle, cyclobutyle,-cyclopentylep cyclohexyle-, cycloheptyle, cycloootyle, 2-méthylcyclopehtyle, 2,3diméthylcycobuty1e:, 2-méthyleyclobutyle et 3-cyclopentylpropyle, et l'aralkyle est :

   benzyle, phénétyle,   3-phénylpropyle   et 1- naphtylméthyle, on obtient les alkyl, cycloalkyl et aralkyl   6-amino-   
 EMI35.5 
 6,8-didésoxy-l-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranosides corres- pondants. Par exemple, en substituant la lincomycine par des échyl-, propyl-, butyl-, pentyl- et hexyl   6,8-didésoxy-6-(trans-1-        
 EMI35.6 
 m6thyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)71-thio-D-drythro--a-D- galacto-octopyranosides, on obtient les éthyl 6-amino-6,8-didésoxy-   1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside,   propyl 6-amino-6,8- 
 EMI35.7 
 didêsoxy-1-thio-D-érythro'-a-D-galacto-octopyranoside, butyl ..6-aloino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-Qctopyranoside, pentyl 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-çctopyranoside et heàyl .

   - amino-6, 8-didésoxy-1-thio-D-érythro-o-D-galacto-octo- 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 pyranoside . 



   Si on le désire, le procédé de la partie A peut être appliqué aux composés de la   parle   D en utilisant le chlorhydrate   @   ou un autre sel d'un acide fort , les composés 7-chloro résultante étant traités par les phases suivantes de cet exemple pour arriver aux produits finals dudit exemple. 
 EMI36.1 
 



  2. Base libre de 6,8-didésoxy-6-(1-carbobenzoxy-4,-b,tyiL-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythrolfi-D- ' '' 
 EMI36.2 
 
 EMI36.3 
 A une solution di 6,3 gr de 4-butyl-1-carbobentoxy-Lproline (l'huile de la parties) dans 175 ml dlacétonitrile diotil- lé refroidi à 0 , on ajoute 3,46 ml de   triéthylamine ,   puis 3,34 ml de chloroformiate d'isobutyle. Le mélange est agit' ,  C (plus ou moins 3 ) pendant 15 minutes, Une solution de 6,2 gr de la base libre de a-MTL provenant de la partie C dans 85 ml d'eau est ajoutée et on agite le mélange de réaction à 0 C pendant une demi-heure, puis à 25 C pendant 1 heure.

   Le produit de réaction est ensuite filtré et desséché , ce qui donne 4,57 gr   (37,7%)   de la base libre de   6,8-didésoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-2-   
 EMI36.4 
 pyrrol.dinecarboxamido)-x-thio-D-rythro-a-D-galacto-octopyrano- dise de méthyle,Le   miqueur-m@re   est concentrée sous vide et on récupère 4,25 gr supplémentaires   (35,2%)   de produit. Une   recris-   tallisation dans de   l'acétonitrile   donne des cristaux de la 
 EMI36.5 
 base libre de 6,8-didésoxy-6-(1-carbobonzoxy-4-butyl-L-2-pyrro-   lidinecarboxamido)-l-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle, fondant à 194-196 C.

   Une seconde recristallisation dans de l'acétonitrile donne un échantillon analytique ,d'un point de 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 fusion de 195,5-200'C, ayant une valeur L ** '<-111' (c - 0, 98, MeOH). Analyse   @   Calculé pour C26N40N2O8S 
 EMI37.2 
 Cs 57,75; fis 7,46? ,Ni 5,131 as 5,93 Trouve s Ci 57,581 Et 7,161 rds 5,50?.

   Si 6,07 F, Chlorhydrate de6,8-didésoxy-6-{4-butyl-L"2-pyrro-   lidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octo-   pyranoside de méthyle, 
 EMI37.3 
 Une solution de   7,8   gr de la base libre de 6,8-didésoxy- 
 EMI37.4 
 6-(l'-carbobenzoxy-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-   érythro-a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle provenant de la partie E dans 200 ml de méthanol est secouée sur deux gr d'un ca- ' talyseur de palladium à 10% sur du charbon , sous une pression de
40 livres d'hydrogène .pendant 17 heures. Le catalyseur est séparé par filtration est la solution est concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 20 ml d'acétone et de 20 ml d'eau, . puis il est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6N.

   Une dilu- . tion avec   4   volumes d'acétone précipite le chlorhydrate de 6,8-   didésoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-   
 EMI37.5 
 a.-'D-galacto-octopyranoside de méthyle qui est recueilli par fil- tration et .séché. Les cristaux , séchés à 55  sous vide, posent 4,7 gr et fondent à 188-194 C. L'échantillon analytique obtenu par recristallisation dans de l'acétone fond à   197-199*C   et a une   valeur - 725 ¯   +150  (eau, c : 0,89). 
 EMI37.6 
 



  Analyse s Calculé pour s C18Fi34zSïZ065.HC1      
 EMI37.7 
 . Ci 48,80; H: ?,96; Ni 6,32s Si 7,24   Trouvé : (corrigé pour 5,54% d'eau)  
Cs   48,58;   H:   8,191   N: 6,04 ; Si 7,36 

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Cette matière   possède   8% de l'activité   antibaotérienne        de la lincomycine dans l'essai   vis-à-via   du 8. lutea. 



   En substituant le   [alpha]-MTL   par d'autres alkyl ou   cyclo-   
 EMI38.1 
 alkyl ou aralkyl 8-aminv-6, 8 âidéaoxy-lthio-Décythro-a-i-galaotc-   octanopyranosides, dans lesquels l'alkyle est : dthyle, propyle,   butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle., nonyle,   décyle, ,undé...   cyle, dodécyle, tridécyle,   tétradécyle,   pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle et   eicosyle   et leurs forme isomères;

   le cycloalkyle est   1 cycloalkyle,   cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ,   cycloheptyle,   cycloootyle, 2-méthylcyclo- 
 EMI38.2 
 pentyle, 2,3-diméthylcyclobutyle, 2-méthylcyclpbutyle et 3-cyclo-   pentylpropyle;   et l'aralkyle est, benzyle, phénéthyle, 3-phényl- 
 EMI38.3 
 propyle, et 1-naphtylm6thyle, on obtient les alkyl,cycloalkyl et aralkyl 6,8-didésoxy-6-(1-carbobenzoxy-4-butyl-L-2-pyrrolidineaarboxamidoj-1-thio-D-drythro-cs-D-galaato-octopyranodides et les alkyl, cycloalkyl 'et aralkyl 6,8-didésoxy-6-(4 butyl-L-2-Pyrrolidinecarboxamidp)-l-thio-D-6rythro-a-D-galacto-octopyranosides correspondants.

