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Procédé d'obtention de sel sodique de l'acide 6- (5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)-amino- pénicillanique monohydraté.
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La présente invention concerne des procédés d'obtention du sel sodique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phényl- isoxazol-4-carbo-) -aminopénicillanique monohydraté (oxa- cylline) qui est une pénicilline semi-synthétique utilisée dans la pratique médicale.
On connaît un procédé d'obtention du/sel sodique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)-amino- pénicillanique monohydraté (oxacylline) qui consiste dans' ce qu'après l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4- carboxylique dans une solution acétone-aqueuse en présence de bicarbonate de sodium, on acidifie le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique 1 N, on extrait l'acide6-
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(5-méthyl-3-ph6nylisoxazol-4-carbo-)-aminopécillanîque par de l'éther éthylique puis on extrait à nouveau le sel so- dique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)- aminopénicillanique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium qui est ensuite réduite par évaporation sous vide,
Le produit final s'obtient sous la forme d'une poudre (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 296 501 classe 260-239d, 15, 4, 1961).
L'inconvénient du procédé indiqué réside dans la nécessité de recourir à un solvant tel que l'éther éthylique qui présente des dangers d'explosion et d'inflamma- bilité et dans le séchage lyophile du'produit final.
La présente invention se propose d'éliminer l'in- convénient susdit.
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Elle vise à mettre au point un procédé d'obten- tion du sel sodique cristallin de l'acide 6-(5-méthyl-3- phénylisoxazol-4-carbo-) aminopénicillanique monohydraté qui permette de parer aux dangers d'explosion au cours de l'opération, et assure une produit final de haute qualité- et une simplification du processus au point de vue techno- logique.
Le problème ainsi posé est résolu par la mise au point d'un procédé d'obtention du sel sodique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)-aminopénicillanique monohydraté par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4- carboxylique dans un mélange acétone-eau en présence de bi- carbonate de sodium,, avec extraction ultérieure, par de l'acétate de butyle, de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol- 4-carbo-)-aminopénicillanique, en traitant, conformément à l'invention, la solution d'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxa- zol-4-carbo-) -aminopénicillanique dans l'acétate de butyle par une quantité équimolaire de soude caustique dissoute dans de l'alcool.
Le procédé est mis en oeuvre de la manière sui- vante.
L'acide 6-aminopénicillanique est acylé par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxyli- que, au sein d'un mélange acétone-eau en présence de bicar- bonate de sodium. L'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4- carbo)-aminopénicillani'que est extrait par de l'acétate de butyle à un pH de 3,0 à 2,5, la solution est déshydratée et traitée par de la soude caustique dissoute dans un alcool aliphatique normal.
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La présente invention permet d'obtenir un produit final de haute qualité contenant au moins 95% de substance active et de simplifier au point de vue technologique l'opé- . ration de préparation du produit.
Pour mieux faire comprendre la présente invention aux personnes compétantes dans la matière, on donne à titre illustratif et non limitatif les exemples suivants.
Exemple 1
On ajoute sous agitation à 158 ml d'eau et 42 ml d'acétone 6,23 g d'acide 6-aminopénicillanique et 6,3 g de bicarbonate de sodium. A la solution ainsi obtenue et re- froidie à 2 à 5 C, on ajoute pendant 15 minutes sous agita- tion une solution de 6,39 g de chlorure de l'acide 5-mé- thyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique dans 38 ml d'acétone.
La solution réactionnelle est malaxée pendant 2 heures à la température de chambre et extraite par l'acétate de butyle trois fois à raison de 60 ml. La couche aqueuse est séparée et extraite par 100 ml d'acétate de butyle, avec acidifica- tion par une solution à 10% d'acide sulfurique de façon à ajuster le pH entre 3,0 et 2,5.
On reprend l'extraction par 50 ml d'acétate de butyle, en opérant aux valeurs de pH indiquées.
Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau, séchés par du sulfate de magnésium et, après avoir éliminé ce dernier, traités par 22,9 ml/d'une solution à 5% de soude caustique dans le butanol-n. La température du mélange réactionnel ne doit pas dépasser 0 à 2 C. Après la formation de précipité, le malaxage est abandonné et le mélange réactionnel est maintenu pendant 3 heures entre 0 à 5 C.
Le précipité est séparé, lavé successivement par de l'acé-
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tate de butyle et par de l'acétone, et séché pendant 1,5 heure à la température de 60 C et sous pression résiduelle de 5 mm de Hg. Le p@ds du produit final est de 8,45 g, le taux de pureté est de 98,5%. Le rendement est de 63,0%, cal- culé sur l'acide 6-aminopénicillanique.
Exemple 2
Une solution de 29.8 g de chlorure de l'acide 5- méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique dans 177 ml d'acé- tone est ajoutée durant 15 minutes sous agitation à une solution refroidie à 2 à 5 C de 29,0 g d'acide 6-amino- pénicillanique et de 29,4 g de bicarbonate de sodium dans 737 ml d'eau et 198 ml d'acétone.
