BE705478A

BE705478A -

Info

Publication number: BE705478A
Authority: BE
Priority date: 1966-10-28
Filing date: 1967-10-23
Publication date: 1968-03-01
Also published as: DE1695907B2; FR5948M; DE1695907C3; DE1695907A1

Description


  T E 0 P A N

  
La présente invention consiste en l'utilisation , comme médicaments hypnotiques de nouveaux dérivés de l'oxazinone de formule : 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
 <EMI ID=2.1> 

  
cinq significations indiquées ci-après: 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
Préparation.- Les étapes sont les suivantes:  <EMI ID=5.1>  l'acide pyruvique et de l'acétone en milieu alcoolique  alcalin;  <EMI ID=6.1>  en milieu acide et évaporation de l'acide hydroxy-méthyl  cétopentonique;  <EMI ID=7.1>  chauffage à reflux en milieu alcoolique et évaporation. 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
cristaux blancs, peu solubles dans l'eau (1/100 en poids),  solubles dans l'alcool.

  
 <EMI ID=9.1>  a) Action sur le comportement psychomoteur de la souris:
après injection intrapéritonéale, l'activité motrice et les /  réflexes médullaires ne sont pratiquement pas modifiés, sauf; à une dose égale ou supérieure à 200 mg/kg, où l'on observe  l'absence d'activité motrice, un ptosis palperai moyen, une hypotonie légère avec suppression du réflexe d'équilibration et maintien du réflexe de traction. Après administration

  
 <EMI ID=10.1> 

  
nette, les réflexes médullaires sont peu touchés, le temps de réaction n'est pas modifié. 

  
b) Action analgésique: par la méthode du syndrome de torsion provoqué chez la souris par l'injection intrapéritonéale  <EMI ID=11.1> 

  
effective 50) égale à 18,75 mg/kg. 

  
c) Action antiphlogistique: l'injection d'une solution de ' kaolin à 10 % sous l'aponévrose plantaire provoque chez le  <EMI ID=12.1> 

  
150 mg/kg provoque une réduction de l'oedème à partir de la 

I! 

  
 <EMI ID=13.1>  d) Action sur l'électrocorticogramme et sur les structures  <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
assez prolongée. On observe un ralentissement du rythme de  base qui se régularise et l'apparition de-quelques ondes  lentes modérément amples.La réactivité corticale se dégrade pour toutes les stimulations et s'écourte parfois. Au niveau;  sous cortical le produit agit sur les deux structures réglant principalement la vigilance, c'est-à-dire aux niveaux 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
étant les deux structures les moins atteintes. 

  
 <EMI ID=17.1>  ce de 267 et 360 mg/kg pour P (degré de probabilité) = 0,05.  Etude clinique

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Le produit était sous forme de comprimés dosés à 0,200 g en flacons portant le numéro de lot 3. 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
coucher; dans les formes plus résistantes d'insomnie, un 'il second comprimé a été pris, soit en même temps que' le .:" 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
tue'l réveil; dans ce dernier cas, l'activité de cette nou- 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
jours, suivant le caractère occasionnel ou permanent de l'insomnie; mais le traitement par le CO 20 a été interrompu :; 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
où l'insomnie persistait. Bien ententu, à chaque fois qu' il 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'un tranquillisant était alors maintenue (observations  nos 12 et 28). 

  
Chaque sujet a subi avant, pendant et à la fin de  l'étude un interrogatoire et un examen clinique complet.  Aucun d'entre eux ne présentait de signes d'une maladie décelable quelconque, à laquelle le trouble du sommeil plat être rattaché. 

  
Ainsi qu'il apparaît dans le résumé des observations:  l'attention du clinicien s'est portée sur le type de l'insomnie (d'endormissement ou de réveil), la qualité du som-  meil, la qualité du réveil, la tolérance, et enfin l'action du produit sur les troubles neurotoniques ou anxieux éven- 

  
 <EMI ID=28.1>  

  
Résumé des observations 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
missement et de réveil depuis le décès de son mari. 

  
Etait traitée par le Valium 10 (tranquillisant - HoffmannLaroche) qui a été suspendu au début du traitement par le

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Activité : bonne  Qualité du réveil lucide et dispos  Anxiété ; non supprimée par le CO 20 ' 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
&#65533; f  Observation ? 2 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Examen : rien à signaler, mais fatigue nerveuse  N'a pas encore suivi de traitement.  CO 20 : 2 comprimés au coucher  Activité : très bonne ' 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Tolérance.: très bonne  Durée du traitement : 8 jours, après l/squels la période de fatigue et de tension était passée; l'insomnie n'a pas  réapparue. 