   Par exemple, en substituant le a-MTL par les 'éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6-amino-6,8-dîdésoxy-1-thicD-érythro-a-D-galacto-octopyranceide4 on obtient les éthyl 6,8didësoxy..-(1-carbobsnzoxy-4-butyl.-2-pyrrolidinecarboxamido-D érythro-a-D"'galacto-,ctopyranoside, propyl Cs,8-didésoxy-fi-1-carbobenzoxy-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxanddo)-l-thio-D-érythro-a" D-galacto-octopyranosida;

   butyl 6<8-didéaoxy-6-(l-carbobenzoxy-4*' butyl-L--pyrrol.dinecarboxamidoa-1-thia D-érythro-cx-D-gaiacto-. octopyranoside, pentyl 6,8-didêzoxy-6-CI-carbobonzoxy-4-butylL-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thLo-o-érythro-o-D-galacto-octopyra  noside, hexyl 6,8-dïddsoxy--(1-carbo'benxoxy--butyl-L-x-Pyrrolidinecarboxamidoj-I-tho-D-érythro-ct-D-galacto-octopyranosidee éthyl 6,8-diddsoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxàmido)-1-thio   D-érythro-a-D-galacto-octopyranoaide,   propyl 6,8-didésoxy-6-(4-   butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-   

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
 EMI39.1 
 octopyranoside, butyl 58-didsoxy-(butyl-L-2-pyrrolieiaeGar hoxamidoj-1-thio-D-érythro-a-D-galaato octopyranoside, pentyl 6 ,8-didésoxy-6-(4-butyl-L-2-pyrrolidinecàrboxamido) -1-thio-D- êrythro- ,-D-galaato-octopyranoside, hexyl 6,

  8didësoxy-5=(4 butyl-L-2-pyrrolidineaarboxam3.do)1-thio-D-érythro- n-galacto- octopyranoside correspondants,   @   
 EMI39.2 
 Ces alkyl, cycloalkyl et aralkyl *thiolincoi3aminides   @   sont obtenus par hydrazinolyse des S-alkyl, S-cycloalkyl et S- 
 EMI39.3 
 aralkyl S-déméthyllincomycines correspondantes qui, à :.eur tour, sont préparées en substituant   l'éthanethiol   de la préparation   @   B-1 de l'exemple   1   par d'autres alkyl   ercaptans,   par exemple   @   les propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, décyl, 
 EMI39.4 
 undêcy1, dodécyl, tridêcyl, tétraddcyl, pentadécyl, hexadgayl, heptadécyl,   octadêcyl,   nonadêcyl et eicosyl mercaptans et leurs formes isomères;

   par des cycloalkyl mercaptans, par exemple les ' cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 
 EMI39.5 
 cyclooctyl, 2-méthylcyàopentyl, 2,3-dim4thylcyclobutyl, 2-mêthyl- cyclobutyl et 3-cyclopentylpropyl mercaptans; ou par des aralkyl mercaptans, par exemple les benzyl, phénéthyl, 3-phénylpropyl et   1-naphtylméthyl   mercaptans. On obtient les alkyl, cycloalkyl et aralkyl   6,8-didésoxy-6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrroli-   
 EMI39.6 
 dinecarboxamido)-1-thio-D-ërythro -D-galacto-octopyranosides correspondants. 



   En substituant la 4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline par d'autres   4-alkyl-l-carbobenzoxy-L-prolines,   dans lesquelles le 4-alkyle est: éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, cotyle, nonyle,   dëcyle,   undécyle, dodécyle, tridécyle, 
 EMI39.7 
 tdtradécyle, pentadêcyle, hexaddayle,,heptad6cyle, octadêcyle, nonadécyle et aicosyle et leurs formes isomèrest par des 4-cyolo- alkyl-1-carbobenzoxy-L-prolines, dans lesquelles le 4-cycloalkyle est: cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo- 
 EMI39.8 
 heptyle, cyolooctyle, 2-méthyloyclopentyleo 2,3-diméthylayclobu- ' 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 
 EMI40.1 
 tyle, 4-mithyloyolobutyle et 3-cyolopentylpropylo et par des 4-aralky3¯1-carbabenxoxy-L-prolines dans lesquelles le 4-axalkyle 
 EMI40.2 
 est:

   benzyle, phénéthyle, 3-phênylpropyle, et 1-naphtylméthyle, on 
 EMI40.3 
 obtient les alkyl, oycloalkyl 'et aralkyl 6t8-diddsoxy-6-(l-carbobenzoxy--alkyl, 4-cycloalkyl, et 4-aralkyl-t-2-pyrrolidinacarboxamido)-1-thio-D-érythro--D-galacto-octopyranosides correspondants 
 EMI40.4 
 et les alkyl, cycloalkyl et aralkyl-6-(4-alkyl, 4-cycloalkyl, 4- 
 EMI40.5 
 aralkyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-D-érythro- -D-galactooctopyranosides correspondants.

   Par exemple, en substituant la 4- µ 
 EMI40.6 
 butyl-1-carbobenzoxy -L-proline par les 4-méthyl-, 4-éthyl-, 4-pro 
 EMI40.7 
 pyl-, 4-pentyl-, et 4-hexyl-1-carbobenzoxy-1-polines, on obtient / les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6,8-didfiààxy-6- ) (1-carbobenzoxy-4-méthyl-L-2=pyrrolidinecarboxamido) -1-thÉÉlp-éry- thro" -D-galacto-octopyranosides, les méthyl, éthyl, propµ),butyl,1 
 EMI40.8 
 
 EMI40.9 
 pentyl et hexyl 6,8-didésoxy-6-(l-carbobenzoxy-4-éthyl-L-2¯pyrroli*l dinecarboxamido)-1-thio-D-érythro- -D-galacto-octopyranosidej3;

  les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6,8-didésoxy-fi- ' 
 EMI40.10 
 

 <Desc/Clms Page number 41> 

      
 EMI41.1 
 (1-carbobenzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxaôido)-1-thjo-D- érythro-a-D-galacto-octopyranosidest les méthyl, éthyl, pxopyl, butyl, pehtyl, et hexyl 6,8-didésoxy-6-(I-carbobenzoxy-4-pentyl- à-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-G-D-galacto-octopy-, ranosidesi les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl.6,8didésoxy-6-(l-carbobenzoxy-4-hexyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l- 
 EMI41.2 
 thio-D-érythro-a-D-galactc>-octopyranosides; les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6,f-didésoxµl6-(4-méthyl-L-2-pyirolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranosides;

   les 
 EMI41.3 
 méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6,8-didésoxy+6-(4-   éthyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto- .    
 EMI41.4 
 octopyranosidosi les méthyl, 4thyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6, 8didésaxy  6- ( 4prapyl-D  wpyrrolidinacarboxam.do) .-thioi7-érythrc-a-D-galactv-octopyranosidesr les méthyl, éthyl, propyl; butyl, pentyl et hexyl, 6,8-didésoxy-6-(4-pentyl-L-2-pyrrolidine-, carboxanido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranosidea et les méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl, et hexyl 6,8-didésoxy-6- (4-hexyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-drythro-a-D-galac- to-octopyranosides. 