Le mélange est malaxé pendant 2 heures à la tem- pérature ambiante, puis extrait à trois reprises par 170 ml d'acétate de butyle. La couche aqueuse est séparée et ex- traite par 150 ml d'acétate de butyle, avec acidification jusqu'à un pH 3 à 2,5 ( 100 ml d'acide sulfurique à 10%).
On reprend l'extraction par 100 ml d'acétate de butyle à la même valeur de pH.
Les extraits à l'acétate de butyle réunis sont lavés à l'eau, séchés par le sulfate de magnésium, séparés par filtration de ce dernier et traités par une solution de 4,03 g de soude caustique dans 49 ml de méthanol. La température de la solution réactionnelle ne doit pas dépasser 0 à 2 C. Après la formation de précipité, le malaxage est abandonné et la mélange réactionnel est maintenu pendant 3 heures à +5 C. Le précipité est séparé, lavé avec de l'acétate de butyle, puis avec de l'acétone et séché pendant 1,5 heure à la température de 60 C et sous une pression ré- siduelle de 5 ml de Hg.
Le poids du produit final est de
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36,2 g à un taux de pureté de 98,4%. Le rendement est de
61%, calculé sur ltacide-6-aminopénicillanique.
Exemple 3
Une solution de 28,9 g de chlorure d'acide 5- méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique dans 173 ml d'acé- tone est ajoutée par fraction sous agitation à une solu- 'tion refroidie à 5 C de 28,1 g d'acide 6-aminopénicillani- que et de 28,5 g de bicarbonate de sodium dans 712 ml d'eau et 192 ml d'acétone. Le mélange est malaxé pendant 2 heures à la température de chambre puis extrait à deux reprises . par 150 ml d'acétate de butyle chaque fois, en abaissant progressivement le pH de la phase aqueuse jusqu'à 2,5 (87 ml d'acide sulfurique à 10%). On reprend l'opération d'ex- traction par 100 ml d'acétate de butyle à la même valeur de pH. Les extraits à l'acétate de butyle réunis sont lavés à l'eau et séchés par du sulfate de magnésium.
Après avoir séparé ce dernier, on ajoute progressivement sous agitation modérée, à l'extrait refroidi à 0 à 2 C, une solutionne
5,6 g de soude caustique dans 87,2 ml d'éthanol. Au bout de
30 minutes il se forme un précipité. Le malaxage est pour- suivi pendant 30 minutes encore, après quoi la masse réac- tionnelle est maintenue pendant 3 heures à 5 C. Le préci- pité est séparé, lavé successivement avec de l'acétate de butyle et de l'acétone anhydre et séché pendant 1,5 heure à la température de 60 C et sous une pression résiduelle de 5 mm de Hg. On obtient 45,3 g d'oxacylline cristalli- sée incolore à un taux de pureté de 98,7%. Le rendement est de 67% de la théorie, calculé sur l'acide 6-aminopéni- cillanique.
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Process for obtaining sodium salt of 6- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carbo -) - amino-penicillanic acid monohydrate.
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The present invention relates to methods of obtaining the sodium salt of 6- (5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-carbo-) -aminopenicillanic acid monohydrate (oxacylline) which is a semi-synthetic penicillin used. in medical practice.
A process is known for obtaining the sodium salt of 6- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carbo -) - amino-penicillanic acid monohydrate (oxacylline) which consists in 'that after acylation 6-aminopenicillanic acid with 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxylic acid chloride in an acetone-aqueous solution in the presence of sodium bicarbonate, the reaction mixture is acidified with hydrochloric acid 1 N, the acid is extracted
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(5-methyl-3-ph6nylisoxazol-4-carbo -) - aminopecillanic with ethyl ether then the sodium salt of 6- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carbo) is extracted again. -) - aminopenicillanic acid with an aqueous solution of sodium bicarbonate which is then reduced by evaporation under vacuum,
The final product is obtained in the form of a powder (see US Pat. No. 2,296,501 class 260-239d, 15, 4, 1961).
The disadvantage of the process indicated is the need to resort to a solvent such as ethyl ether which presents the dangers of explosion and flammability and in the lyophilic drying of the final product.
The present invention proposes to eliminate the aforesaid disadvantage.
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It aims to develop a process for obtaining the crystalline sodium salt of 6- (5-methyl-3- phenylisoxazol-4-carbo-) aminopenicillanic acid monohydrate which makes it possible to avoid the dangers of explosion during of the operation, and ensures a high quality end product - and a simplification of the process from a technological point of view.