  
Observation ? 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Etait traitée par le Librium (non act.f) (tranquillisant -  Hoffmann-Laroche)  CO 20; 1 comprimé le soir. 

  
Activité : bonne mais irrégulière,  Qualité du réveil : lucide et dispos.  Troubles accompagnant l'insomnie (anxiété, nervosité) non

  
 <EMI ID=37.1> 

  
Tolérance très bonne 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Activité : bonne et régulière  Qualité du réveil : lucide et dispos .  Tolérance : très bonne 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Observation NI' 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Etait traitée par phénobarbital, (hypnotique), Théralène 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
quillisant). 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Activité : nulle  Tolérance ! très bonne 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
de réveil.

  
Etait traité par phénobarbital qui "gênait son travail", mais était actif. 

  
 <EMI ID=45.1>  

  
Activité ;.bonne sur l'endormissement, mais un second comprimé devait souvent être pris lors d'un réveil, vers 3 heures du matin.

  
Trouble accompagnant l'insomnie ; nervosité (non calmée par

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Qualité du réveil lucide et dispos.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Observation ? 7  C. Paul - homme de 50 ans, insomnie d'endormissement.  Etait traité épisodiquement par phénobarbital. :
00 20 : 2 comprimés au coucher  Activité ; nulle ' 

  
Tolérance : très bonne 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
missement épisodique (lors des préparations d'examen, ou de surmenage). 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1>  Observation ? 

  
A. Jean Claude - homme de 37 ans, insomnie de réveil. Etait traité par Binoctal (actif) (hypnotique - Laboratoire ISH-France). 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Activité médiocre, irrégulière .  Qualité du .-réveil : variable selon l'activité du produit  Tolérance : très bonne 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Observation ? 10 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
d'endormissement lors de périodes de surmenage,. ' 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
son travail au bout de quelques jours"). 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Activité ! très bonne 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
Tolérance : ce'sujet a signalé quelques légères gastralgies-, 
(peut-Sire sans rapport avec le traitement). 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1>  

  
Observation ? 12 

  
D. Monique - femme de 55 ans, insomnie d'endormissement et de réveil. 

  
Etait traitée par le méprobamate (actif sur l'anxiété mais peu ou pas du tout sur le sommeil).

  
00 20 ; 1 comprimé au coucher, assoeié au méprobamate qui

  
est continué.  Activité : bonne mais irrégulière 

  
Qualité du réveil : lucide et dispos  Tolérance : très bonne 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
R. Marc - homme de 32 ans, insomnie d'endormissement.  Etait traité au Valium (5 mg). 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
Activité : bonne 

  
Qualité du réveil "très agréable"

  
Troubles accompagnant l'insomnie nervosité non supprimée dans la journée par le CO 20  Tolérance: très bonne  Durée du traitement : 20 jours 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
B. Mohamed - homme de 60 ans, insomnie d'endormissement. Traité au phénobarbital . 

  
CO 20 : 2 comprimés au coucher 

  
Activité : médiocre  Qualité du réveil : médiocre 

  
Tolérance : très bonne 

  
Durée du traitement : 3 ,jours   <EMI ID=67.1> 

  
S. Brigitte - jeune femme de 22 ans, insomnie d'endormissement, 

  
Traitée par barbituriques.* 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
Activité : excellente

  
Qualité du réveil ; agréable , dispos, 

  
La nervosité accompagnant l'insomnie est supprimée  Tolérance s très bonne . 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
et de réveil probablement majorée par le sujet.  N'était pas traité. 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Activité : nulle  Qualité du réveil médiocre  Tolérance : très bonne  Durée du traitement : ? Jours 

  
Les barbituriques employés ensuite n'étaient pas actifs  non plus . 

  
Observation N[deg.] 17 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
ment et de réveil.  Etait traitée par barbituriques, papavérine (spasmolytique), . méprobamate. 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
comprimé  Réveil : lucide et dispos  Tolérance: très bonne  Durée du traitement : 25 jours; 

  
Observation ? 18

  
 <EMI ID=74.1> 

  
"de plus en plus difficile". 

  
Traité aux barbituriques, actifs mais "abrutissants.

  
CO 20 : excellente activité avec 1 comprimé au coucher Réveil : "facile et détendu"

  
Tolérance : très bonne . Durée du traitement t 20 jours 

  
Observation NI 19  R. Jean - homme de 6? ans, insomnie d'endormis&ement et  de réveil. 

