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Procédé de séparation de composés stéroides racémiques.
La présente invention a pour objet une méthode simple, sous l'angle du procède et sous l'angle technolo- gique, pour la préparation de composes stéroldes racémiques contenant au moins un groupe hydroxyle acylable.
Il est connu que l'on peut décomposer en antipo- des optiques correspondants les racémates de composés sté- roides par le fait que l'on estérifie un composé stéroide racémique contenant un groupe hydroxyle acylable, avec du D- ou du L- menthoxyacétylchlorure, que l'on sépare la paire d'esters diastéréomères cbtenus de cette manière sur la base de sa solubilité différente et que, par une hydro- lyse subséquente de ces esters, on isole les composés sté- roides énantiomère correspondants, Il est ainsi possible de séparer en ses antipodes par exemple le D, L-équilénine.
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Ce procédé présente l'inconvénient que la prépa- ration des menthoxyacétates ne se fait qu'aveo un rendement réduit, que ces esters ne présentent qu'une faible tendance à la cristallisation et que les coûts de préparation du D ou du L-menthoxyacétylchlorure sont très élevés, ce qui se répercute obligatoirement sur le coût du produit final que l'on veut obtenir.
Ces lors, l'utilisation technique de ce procédé dans des conditions économiquement favorables n'est pas possibles
La présenta invention a pour objectif la sépara- tion de composés stéroïdes racémiques préparés totalement par voie synthétique, suivant un nouveau procédé, lequel, contrairement aux procédés connus jusqu'à présent, en raison de sa simplicité sous l'angle de la manipulation et sous l'angle technologique, permet une application industrielle.
Il est ainsi possible de préparer de manière économique les composés à très grande activité thérapeutique obtenus au cours de la synthèse totale des stéroldes.
La présente invention vise à transformer les al- cools de stéroides racémiques contenant au moins un groupe hydroxyle acylable en des composés diastéréomères, qui dif- fèrent, quant à certaines propriétés physiques, à un degré tellement fort que leur séparation au moyen d'une seule cristallisation fractionnée devient possible avec un rende- ment pratiquement quantitatif.
Il a été constaté qu'il est possible de dissocier en leurs antipodes optiques les composés stéroïdes racémique contenant au moins un groupe hydroxyle acylable, par le fait qu'on les met en réaction avec un dérivé d'acide tartrique optiquement actif de la formule générale
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HOOC-CHOR1-CHOR1-COOR2 et que l'on sépare les esters diastéréomères ainsi obtenus au moyen d'une cristallisation fractionrés à partir de sol- vants ou de mélanges de solvants appropriés pour.les prépa- rer sous la forme pure. Ensuite, on prépare, à partir de ces esters, par une hydrolyse acide ou alcaline, la forme pure D- et L- du composé stérolde.
Le procédé suivant l'invention est donc caracté- risé par le fait que l'on utilise comme réactif optique actif un dérivé de l'acide D- ou L- tartrique ayant la for- mule générale susmentionnée. Dans cette formule, R1 désigne un radical acyle, par exemple un radical acétyle, propiony- le, benzoyle ou un radical benzoyle substitué, tandis que R2 désigne un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou ara- coyle,
La réaction des dérivés d'acide tartrique susmen- tionnés avec un hydroxystéroide peut avoir lieu de la ma- nière traditionnelle connue.
Il importe peu à cet égard que l'on mette l'acide libre représenté par la formule générale ci-dessus directement en réaction avec l'alcool stérolde, ' ou qu'on transforme cet acide, pour commencer, en un dérivé fonctionnel, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte et que 7.'on acyle avec ce dernier le groupe hydroxyle présent dans la molécule stérolde.
Le procédé suivant l'invention est en outre caractérisé par le fait que l'on sépare au moyen d'une seule cristallisation fractionnée le mélange brut de dia- stéréomères obtenus dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants appropriés., de préférence un alcool aliphatique inférieur.
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Les esters diastéréomères susceptibles d'être préparés de cette manière sont obtenus avec un rendement pratiquement quantitatif et sont des combinaisons incolores à bon pouvoir de cristallisation. Leur sapunification avec régénération de l'hydroxystérolde original est également possible avec de bons rendements suivant des procédés en eux-mêmes connus, par voie acide ou alcaline.
Les esters stéroldes d'acides tartriques substi- tués de la formule générale ci-dessus indiquée sont nouveaux.
Leur préparation n'a pas encore été décrite dans la littéra- ture technique et scientifique, et leur utilisation pour la séparation de composés stéroides racémiques n'a pas été proposée non plus.
