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Procédé d'obtention de sel sodique de l'acide 6- (5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)-amino- pénicillanique monohydraté.
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La présente invention concerne des procédés d'obtention du sel sodique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phényl- isoxazol-4-carbo-) -aminopénicillanique monohydraté (oxa- cylline) qui est une pénicilline semi-synthétique utilisée dans la pratique médicale.
On connaît un procédé d'obtention du/sel sodique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)-amino- pénicillanique monohydraté (oxacylline) qui consiste dans' ce qu'après l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4- carboxylique dans une solution acétone-aqueuse en présence de bicarbonate de sodium, on acidifie le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique 1 N, on extrait l'acide6-
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(5-méthyl-3-ph6nylisoxazol-4-carbo-)-aminopécillanîque par de l'éther éthylique puis on extrait à nouveau le sel so- dique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)- aminopénicillanique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium qui est ensuite réduite par évaporation sous vide,
Le produit final s'obtient sous la forme d'une poudre (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 296 501 classe 260-239d, 15, 4, 1961).
L'inconvénient du procédé indiqué réside dans la nécessité de recourir à un solvant tel que l'éther éthylique qui présente des dangers d'explosion et d'inflamma- bilité et dans le séchage lyophile du'produit final.
La présente invention se propose d'éliminer l'in- convénient susdit.
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Elle vise à mettre au point un procédé d'obten- tion du sel sodique cristallin de l'acide 6-(5-méthyl-3- phénylisoxazol-4-carbo-) aminopénicillanique monohydraté qui permette de parer aux dangers d'explosion au cours de l'opération, et assure une produit final de haute qualité- et une simplification du processus au point de vue techno- logique.
Le problème ainsi posé est résolu par la mise au point d'un procédé d'obtention du sel sodique de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbo-)-aminopénicillanique monohydraté par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4- carboxylique dans un mélange acétone-eau en présence de bi- carbonate de sodium,, avec extraction ultérieure, par de l'acétate de butyle, de l'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol- 4-carbo-)-aminopénicillanique, en traitant, conformément à l'invention, la solution d'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxa- zol-4-carbo-) -aminopénicillanique dans l'acétate de butyle par une quantité équimolaire de soude caustique dissoute dans de l'alcool.
Le procédé est mis en oeuvre de la manière sui- vante.
L'acide 6-aminopénicillanique est acylé par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxyli- que, au sein d'un mélange acétone-eau en présence de bicar- bonate de sodium. L'acide 6-(5-méthyl-3-phénylisoxazol-4- carbo)-aminopénicillani'que est extrait par de l'acétate de butyle à un pH de 3,0 à 2,5, la solution est déshydratée et traitée par de la soude caustique dissoute dans un alcool aliphatique normal.
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La présente invention permet d'obtenir un produit final de haute qualité contenant au moins 95% de substance active et de simplifier au point de vue technologique l'opé- . ration de préparation du produit.
Pour mieux faire comprendre la présente invention aux personnes compétantes dans la matière, on donne à titre illustratif et non limitatif les exemples suivants.
Exemple 1
On ajoute sous agitation à 158 ml d'eau et 42 ml d'acétone 6,23 g d'acide 6-aminopénicillanique et 6,3 g de bicarbonate de sodium. A la solution ainsi obtenue et re- froidie à 2 à 5 C, on ajoute pendant 15 minutes sous agita- tion une solution de 6,39 g de chlorure de l'acide 5-mé- thyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique dans 38 ml d'acétone.
La solution réactionnelle est malaxée pendant 2 heures à la température de chambre et extraite par l'acétate de butyle trois fois à raison de 60 ml. La couche aqueuse est séparée et extraite par 100 ml d'acétate de butyle, avec acidifica- tion par une solution à 10% d'acide sulfurique de façon à ajuster le pH entre 3,0 et 2,5.
On reprend l'extraction par 50 ml d'acétate de butyle, en opérant aux valeurs de pH indiquées.
Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau, séchés par du sulfate de magnésium et, après avoir éliminé ce dernier, traités par 22,9 ml/d'une solution à 5% de soude caustique dans le butanol-n. La température du mélange réactionnel ne doit pas dépasser 0 à 2 C. Après la formation de précipité, le malaxage est abandonné et le mélange réactionnel est maintenu pendant 3 heures entre 0 à 5 C.
Le précipité est séparé, lavé successivement par de l'acé-
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tate de butyle et par de l'acétone, et séché pendant 1,5 heure à la température de 60 C et sous pression résiduelle de 5 mm de Hg. Le p@ds du produit final est de 8,45 g, le taux de pureté est de 98,5%. Le rendement est de 63,0%, cal- culé sur l'acide 6-aminopénicillanique.
Exemple 2
Une solution de 29.8 g de chlorure de l'acide 5- méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique dans 177 ml d'acé- tone est ajoutée durant 15 minutes sous agitation à une solution refroidie à 2 à 5 C de 29,0 g d'acide 6-amino- pénicillanique et de 29,4 g de bicarbonate de sodium dans 737 ml d'eau et 198 ml d'acétone.
Le mélange est malaxé pendant 2 heures à la tem- pérature ambiante, puis extrait à trois reprises par 170 ml d'acétate de butyle. La couche aqueuse est séparée et ex- traite par 150 ml d'acétate de butyle, avec acidification jusqu'à un pH 3 à 2,5 ( 100 ml d'acide sulfurique à 10%).
On reprend l'extraction par 100 ml d'acétate de butyle à la même valeur de pH.
Les extraits à l'acétate de butyle réunis sont lavés à l'eau, séchés par le sulfate de magnésium, séparés par filtration de ce dernier et traités par une solution de 4,03 g de soude caustique dans 49 ml de méthanol. La température de la solution réactionnelle ne doit pas dépasser 0 à 2 C. Après la formation de précipité, le malaxage est abandonné et la mélange réactionnel est maintenu pendant 3 heures à +5 C. Le précipité est séparé, lavé avec de l'acétate de butyle, puis avec de l'acétone et séché pendant 1,5 heure à la température de 60 C et sous une pression ré- siduelle de 5 ml de Hg.
Le poids du produit final est de
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36,2 g à un taux de pureté de 98,4%. Le rendement est de
61%, calculé sur ltacide-6-aminopénicillanique.
Exemple 3
Une solution de 28,9 g de chlorure d'acide 5- méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique dans 173 ml d'acé- tone est ajoutée par fraction sous agitation à une solu- 'tion refroidie à 5 C de 28,1 g d'acide 6-aminopénicillani- que et de 28,5 g de bicarbonate de sodium dans 712 ml d'eau et 192 ml d'acétone. Le mélange est malaxé pendant 2 heures à la température de chambre puis extrait à deux reprises . par 150 ml d'acétate de butyle chaque fois, en abaissant progressivement le pH de la phase aqueuse jusqu'à 2,5 (87 ml d'acide sulfurique à 10%). On reprend l'opération d'ex- traction par 100 ml d'acétate de butyle à la même valeur de pH. Les extraits à l'acétate de butyle réunis sont lavés à l'eau et séchés par du sulfate de magnésium.
Après avoir séparé ce dernier, on ajoute progressivement sous agitation modérée, à l'extrait refroidi à 0 à 2 C, une solutionne
5,6 g de soude caustique dans 87,2 ml d'éthanol. Au bout de
30 minutes il se forme un précipité. Le malaxage est pour- suivi pendant 30 minutes encore, après quoi la masse réac- tionnelle est maintenue pendant 3 heures à 5 C. Le préci- pité est séparé, lavé successivement avec de l'acétate de butyle et de l'acétone anhydre et séché pendant 1,5 heure à la température de 60 C et sous une pression résiduelle de 5 mm de Hg. On obtient 45,3 g d'oxacylline cristalli- sée incolore à un taux de pureté de 98,7%. Le rendement est de 67% de la théorie, calculé sur l'acide 6-aminopéni- cillanique.