   Si on le désire, le composés 1-carbobenzoxy préparés suivant la partie E peuvent être chlorés par le procédé de la partie A et le composé 7-chloro résultant peut être traité par les phases suivantes de cet exemple pour séparer le groupe 1-carbobenzoxy et pour substituer l'azote de proline,en vue d'arriver aux produits finals de cet exemple. 
 EMI41.5 
 



  Gl. Chlorhydrate de 6,8-didésoky-6-(1-méthyl-4-butyl-L- 2-pyrrolidïnecarboxamido)-1-thio-D-érytÀro-a-D-ga-   lactc-octopvranoside   de   méthyle   
 EMI41.6 
 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 Une solution de 2,0 gr de chlorhydrate de 6,8-didésoxy- 6- (4..butyl-L-2-Pyrrolidinecaxboxamido -l..thio-D-érythro-cx..Dgalac- , to-octopyranoside de méthyle provenant de la partie F et de 2,0 ml de formaline à 37% dans 150 ml de méthanol est secouée sur 500 mg d'un catalyseur de palladium à   10%   sur du charbon soua une pression d'hydrogène de 40 livres pendant 3 heures et   deme.   Une séparation du catalyseur par filtration et du solvant par   distil-   
 EMI42.2 
 lation sous vide donne le chlorhydrate de ,

  -didésoxy-6-(lméthyl-      
 EMI42.3 
 4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-érythro-a-P-galactO- octopyranoside de méthyle partiellement cristallin qui, par une chromatographie en couche mince sur un gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle , d'acétone et d'eau (8/4/1) pour   l'élution   et une solution de KMnO4 pour la détection s'avère consister principalement en deux matières, à savoir les épimères cis 
 EMI42.4 
 et trans de chlorhydrate de 6,8-didésoxy-6-(1-méthyl-4-butyl-L-2PYxrolidinscarbaxaaüda)-1-th3.c-D-érythro-cc-Dwgaiactooctopyrno- side de méthyle dans un rapport d'environ 3 pour2. 



   G2. Séparation des formes cis et trans par chromato- graphie 
 EMI42.5 
 ,e chlhydrate de 6,didéscxy-6-(1-m6thyl-4-butyl-L- 2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-oe-D-galacto-octopyra- noside de méthyle provenant de la partie   Gl   est dissous dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (1/1) et on        ajoute   1,5 ml de triéthylamine. A cette solution , on ajoute 7 gr d'un gel de silice et le solvant est évaporé sous vide, ce qui laisse l'antibiotique déposé.' sur le gel de silice , qui est ser paré au sommet d'une colonne de chromatographie de   200.gr   d'un gel de silice bourré avec un mélange solvant consistant en acéta- te d'éthyle, en acétone et en eau dans un rapport de 8/4/1.

   La colonne est développée par élution avec le même solvant et on recueille des portions de 20 ml. Une chromatographie en couche mince de chaque fraction montre que les   fractions.314   38 (310 mg) 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 sont l'épimère trans   essantillement   pur, que les fractions   49   à 74 (32 mg) sont l'épimère cis essentiellement pur, et que les' fractions 39 à 48 consistaient en un mélange des   épimères.   Ce mélange pouvait être encore séparé par une chromatographie répétée . Chaque   épimère   est dissous dans quelques gouttes   d'acide   chlorhydrique dilué et le chlorhydrate est précipité par addition d'acétone.

   De cette manière, on obtient 50 mg de chlorhydrate-de 
 EMI43.1 
 6,9-didésoxy-6-(trans-l-méthyl-4-butyl-L2-pyrrolidinecarboxamido)- 1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octapyranoside de méthyle fondant gaz 135-137' et environ 150 mg de chlorhydrate de 6,8-didésoxy"6-(cisl-méthyl-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-érythro-   a-D-galacto-octopyranoside   de méthyle, se ramollissant à 105  C avec une fusion à 175-185 C,   L'épimère   trans recristallisé dans le   même:solvant   fond 
 EMI43.2 
 à 139-141 C et prêtente l'analyse suivante i' Analyse 1 Calculé pour C19F335Nx06S.HC1 
Ci   49,931   H: 8,16; Ni 6,131 Si   7,02     Trouvé : (corrigé pour 4,07%.

   H2O)   
 EMI43.3 
 Cs 46,811 Ha 8,54t Ni 6,49; Si 6,67 
De même, une recristallisation de   l'épimère   cis donne un produit se ramollissant à 108 C et encore à environ   189 C   (solvatation) , avec l'analyse suivante t Analyse Trouvé a (corrigé pour   4,95%     d'eau )   
 EMI43.4 
 Ci 50,27s Et 9,00; Ni 6, OS , Si 6,65.. 



   L'épimère trans est environ 2,2 fois aussi actif que la lincomycine dans l'essai contre le S. lutea, il est environ 2 fois aussi actif dans l'essai de dilution de bouillon ,et il est 2,5 fois aussi actif sur des souris infectées de S.aureus. 



   L'épimère cis est environ 1/2 à 1/3 aussi actif que   l'épimère   trans, en étant environ égal à la lincomycine. 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 



  Hl. Chlorhydrate de 6,8-didésoxy-6-(1-éthyl-4-butyl t,-2..pyrro7.idinecarboxamidoa-.-thio-D-érythro-üD-galacto-o,topy ranoside de méthyle 
 EMI44.2 
 Un mélange de 2,0 gr de chlorhydrate de 6,8-désoxy-6-4 butyl-L-'2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-P-érythro-a.-D-galaoto-' octopyranoside de méthyle provenant de la partie F, de   1,5   ml d'acétaldéhyde, de 150 mg d'un catalyseur de palladium à 10% sur du charbon dans 150 ml de méthanol est secoué sous une pression de 35 livres d'hydrogène pendant 5 heures et demie. Le catalyseur est séparé par filtration pour donner un résidu consistant principalement en les épimères cis et trans de chlorbydrate de,6,8- 
 EMI44.3 
 didêsoxy-6-(l-êthyl-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D- érythï'o-a-D-galacto-'octopyranoaide de méthyle. 



  H2. Séparation te"..6r.,m . 



   Comme décrit,dans la partie   G2,   le mélange des épimères de la partie Hl (2gr) est chromatographié sur   200   gr d'un gel de silice en utilisant pour l'élution un système solvant d'acétate   'd'éthyle,   d'acétone et d'eau   (8/4/1) .   Les fractions 33 à 42 s'avèrent être par une chromatographie en couche mince,   l'épimère   trans pur et elles sont combinées , les fractions 49 à 64 sont l'é-   pimère   cis essentiellement pur et elles sont également combinées. 



  Les fractions 43 à 48 constituent un mélange des   épimères   qui ' 
 EMI44.4 
 peut être purifié par une rectnromatographie. Chaque épimêre est dissous dans quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué.et le . chlorhydrate cristallin précipite lors d'une dilution avec un grand volume   dther.   