Il ne pouvait être prévu que l'estérification d'alcools stéroïdes racémiques avec les dérivés d'acide tartrique susmentionnés conduirait à des paires d'esters .diastéréomères qui en raison de leur solubilité dans des solvants déterminés diffèrent à un degré tel qu'une seule cristallisation permettrait d'obtenir une séparation prati- quement quantitative.
Le procédé suivant l'invention est illustré par les exemples ci-dessous :
Exemple 1
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1497 g de D, L-3-méthoxy-1J' -hydroxy-1,35(10)-oestra- triène sont dissous avec agitation dans 59,0 ml de chlorure de méthylène sec et 7,4 ml de pyridine. A cette solution on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes 20,9 g de
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(e(-R3-R)q' -diacétoxy-P-carbométhoxy- prcpionylchlorure dissous dans 89 ml de chlorure de méthylène sec en refroi- dissant au commencement avec un bain d'eau et on abandonne
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ensuite le produit de la réacvir tout en l'agitant pendant 60 minutes à la température quiante.
Ensuite on ajoute, . avec agitation, 30 ml d'ace chlorhydrique à 2 %, on sépa- re la phase chlorure de hylène et on lave cette dernière avec une solution satur de bicarbonate de sodium et avec de l'eau en milieu nepre. Apres le séchage sur du sulfate de sodium, la soluté est concentrée. Le résidu peu coloré obtenu est repris .ans du méthanol at est traité au reflux avec du charbon ctif. Après filtration, la solution pres- que incolore est concentrée.
Les du refroidissement, on obtient pai cristal-
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lisation di, L-3-méthoxy-17 - Z-(g -R,;-R)4,-diacé\?XY'jfl- carbométbçx3j propionoxy-1,3,;(10)-oestratriène (I). " pni", .e fusion 15EIO à 161 C D : - 355 (c = 1,26; CHCI 3
Par concentration de la lessive et par abandon de la solution à la température ambiante, en obtient par
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cristallisation le D-3-méthoxy-17/3 -L-(t4-"},/? -R) , /3 .,diacÓ... t0ty-rcarbométhbxy" pxvpio;y-13;.10;-oestratriène (II).
Point de fusion 12;' à 12 j 5 C [ 1 D : + 255 (c = le'/',; CHCL 3 2,0 g du composé I sont dissous dans 200 ml de méthanol à la température d'ébullition. A lette solution, on ajoute 1,0 9-de potasse anhydre diss:as dans 10 ml d'eau et on fait bouillir pendant 30 minates au reflux. Ensuite, on
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dilue le pr4duit de la réa,;cien avec une solution saturée de sel de cuisine et on extrait avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme réunis sont lavés avec de l'eau dans un milieu neutre, sont séchés et concentrés. Par cris- tallisation fractionnée du reflux à partir d'acétone/n-
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hexane, on obtient le L-3-méthoxy-1 -hydroxy-1,3,5(10)- oestratriène.
Point de fusion118 à 122 C
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L '1) D' r - 76fit (c = 1,25; C2H50H) Par la saponification du composé II dans les mêmes condi- tions, on obtient le D-L-méthoxy-17P -hydroxy-lt3t5 (10) oestratriène.
Point de fusion : 118 à 122 C
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: + 760 (c = 1,41; C2H50H) Exemple 2 12,0 g de D,L-1-hydroxy-4-oestrne-3-on sont, avec agita- tion, dissous dans 120 ml de chloroforme sec et 16,4 ml de pyridine. A cette solution, on ajoute avec un refroidisse- ment initial avec un bain d'eau, pendant 10 minutes et par
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tranches, 46,08 g de ( i -R'6-R)f'3-diacetoxy-.=carbrmetho- xy-propionychloride et on stocke ensuite le produit de la réaction tout en agitant, pendant 60 minutes supplémentai- res à la température ambiante. Ensuite on ajoute, tout en agitant, 40 ml d'acide chlorhydrique à 2 % et l'on agite le produit de la réaction pendant 15 minutes supplémentai- res à la température ambiante. Ensuite on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse une nouvelle fois avec du chloroforme.
Les phases organiques sont réunies et sont lavées successivement avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une nouvelle fois avec de l'eau. Après le séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est séparé par distillation. Le résidu faiblement coloré est dissous dans l'éther. Ensuite, on concentre la solution par addition d'une faible quantité d'éther de pétrole.