The problem thus posed is solved by the development of a process for obtaining the sodium salt of 6- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carbo -) - aminopenicillanic acid monohydrate by acylation of the acid. 6-aminopenicillanic acid with 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxylic acid chloride in an acetone-water mixture in the presence of sodium bicarbonate, with subsequent extraction, with butyl acetate, of 6- (5-methyl-3-phenylisoxazol- 4-carbo -) - aminopenicillanic acid, by treating, in accordance with the invention, the solution of 6- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4 -carbo-) -aminopénicillanique in butyl acetate with an equimolar amount of caustic soda dissolved in alcohol.
The process is carried out in the following manner.
6-Aminopenicillanic acid is acylated with 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxylic acid chloride, in an acetone-water mixture in the presence of sodium bicarbonate. 6- (5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- carbo) -aminopenicillanic acid is extracted with butyl acetate at pH 3.0 to 2.5, the solution is dried and treated with caustic soda dissolved in normal aliphatic alcohol.
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The present invention makes it possible to obtain a high quality end product containing at least 95% of active substance and to simplify the operation from a technological point of view. preparation ration of the product.
To make the present invention better understood by those skilled in the art, the following examples are given by way of illustration and without limitation.
Example 1
6.23 g of 6-aminopenicillanic acid and 6.3 g of sodium bicarbonate are added with stirring to 158 ml of water and 42 ml of acetone. To the solution thus obtained and cooled to 2 to 5 ° C., a solution of 6.39 g of 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxylic acid chloride is added over 15 minutes with stirring. in 38 ml of acetone.
The reaction solution is mixed for 2 hours at room temperature and extracted with butyl acetate three times at a rate of 60 ml. The aqueous layer is separated and extracted with 100 ml of butyl acetate, with acidification with a 10% solution of sulfuric acid so as to adjust the pH between 3.0 and 2.5.
The extraction is resumed with 50 ml of butyl acetate, operating at the pH values indicated.
The combined organic extracts are washed with water, dried with magnesium sulfate and, after removing the latter, treated with 22.9 ml / of a 5% solution of caustic soda in butanol-n. The temperature of the reaction mixture should not exceed 0-2 C. After the precipitate has formed, the mixing is abandoned and the reaction mixture is kept for 3 hours at 0-5 C.
The precipitate is separated, washed successively with ac-
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butyl tate and with acetone, and dried for 1.5 hours at a temperature of 60 ° C. and under a residual pressure of 5 mm Hg. The p @ ds of the final product is 8.45 g, the level of purity is 98.5%. The yield is 63.0%, calculated on 6-aminopenicillanic acid.
Example 2
A solution of 29.8 g of 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxylic acid chloride in 177 ml of acetone is added during 15 minutes with stirring to a solution cooled to 2 to 5 C of 29.0 g of 6-amino-penicillanic acid and 29.4 g of sodium bicarbonate in 737 ml of water and 198 ml of acetone.
The mixture is kneaded for 2 hours at room temperature, then extracted three times with 170 ml of butyl acetate. The aqueous layer is separated and extracted with 150 ml of butyl acetate, with acidification to pH 3 to 2.5 (100 ml of 10% sulfuric acid).
The extraction is repeated with 100 ml of butyl acetate at the same pH value.
The combined butyl acetate extracts are washed with water, dried with magnesium sulfate, separated by filtration of the latter and treated with a solution of 4.03 g of caustic soda in 49 ml of methanol. The temperature of the reaction solution should not exceed 0-2 C. After the formation of a precipitate, kneading is abandoned and the reaction mixture is kept for 3 hours at +5 C. The precipitate is separated, washed with acetate of butyl, then with acetone and dried for 1.5 hours at a temperature of 60 ° C. and under a residual pressure of 5 ml of Hg.
The weight of the final product is
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36.2 g at a purity level of 98.4%. The yield is
61% calculated on 6-aminopenicillanic acid.
Example 3
A solution of 28.9 g of 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxylic acid chloride in 173 ml of acetone is added fractionally with stirring to a solution cooled to 5 ° C. from 28. 1 g of 6-aminopenicillanic acid and 28.5 g of sodium bicarbonate in 712 ml of water and 192 ml of acetone. The mixture is kneaded for 2 hours at room temperature and then extracted twice. per 150 ml of butyl acetate each time, gradually lowering the pH of the aqueous phase to 2.5 (87 ml of 10% sulfuric acid). The extraction operation is repeated with 100 ml of butyl acetate at the same pH value. The combined butyl acetate extracts are washed with water and dried with magnesium sulfate.
After having separated the latter, is gradually added, with moderate stirring, to the extract cooled to 0 to 2 C, a solution
5.6 g of caustic soda in 87.2 ml of ethanol. At the end of
30 minutes a precipitate forms. The mixing is continued for a further 30 minutes, after which the reaction mass is maintained for 3 hours at 5 ° C. The precipitate is separated, washed successively with butyl acetate and anhydrous acetone and dried for 1.5 hours at a temperature of 60 ° C. and under a residual pressure of 5 mm Hg. 45.3 g of colorless crystallized oxacylline are obtained at a level of purity of 98.7%. The yield is 67% of theory calculated on 6-aminopenicillanic acid.