   La fraction   d'épimère   trans brute de 415 mg   donne .340   mg (15,4%) de chlorhydrate de   6,8-didésoxy-6-(trans-l-éthyl-4-   
 EMI44.5 
 butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto- ocotpyranoside de méthyle cristallin, d'un .point de fusion de 144-151 C.

   Une recristallisation dans de l'acétone diluée élève le point de fusion à   148-151 C,   

 <Desc/Clms Page number 45> 

 La fraction   d'épimère   dis de 645 mg donne 300 mg   (14,1%)   
 EMI45.1 
 4o chlorhydrate de 6,8-didésoÀy-6*(cis-1-éthyl-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle cristallin, d'un point de fusion de   135-139 C.   Une   récris- .   tallisation dans de l'acétone diluée donne des cristaux d'un point de fusion de 134-138 C. 



   L'isomère de l'épimère trans montre environ 1 à 1,2   @   fois l'activité de la lincomycine dans la   t@itration   vis-à-vis du S.lutea , 2 à 4 fois   l'activité   de la lincomycine vis-à-vis des organismes'prenant le gram et 8 fois au plus l'activité de la lincomycine vis-à-vis des organismes ne prenant pas le gram.      



  Sur les souris, vis-à-vis du S.aureus, l'épimère trans est (environ 2 fois aussi actif que la lincomycine .   L'épimère   cis est environ 1/2 aussi actif que l'épimère trans. 



   Une séparation des isomères cis et trans n'est pas une.. phase nécessaire car les dérivés 7-chloro des   épimères   mixtes sont intéressants en eux-mêmes. Il est   cependant   désirable de 
 EMI45.2 
 maintenir la taneur de 1'isomère.trans à un niveau élevé car celui- ci constitue la forme la plus active. En réalisant le procédé en tenant compte de cela, on peut obtenir aisément des produits épimères mixtes contenant un rapport de   l'épimère   trans à l'épimère cis de 3/1 à 1/5.

   En remplaçant le formaldéhyde et l'acétaldéhyde des ., parties G et H par d'autres composés oxo de la formule R4R5CO, par   exemple : prpionaldéhyde, acétone, butyraldéhyde, isobutyl méthyl   cétone, benzaldéhyde, phénylacétaldéhyde,   hydrocinnamaldéhyde,     @     acétophénone,   propiophénone, butyrophénone, 3-méthyl-4-phényl-2- 
 EMI45.3 
 butanont, 2-mâthyl-5-phényl-3-pentanone# 3-cyclopentanopropionaldéhyde, cyclohexaneactalci,hy3e, oyalohe9tanecarboxald'hyde, 2,2diméthylcyclopropaneacétaldéhyde, 2,2-diméthyleyclopropyl méthyl      cétone, cyclopentylméthyl cétone, cyclobutyl méthyl cétone, cycle-' butanone, cyclohexanone et 4-méthylcyclohexànone, et en utilisant ;

   
 EMI45.4 
 les alkyl, cycloalkyl ou aralkyl 6,8-Ùidésoxy-6-(4-alkyl, 4-cyclo- 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 
 EMI46.1 
 amlyl-, ou 4-aralkyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-71-thio-D-drythro- . a-D-galacto-octopyranosidos, appropriés, on obtient les alkyl, cycloalkyl et aralkyl 6,8-cidôsacy-6-(1RRSCH-4-alkyl, 4-cyclo- alkyl-, et 9-aralkYl-D-2-pyrroli.âinscaxboxamido)-Ithio-Dréxytihxa 
 EMI46.2 
 
 EMI46.3 
 o.-D-galac't.b-octopyranosides correspondants qui, par traitement 
 EMI46.4 
 avec du chlorure de thionyle par le procédé de la partie A, donnent les alkyl, cycloalkyl et aralkyl, 7-chloro-6,7,8-tridénoxy-' 
 EMI46.5 
 6-(l-R4R5CH-4-alkyl-, 4-cycloalkyl-, et'4-aralkyl<L-2-pyrrolidine- carboxamido)-1-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranosid corxespon- , dants, dans lesquels RRSCh- est :

   propyle, isopropyle, buyle, et 4-méth 1-2-pentylei benzyle, phénétyle, 3-ph6nylpropyle, 1phényléthyle, 1-phénylpropyle, 1-phénylbutyle, 3-héthyl-4qhényl- 2-butyle, et 2-méthyl-5-phényl-3-pentylei 3-cyclopentylpropyle, 2-cyclohexyléthyle, cycloheptylméthyle, 2-(2,2-di,Yméthylcyclopropyl)-éthyle, i-(2,2-diméthylcyclopropyl)éthyle, 1-cyclopentyléthy-' le, i-cyciobutylétsylej cyclobutyle, cyclohexyle et 4-méthylcyylo- 
 EMI46.6 
 hexyle.

   En utilisant le formaldéhyde et l'acétaldéhyde ou d'au- 
 EMI46.7 
 tres albanais, par exemple le propionaldéhyde, le butyxaldéhyde, 
 EMI46.8 
 le valéraldéhyde ou le caproaldéhyde avec un 6,8-didésoxy-6-(4- 
 EMI46.9 
 alkyl-L-2-pyrrolifinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto- 
 EMI46.10 
 octopyranoside d'alkyle dans lequel l'alkyle et le 4-alkyle sont 
 EMI46.11 
 le méthyle, l'éthyl,i, le propyle, le butyle, le pentyle, ou l'hexfl le, les composés de départ préférés de la formule s 
 EMI46.12 
 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 dans laquelle X représente le radical hydroxy R,HR1 et R3 re-      présentent un alkyle de 6 atomes de carbone au plus, avantageu- sement de 12 atomes de carbone au plus dans l'ensemble;

   et la configuration est celle du   D-érythro,   sont obtenus et, par traitement avec du chlorure de thionyle par le procédé de la partie A, ils donnent des composés suivant la formule XXIX, dans laquelle X représente le chlore, R1 HR1 et R3 sont un alkyle tel que défini précédemment, et la configuration   %%et   celle du L-thréo. Les composés 6,8-didésoxy de la formule XXIX, tels que caractérisés ci-dessus, sont des antibactériens actifs comparables à la lincomycine. Les   composés   7-chloro- 
6,7,8-tridésoxy de la formule XXIX, tels que caractérisés ci- dessus, ont le même spectre d'activité antibactérienne mais sont sensiblement plus actifs.