  
Traité épisodiquement par les barbituriques. 

  
CO 20: 2 comprimés au coucher 

  
Activité : assez bonne 

  
Qualité du réveil : excellente  Tolérance : très bonne ' 

  
Durée du traitement : 15 jours 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
"les jours où elle est trop fatiguée".  Prenait épisodiquement du sécobarbital (actif) (hypnotique). CO 20 : 1 ou 2 comprimés au coucher 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
bital.  Réveil : plus facile et dispos qu'avec le sécobarbital.  Tolérance : excellente 

  
Durée du traitement prises épisodiques "à la demande". 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
d'endormissement (à l'occasion de la préparation'd'un examen).

  
N'était pas traitée.

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Activité bonne 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
H. Dorothy - femme de 65 ans, insomnie d'endormissement,  Usage régulier de barbituriques depuis des années. ' 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
Activité très bonne  Réveil ; dispos 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
Observation ? 23  D, Jean - homme de 59 ans, insomnie d'endormissement,  Non encore traité, 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
Activité : bonne sur l'endormissement mais un second comprimé doit souvent..être pris vers 2 ou 3 heures du. matin..,-  Qualité du réveil : très bonne  Tolérance: très bonne maigre ulcère gastrique. 

  
Observation N[deg.] 24

  
 <EMI ID=88.1> 

  
Traitée par barbituriques (actifs). 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
Activité : médiocre , moins bonne que celle des barbituriques Réveil : facile  Tolérance très .bonne 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
barbiturique. 

  
Observation ? 25 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
et de réveil, 

  
Etait traitée par méprobamate et phénobarbital,  CO 20 : 2 comprimés au coucher  Activité bonne  Réveil lucide *  Anxiété : non supprimée par le CO 20 

  
Durée du traitement : 20-jours. 

  
Observation NI 26 ' 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
missement, lorsqu'elle est trop fatiguée. 

  
Prenait sporadiquement du sécobarbital.. 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
d'insomnie  Activité : très bonne 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
du produit à plusieurs reprises ; Tolérance : excellente 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
la demande. 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
N'était pas traité. 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
Réveil facile et "en forme" 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
Durée du traitement 15 jours

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
Activité ! bonne sur l'insomnie, mauvaise sur l'anxiété, 

  
le Librium doit être poursuivi. 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
Tolérance : parfaite  Durée du traitement 20 jours, 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
R. Louis - homme de 42 ans, insomnie d'endormissement  en période de surmenage.  N'était pas traité..  CO 20 : 1 puis 2 comprimés au coucher  Activité ; bonne à 2 comprimés 

  
 <EMI ID=105.1>  

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
CO 20 : 1 puis 2 comprimés au coucher: 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
Tolérance : bonne 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
Prenait du sécobarbital à petites dosée avec des résultats ' irréguliers. 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
2 heures plus tard...,,  Activité : bonne dans l'ensemble à 1 comprimé - excellente

  
à 2 comprimés. ;'

  
 <EMI ID=112.1> 

  
Durée du traitement : 25 jours.

  
Observation ? 32 

  
L. Anne - Marie - femme de 27 ans, insomnie d'endormis- 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
CO 20 : 1 comprimé par jour au coucher  Activité bonne  Réveil facile  Tolérance : bonne 

  
 <EMI ID=124.1>  <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=115.1>  Conclusions 

  
Le CO 20 a été essayé chez $2 malades, 14 hommes et 18

  
 <EMI ID=116.1> 

  
cas, médiocre ou nulle dans cas.  L'intérêt de ce produit semble donc indéniable, non seulement à cause de cette activité satisfaisante, mais encore 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
La tolérance du produit a toujours été parfaite, sauf dans  un cas où des gastralgies ont été signalées, mais leur 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
Applications thérapeutiques 

  
Les troubles du sommeil:en cas d'insomnie, 1 à 3 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
maceutiquement acceptables, pourra être utilisé sous forme  de comprimés, gélules, sachets, granulés, suppositoires,  préparés avec les excipients et supports usuels, pharmaceu-  tiquemont acceptables.

Claims

<EMI ID=126.1>

1/ La présente invention a pour objet des dérivés de l'oxazinone et plus particulièrement la 3,5-diméthyl-6-

<EMI ID=127.1>

oxo-orthoxazine est de 0,20 à 0,60 g.