   Des composés représentatifs de la formule XXIX, dans laquelle X est le chlore mais qui ont la configuration L-thréo, sont donnés dans le tableau suivant. 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 TABLEAU 
 EMI48.1 
 
<tb> 
<tb> Composés <SEP> de <SEP> la <SEP> formule <SEP> XXIX, <SEP> dans <SEP> laguelle <SEP> X <SEP> représente <SEP> le <SEP> chlore
<tb> R <SEP> HR1 <SEP> R3
<tb> 4A <SEP> méthyle <SEP> trans-éthyle <SEP> méthyle
<tb> 4B <SEP> méthyle <SEP> cis-éthyle <SEP> méthyle
<tb> 4C <SEP> (7-chloro-7-désoxylincomycine) <SEP> méthyle <SEP> trans-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4D <SEP> -7-chloro-7-désoxyallolincomycine) <SEP> méthyle <SEP> cis-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4E <SEP> (7-chloro-7-désoxylincomycine <SEP> E) <SEP> méthyle <SEP> .trans-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4F <SEP> (7-chloro-7-désoxyallolincomycine <SEP> E)

   <SEP> méthyle <SEP> cis-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4G <SEP> éthyle <SEP> trans-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4H <SEP> éthyle <SEP> cis-propyle <SEP> méthyle
<tb> 41 <SEP> méthyle <SEP> trans-butyle <SEP> méthyle
<tb> 4J <SEP> méthyle <SEP> cis-butyle <SEP> méthyle
<tb> 4K <SEP> méthyle <SEP> trans-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4L <SEP> méthyle <SEP> cis-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4M <SEP> éthyle <SEP> trans-propyle <SEP> éthyle
<tb> 4N <SEP> éthyle <SEP> cis-propyle <SEP> éthyle
<tb> 40 <SEP> méthyle <SEP> trans-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4P <SEP> méthyle <SEP> cis-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4Q <SEP> méthyle <SEP> trans-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4R <SEP> méthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4S <SEP> éthyle <SEP> trans-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4T <SEP> éthyle <SEP> cis-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4U <SEP> ' <SEP> méthyle <SEP> trans-pentyle <SEP> 

  éthyle
<tb> 4V <SEP> méthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4W <SEP> éthyle <SEP> trans-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4X <SEP> éthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4Y <SEP> méthyle <SEP> trans-hexyle <SEP> méthyle
<tb> 4Z <SEP> méthyle <SEP> cis-hexyle <SEP> méthyle
<tb> 4AA <SEP> butyle <SEP> transpropyle <SEP> méthyle
<tb> 4AB <SEP> butyle <SEP> cis-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4AC <SEP> éthyle <SEP> trans-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AD <SEP> éthyle <SEP> cis-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AE <SEP> butyle <SEP> trans-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4AF <SEP> butyle <SEP> cis-butyle <SEP> éthyle
<tb> 4AG <SEP> butyle <SEP> trans-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4AH <SEP> butyle <SEP> cis-pentyle <SEP> méthyle
<tb> 4Al <SEP> cyclohexyle.

   <SEP> trans-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4AJ <SEP> cyclohexyle <SEP> cis-propyle <SEP> méthyle
<tb> 4AK <SEP> butyle <SEP> trans-pentyle <SEP> ' <SEP> éthyle
<tb> 4AL <SEP> butyle <SEP> cis-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AM <SEP> pentyle <SEP> trans-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 4AN <SEP> pentyel <SEP> cis-pentyle <SEP> éthyle
<tb> 
 
Des intermédiaires pour la préparation des composés précédents correspondent au tableau ci-dessus, où (1) X est le radi-   @   cal hydroxy; (2) R3 est l'hydrogène! (3) X est le radical hydroxy et R3 et l'hydrogène; (4) X est le radical hydroxy et R3 estle radical carbobenzoxy; (5) X est le chlore et R3 est le radical carbobenzoxy;

   (6) X est le radical hydroxy, R3 est le radical carbobenzoxy , et HR1 et H dans la positior 4 sont remplacés par 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 le groupe ylidène, R1, (7) X est le chlore, R3 est le radical   carbobenzoxy,   et HR1 et H dans la position 4 sont remplaces par le groupe   ylidène,   R1; (8) X est le radical hydroxy, R3 est l'hydrogène et HR1 et H dans, la position 4 sont remplacés par le groupe ylidène ,R1 ;

   (9) X est le chlore, R3 est l'hydrogène, et HR1 et H dans la position 4 sont remplacés par le groupe ylidè- ne, R1, (10) X est le radical hydroxy, et HR1 et H dans la posi- tion 4 sont remplacés par le groupe ylidène, R1; et (11) X est le chlore et HR1 et H dans la position 4 sont remplacés par le groupe   ylidène,   R1 étant entendu que ,lorsque X est le radical hydroxy, sa configuration est celle du D-érythro et que, lorsque X est le chlore, la configuration   est, @    @   celle du L-thréo. 



   Lorsque la lincomycine de la partie A de l'exemple 4 est remplacée par la base libre de 6-amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-   @     érythro-a-D-galacto-ocotpyranoside   d'alkyle, de   cycloalkyle   ou d'aralkyle, on obtient des composés de la formule :

   
 EMI49.1 
 dans laquelle R est éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, qctyle, nonyle, décyle ,   undécyle,   dodécyle,   tridêcyle,'     @   tétradécyle,   pentadécyle,     hexadécyle,     heptadécyle,     octadécyle,   nonadécyle et eicosyle ou l'une quelconque de leurs formes iso- mères, cyclopropyle,   cyclobutyle   cyclopentyle, cyclohexyle,   cy- .   cloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylcyclopentyle, 2,3-diméthylcyclo- 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 butyle, 2-méthyleyclobutyle et 3-ayclopentylpropyle benzyje, phénéthyle, 3-phénylpropyle et 1-naphtylméthyle,

   que l'on peut acyler par les procédés de   l'exemple  4 pour former les analogues 
 EMI50.2 
 de chloro-7-déaogylinoomyoine correspondante par exemple le* composes de la formule   XXIX   donnée   préaédemment,   de même que les intermédiaires pour ces composés. Exemple 
 EMI50.3 
 't-ohloro-6'i,w-tridésoxy-6-(trarm -4-hutyl--2-pyxrolidinecarboxamido)-1-thlo-L-thr60--D-galacto-octopyrana.ide. de méthyle. 
 EMI50.4 
 On agite à 25 C une suspension de 116 mg de la bas* 
 EMI50.5 
 libre de méthyl 68-didésoxy-6-(trans-4-butyl-L-2-pyrrolidine- carboxamido)-l-thio-rl-érythro-  -D-galacto-octopyranoside dans 3 ml de tétrachlorure de carbone et   0,7   ml de chlorure de thionyle à 25 C jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 15 minutes) et on laisse au repos à 25 C pendant 2 heures.

   On chauffe ensuite le mélange de réaction au reflux pendant 2 heures et on évapore ensuite jusqu'à siccité sous vide pour obtenir un solide jaune que l'on dessèche sous   vide à   40 C pendant 18 heures. On dissout ensuite le produit dans environ 15 ml   d'éthanol   chaud, on le rend basique avec de la soude caustique comme dans l'Exemple 1 et on dilue jusqu'à 300   ml   avec de l'eau. On extrait 5 fois la solution aqueuse avec des portions de 100 ml d'éther.

   On amas- 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 se les extraits éthérés, on   dessèche   sur sulfate de magnésium,      on filtre, on sature au gaz chlorhydrique et on évapore pour 
 EMI51.1 
 obtenir le chlorhydrate de ?-chloro-6,?,8-tridësoxy-6(trag- 4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamldo) -l-thio-I'"thrëo" o( -D-galaoto- octopyranoside de méthyle sous forme d'un solide amorphe de couleur tan, qui a au moins 8 fois l'activité de la   lincomycne.   



   Par substitution de l'épimère cis, on obtient le 
 EMI51.2 
 chlorhydrate de 7-chloro-6,7,8-tridénoxy-6-(Cis-4-butyl-L-2pyrrolidinecarboxamida)1-thio-L-thréo-D(a-galacto-oatopyranosi- de de méthyle, ayant le même spectre antibactérien. 



   Les épimères cis et trans utilisés comme matières de départ dans l'exemple précédent ont été préparés comme suit. 
 EMI51.3 
 



  B.- On obtient le chlorhydrate de 6,8-didésoxy-6-(4-butyl-L-2pyxrolid:lnecarboxamido)1-thio-D-érythro-ot-D-galacto-oatapvrano- side de méthyle suivant le procédé des parties B à F de l'Exemple      4. Si on le désire, on peut chlorer le composé 1-carbobenzoxy préparé suivant la partie E de l'Exemple 1, par le procédé de la partie A de cet Exemple, et le composé 7-ohloro résultant peut être traité pour séparer le groupe   1-carbobenzoxy.   



  C.- Séparation des formes cis et trans par chromatographie. 
 EMI51.4 
 



  On dissout les chlorhydrates de 6,8-diddsoxy-6-(4-   butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro- -D-galacto-   octopyranoside de méthyle de la partie S dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (1/1) et on ajoute 1,5 ml de triéthylamine. A cette solution, on ajoute 7 g de gel de silice et on évapore le solvant sous vide, ce qui laisse 1,'antibiotique déposé sur le gel de silice, que l'on introduit dans le haut d'une colonne   chromatographique   de 200 g de gel de silice tassés avec un mélange solvant consistant en acétate d'éthyle, acétone et eau dans un rapport de 8/4/1. On développe la colonne par   élution   avec le même solvant et on récolte des portions de 20 ml. On surveille les fractions par une chromatographie en couche mince.

   Les fractions actives se déplaçant le plus vite 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 sont essentiellement de l'épimère trans pur, et les fractions actives les plus lentes sont essentiellement de l'épimère cis pur. Chaque épimère est dissous dans quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué et le chlorhydrate est précipité par addition d'acétone, De cette manière, on obtient les   chlorhydrates   
 EMI52.1 
 de 6,8-didéaoxy-6ttrana-4-butyl-2-pyrrol.dinecarboxamido- 1-thio-D-érythro- p-D-galacto-octopyranosîde de méthyle et-de 6,8-didésoxy-6-(cia-4-butyï.-L--pyrroli$inecarboxamido)-1-hio D-érythro- -0-galaoto-octopyranosidet EXEMPLE 6 ?-chloro-b?,8-tridësoxy-6-(trans-1-mëthyl-d-propy,-L- 2"pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-êrythro- CC -D-galaoto-octopyranoside de méthyle l'I-ohloro-7-désoxy-épilincomycine) . 



  A, 3,4-O-isoProPYlinénelincomvaine 
 EMI52.2 
 
 EMI52.3 
 Une solution de 9,8 g de lincamycine dans 150 ml d'acd- tone est ajoutée à une solution de 9,8 g d'acide p-toluènesulfonique   monohydrat6   dans 100 ml d'acétone, avec une bonne agitation, et en évitant une   expo&     tion à   l'humidité. Le mélange est. agité à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi on ajoute 100 ml d'éther anhydre et on poursuit l'agitation dans un bain de glace pendant une demi-heure. Le mélange est filtré et le solide est séché sous vide à   50.ci   la production est de 13,35 g 
 EMI52.4 
 (85,5%) de p-toluènesulfonate de 3,4-0-isopropylidènelincomy- - cine.

   On peut récupérer 1,15 g supplémentaire (7,4%) à partir   @   des liqueurs-mères en ajoutant 350 ml d'éther anhydre à la liqueurmère provenant de l'opération de filtration précédente et en   re-     @   

 <Desc/Clms Page number 53> 

 froidissant la solution pendant 1 heure. Les 14,5 gr ainsi   Obtenus!   
 EMI53.1 
 .ont mis en suspension dans 200 ml d'éther et secoués 6ner\{iquement avec 125 ml d'une solution 5   5%   de bicarbonate de potassium, La couche aqueuse est   réépuisée   avec 2 portions de 100   ml     d'éther.   
 EMI53.2 
 Les extraits éthéréat- sont lavés avec 50 tml d'une solution **tu- rée de chlorure de sodium et ensuite filtrés à travers du sulfate de sodium anhydre.

   L'éther est évaporé sous vide, en laissant      
 EMI53.3 
 7,9 gr (73,1%) de 3,4-t7-isopropylidènelincomycïne que l'on issout dans 25 ml d'acétate d'éthyle et que l'on concentre jusqu'à environ 10 à 15 ml. On laisse le concentré au repos à la température ambiante pendant plusieurs heures et on le réfrigère ensuite pendant la nuit. Les cristaux sont filtrés à partir de la solution et lavés légèrement avec de l'acétate d'éthyle froid; la production est de 4,55 gr (42,2%)'de 3,4-0-isopropylidènelincomycine ayant un point de fusion de 126-128 C et une rotation optique de 
 EMI53.4 
 g75 - 101-102' (e : l, chlorure de méthylène). 



  B. 7-déhydro-3,4-0-isopropylidènelincomycine A une solution de 6 gr (0,0135 mole) d'isoprapyiidène- lincomycine dans 75 ml de pyridine, on ajoute 12 gr (excès)   d'oxy;   de chromique. La solution s'échauffe jusqu'à environ 20 C. Après 1 heure, le mélange est ajouté à une solution contenant 250 ml d'éther éthylique et 250 ml d'acétate d'éthyle. On filtre ensuite   et   on évapore en un sirop de 8,4 gr. Ce sirop est réparti dans une distribution à contre-courant à 500 transferts, en utilisant 
 EMI53.5 
 le système eau/acétate d'èthyle/éthanol/cyclohexanone (1/1/1/1). On isole la 7-déhydro-3,4-O-isopropylidénelinaomycije sous forme de la fraction de pointe à partir des tubes 330-380r K, 45.

   Analyse 1 Calculé pour C31H36N2O6S : 
 EMI53.6 
 Ce 56,72 Et 8,16t Nt 6,301 81 7,21 Trouvé s Cs 56,371 -Et 7,62# Na 6,Sll St 6,84. 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
 EMI54.1 
 



  C..3.,4#isooroovlidéna=µD$lin.comgaine A 1,6 gr de -dhydro-3, 4-isoprcpy.dnel3nttocyaine . pure (Craig) dans 75 ml de méthanol , on ajoute 400 mg de borohydru- re de sodium. Après 1 heure et demie, cette solution est   évaporée   jusqu'à siccité sur un évaporateur rotatif. Le résidu est ajouté à 25 ml d'eau et extrait 3 fois avec 25 ml' de chlorure de méthylè- ne. L'extrait est lavé en retour avec   15   ml d'eau, puis   séché     sux   du chlorure de magnésium et évaporé jusqu'à siccité. Le résidu , (1,4 gr ) est distribué' dans une distribution à contre-courant à 500 transferts, en utilisant le.système solvant eau/acétate 
 EMI54.2 
 dréthyle/6thanol/cyclohexane (1/1/1/1) , et on observe un maximum simple qui correspond à la théorie à la valeur K = 1,05.

   La ma- tière dans les tubes 240 à 280 est isolée sous forme d'un sirop. 



    Analyse !  Calculé pour C21H38N2O6S 
 EMI54.3 
 Ca 56,47; Et 8,50; Nt 6,27; Si "lys Trouvé s Ci 56,241 Hi 8,541 Nt 6#13; Si 7,01 
Une chromatographie en couche mince montre que cette matière consiste en deux substances .   L'une   est la 3,4-0-isopro- 
 EMI54.4 
 pylidènelincomycine, tandis que l'autre , qui est la 3,4 0-isopro pylidène-épilincomycine se déplace 16gèremene plus lentement. 



    D. Epilino@mycine  
Le sirop provenant de la partie C est emmagasiné à la température ambiante pendant 5 heures dans une solution contenant 60 ml d'acide chlorhydrique 0,25N et 40   ml     d'éthanol.   Il est con-   servé   ensuite à 0  C pendant 4 jours, Après neutralisation avec du bicarbonate de sodium , il est   évaporé   jusqu'à 25 ml, puis extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec un peu d'eau et séché sur du sulfate de magnésium, puis il est évaporé jusqu'à obtention d'un résidu. Une chromatographie en couche mince du résidu montre deux substances, toutes les deux étant actives vis-à-vis de S.lutea.

   Le résidu est   chromatographié   sur une colonne de Florisil 14 pouces x 3/4 pouce (silicate synthétique du 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 type décrit dans le brevet U.8.A, n* .3g3.825) , qui est ilude par   gradient   avec un solvant qui varie de façon continue depuis du   SkellysolveB à   100% (hexane technique ) jusqu'à 100%   d'acétone*   Le volume total   cet   de 5000   ml.   Les deux   composés   sont ensuite   séparés.   



  Fraction 1 Tubes 53-65 (coupes de 40 ml); Epilincomycine,        Titration  : 450 mcg/m1. 
 EMI55.2 
 



  Analyse R Calculé,poure Ci8N34N206 Ct 50,92, Ri 8;551 Nt 6,601 Si 7,56 Trouvé 1 . CzSO,19t Et ',91t Nt 6,051 St 6,42, Fraction 11s Tubes 73-104.   Lincomycine  
Titration :950 mcg/mg. 
 EMI55.3 
 



  2. ,I-é,iCh10r0-?-.d$oX3.inaO.vc.nesFC1 , 
 EMI55.4 
 
Le chlorhydrate de 7-épilincomycine (0,85 gr) est mis en suspension dans 17 ml de tétrachlorure de carbone, On ajoute du chlorure de thlonyle (4,5   ml)   et on agite le mélange de réaction à 25  pendant 15 minutes. Le solide se dissout pour donner une solution incolore claire. La réaction est ensuite amenée au reflux pendant 2 heures, puis on refroidit a 25  et on évapore sous vide pour obtenir un résidu   jaune@   solide. Ce produit brut est dissous dans 10 ml d'éthanoi, rendu basique avec de la soude caustique 0,1 N, on dilue à   500   ml avec de l'eau et on extrait 4 fois avec des portions de 50 ml de chloroforme.

   Les extraits 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 au chloroforme copbinés sont lavés en retour deux fois avec des portions de 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on filtre et on évapore   nous   vide. Le résidu solide est transformé en boue avec 500   ml   d'éther, puis on filtre et on fait passer du gaz chlorhydrique dans le filtrat. Le précipite solide est récupéré , dissous dans 3ml d'éthanol et reprécipité par l'addition d'éther. 



   Le solide est recueilli et   séché,   On obtient une pro- duction de   30%   (270 mg) de 7-épichloro-7-désoxylincomycine ayant environ 2 à 3 fois l'activité de la lincomycine. Une chromatogra- phie en couche mince sur un gel de silice (système MeOH:CHCl3, 
1/6 en   volume/volume)   montre une tache ayant une valeur Rf de   0,44,   comparativement à une valeur   Rf   de   0,52   pour la 7-chloro-7- désoxylincomycine. 



   En remplaçant la lincomycine dans cet exemple par les      analogues de lincomycine de la formule II dans laquelle Z, R, R1, 
R2, R3 du groupe Ac sont tels que donnés précédemment, on obtient les analogues de 7-chloro-7-désoxyépilincomycine correspondants   de la formule :   
 EMI56.1 
 dans laquelle Z,R, R1, R2 et R3 du groupe Ac sont tels que donnés et illustrés précédemment.

   Toue les   composée   quiont   été   décrits   ci-dessus     ont, .en   conséquence, leur contrepartie dans la configuration opposée, c'est-à-dire la configuration dérivant de la forme   7-épi@orau'on réalise   une inversion par la substitution du groupe 7-hydroxy par le chlore, les composés épi qui ont la con- 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 figuration   L-thréo   sont alors inversés à la configuration D-éry- thro.   De -la     sorte.;.   on obtient les deux formes   D@érythro   et L-   thréo   suivant que l'on utilise les lincomycines normales (D-éry- thro) ou les   épilincomycines     (L-thréo).   



    EXEMPLE 7.    



   Chlorhydrate de 7-chloro-7-désoxylincomycine. 



   On agite et on chauffe   au!   reflux pendant 4 heures du chlorhydrate de lincomycine (10 gr; 0,0226 mole), 200 ml de tétra-   @   chlorure de carbone et 10 ml de   SOC12 ,   On refroidit le mélange de réaction à 25 C et on filtre. On sèche le solide jaune sous vide et on le dissout ensuite dans 10   ml;   environ d'éthanol bouil-, lant '. On ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'à obtention d'un trouble et on laisse refroidir la solution. Les cristaux du chlorhydrate de 7-chloro-7-désoxylincomycine ainsi formés sont récupérés avec un rendement d'environ 43% .      



   Bien que les procédés de l'invention aiàtété décrits en se référant à la préparation de composés spécifiques, il doit être entendu que le procédé est largement   applicable     à des     compo-   ses de la formule II, dans laquelle Ac et R sont des radicaux qui ne sont pas réactifs avec le chlorure de thionyle.

   C'est ainsi que, d'une manière générale,suivant la présente invention, Ac peut être de l'hydrogène ou n'importe quel acyle qui n'est pas réactif vis-à-vis du chlorure de thionyle, et R peut être   n'importe   quel alkyle , quelque soit le nombre d'atomes de carbone, ou n'importe quel autre radical , par exemple un aralkyle, tel que benzyle, un naphtyl méthyle, et un benzydryle, ou n'importe quel radical hydrocarbure non réactif avec le chlorure de thionyle. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 'REVENDICATIONS 1. Un composé de la formule : <Desc/Clms Page number 58> EMI58.1 dans laquelle R est un alkyle de 20 atomes de carbone au plut et Ac est le radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4 de la formule choisie dans le groupe comprenant t EMI58.2 formules dans lesquelles R1 et R2 sont choisis dans le groupe comprenant un alkylidène de 20 atome. de carbone au plus, un cyclealkylidène de 3 à 8 atomes de carbone au plus,, et un aralkylidène de 12 atomes de carbone au plus, et R3 est choisi'dans le groupe comprenant l'hydrogène et HR2.

   2. Un composé de la formule : EMI58.3 <Desc/Clms Page number 59> dans laquelle R, HR1 et HR2 aont un alkyle inférieur.

   .

   . 3. Un composétsuivant la revendication 2, dans lequel R est le méthyle, HR1 eat le propyle et HR2est le méthyle! 4. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel 'Rest le méthyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'hydrogène.

   5. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel @ R est le méthyle, HR1 est le propyle et HR2 et l'éthyle.

   6. Un composé suivant la revendications 2, dans lequel R est 1éthyle, HR1 est le propyle et HR2 est le méthyle, 7. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R eat l'éthyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'hydrogène.

   8. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R eat léthyle, HR1 est le propyle et HR2 est 1éthyle..

   9. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le propyle et HR2 est le méthyle.

   10. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R,est le propyle, HR1 est le,propyle et HR2 est l'hydrogène.

   11. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle , HR1 est le propyle et HR2 est !éthyle.

   12. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le butyle, HR1 est le propyle et HR2est le méthyle.

   13. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est'le butyle, HR1 est,le propyie et HR2 est l'hydrogène.

   14. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le butyle, HR1 est le propyle et HR2 est l'éthyle, 15@. Un composé suivant la revendication 2,dans lequel R est le méthyle, HR1 est le pentyle et HR2 est le méthyle, 16. Un composé,suivant la revendication 2, dans lequel R est le méthyle, HR1 est le pentyle et HR2 est l'hydrogène.

   17., Un composé suivant la revendication 2, dana lequel R est le méthyle, HR1 est le pentyle et HR2 est l'éthyle.

   18. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel .R eat le méthyle, HR1 est lé butyle et HR2 est le méthyle. ' <Desc/Clms Page number 60> 19. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel EMI60.1 . roest le méthyle, lm 1 est le butyle et HR2 est l'hydrogène, 20.Un composé suivant la revendication 2, dans'lequel R est le méthyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'éthyle.

   21. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est l'éthyle, HR1 est le butyle et HR2 est le méthyle.

   22. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est Méthyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'hydrogène.

   23. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est l'éthyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'éthyle.

   24. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le butyle et HR2est le méthyle.

   25. Un compos-6 suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'hydrogène, 26. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le propyle, HR1 est le butyle et HR2eet l'éthyle.

   27. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel EMI60.2 R est le butyle,.HR 1 est le butyle et HR2 est le méthyle.

   28. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le butyle, HR1 est le butyle et HR2 est l'hydrogène.

   29. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est'butyle, HR1et le butyle et HR2 est l'éthyle.

   30. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le cyclohexyle, HR1 est le butyle et HR2 est le méthyle.

   31. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est le cyclohexyle, HR1 est le butyle et HR2est l'hydrogène.

   32. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel EMI60.3 R est le cyclohexyle, HRlest le butyle et HR2 est géthyle.

   33.La 7-chloro-7-désoxylincomycine 34. Le 7-chloro-6,7,8-.tridésoxy-6-(trans-1-éthyl-4propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-thréo-o-D-qalacto-oc- topyranoside de méthyle. <Desc/Clms Page number 61> EMI61.1

   35 Le 7-QhlOrO-6,78-tri4'.oxy-ttan'-1-'thYl-i-butYl- >2mpyrnolidinouarbuxamido) 1-thiu-L-thréo-a-D-qalaatomoctppyranouide de méthyle.

   36. La 7chlorO-6,7,-trid68oxy*6(tran8-1-méth²1-.butyl->2-pyirolidineoaiboxamido)-1-thio-p-thréo-a-D-galacégioc- topyranoside de méthyle. EMI61.2 37. Le ?-ch.oro-6,?,8-tridéso-6-tran$-1méthyl4-pen- EMI61.3 tyl i--pyxrol,dinecarboxamido)-1-thio--thro-a D-galacto bto- pyranoaide de méthyle. EMI61.4

   38. Le7-chloro-67r8-.daoxy-6-txans1dthyl.4-pentyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-l-thic-L-thr6o.a-b-galacto.octc.- pyranoside de méthyle 39. Le procédé de préparation des composée de la formules EMI61.5 EMI61.6 dans lague3e R et Ac sont tels que définie prk4demment; compre-' nant la phase de.réaction d'un composé de la formule EMI61.7 <Desc/Clms Page number 62> avec du chlorure de thionyle à une température efficace pour remplacer le groupe 7-hydroxy par du chlore, R et Ac étant de* radicaux qui ne eont pas réactifs avec le chlorure de thionyle, 40, Un procédé suivant la revendication 39, dans lequel R est un alkyle et Ao est un acyle non réactif avec le chlorure de thionyle.

   41. Un procédé suivant la revendication 39, dans lequel R est un alkyle et Ao représente HX.H, dans lequel HX est un acide fort.

   42. Un procédé suivant la revendication 39, dans lequel R et Ac sont tel que définis dans la revendication'1.

   43. Procédé de préparation de lincomycine D et de ses analogues et isomères, qui comprend la réaction d'un compo- sé de la formules EMI62.1 dans laquelle R et R@ représentent un alkyle de 20 atome. de carbone au plus, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus, et @ est un groupe protecteur amovible' avec du chlorure de thionyle à une température efficace pour remplacer le groupe 7-hydroxy par du chlore pour former un composé de la formulât <Desc/Clms Page number 63> EMI63.1 dans laquelle R, R1 et z ont la signification susdite, et l'enlèvement du groupe z pour former un composé de la formule:

   EMI63.2 dans laquelle R et R1 sont tels que prévus ci-dessus.

   44. Les produits nouveaux et les procèdes, tels que dé- EMI63.3 or1ts.g1dessus,notamment dans les exemples donnes.