Lors du refroidissement, on obtient par cristalli-
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sation -3.- ,f-Ra-A)#r-diacetoxy ,3-carbomethoxy,pro= ptonoxy-Y-oestréne-3-on (III) Point de fusion : 120. à 122*C 1 l : + 26* (c = 104 ; cHG13) -max: 241 nm; 1og¯ = 4a29 (méthanol) Dans les conditions sélectionnées, le L-1,?,- L-(<1-R,$-R) l j -diacetoxy j3-carbomethoxy" propionoxyÉ-oestrène-3-on ne présente pas de tendance à la cristallisation.
2,0 g de la combinaison III sont dissous dans 200 ml de méthanol à la température d'ébullition. On ajoute une solu- tion de 1,0 g de potasse anhydre dans 10 ml d'eau et on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes. Après la dilu- tion du produit de la réaction avec de l'eau, on extrait avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme réunis sont lavés avec de l'eau, sèches et concentrés. Par une cristallisation du résidu à partir de l'éther, on obtient
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le D-l-hydroxy--oestrène 3-cn.
Point de fusion : 123a à 1250C [J l' : + 540 (c = 1,00; CHC13) .
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Process for the separation of racemic steroid compounds.
The present invention relates to a simple method, from a process and technological point of view, for the preparation of racemic steroid compounds containing at least one acylable hydroxyl group.
It is known that the racemates of steroid compounds can be decomposed into corresponding optical antipodes by esterifying a racemic steroid compound containing an acylable hydroxyl group with D- or L-menthoxyacetylchloride, that the pair of diastereomeric esters obtained in this way are separated on the basis of their different solubility and that by subsequent hydrolysis of these esters the corresponding enantiomeric steroid compounds are isolated. separate into its antipodes, for example D, L-equilenin.
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This process suffers from the disadvantage that the preparation of the menthoxyacetates takes place only in a reduced yield, that these esters have only a slight tendency to crystallize and that the costs of preparing D or L-menthoxyacetylchloride are. very high, which necessarily affects the cost of the final product that we want to obtain.
Therefore, the technical use of this process under economically favorable conditions is not possible.
The object of the present invention is the separation of racemic steroid compounds prepared completely synthetically, according to a new process, which, unlike the processes known hitherto, due to its simplicity from the point of view of handling and under the technological angle, allows an industrial application.
It is thus possible to economically prepare the compounds with very high therapeutic activity obtained during the total synthesis of the sterols.
The present invention aims to convert the racemic steroid alcohols containing at least one acylable hydroxyl group into diastereomeric compounds, which differ, in certain physical properties, to such an extent that their separation by means of a single. Fractional crystallization becomes possible with practically quantitative yield.
It has been found that it is possible to dissociate racemic steroid compounds containing at least one acylable hydroxyl group into their optical antipodes, by the fact that they are reacted with an optically active tartaric acid derivative of the general formula
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HOOC-CHOR1-CHOR1-COOR2 and the diastereomeric esters thus obtained are separated by fractional crystallization from suitable solvents or mixtures of solvents to prepare them in pure form. Then, from these esters, by acid or alkaline hydrolysis, the pure D- and L- form of the steroid compound is prepared.
The process according to the invention is therefore characterized by the fact that a derivative of D- or L-tartaric acid having the general formula mentioned above is used as active optical reagent. In this formula, R1 denotes an acyl radical, for example an acetyl, propionyl, benzoyl or a substituted benzoyl radical, while R2 denotes an alkyl, cycloalkyl, aryl or aracoyl radical,
The reaction of the above-mentioned tartaric acid derivatives with a hydroxysteroid can take place in the known traditional manner.
It matters little in this regard whether one puts the free acid represented by the general formula above directly into reaction with the steroid alcohol, or that this acid is converted, to begin with, into a functional derivative, by example an acid halide, anhydride or a mixed anhydride and 7.'on acyl with the latter the hydroxyl group present in the steroid molecule.
The process according to the invention is further characterized in that the crude mixture of di-stereomers obtained in a suitable solvent or in a mixture of suitable solvents is separated by means of a single fractional crystallization, preferably one. lower aliphatic alcohol.
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The diastereomeric esters capable of being prepared in this way are obtained in practically quantitative yield and are colorless combinations with good crystallization power. Their sapunification with regeneration of the original hydroxysteroid is also possible with good yields according to processes known per se, by the acid or alkaline route.
The steroid esters of substituted tartaric acids of the above general formula are new.
Their preparation has not yet been described in the technical and scientific literature, nor has their use for the separation of racemic steroid compounds been proposed.
It could not be expected that the esterification of racemic steroid alcohols with the aforementioned tartaric acid derivatives would lead to pairs of diastereomeric esters which due to their solubility in determined solvents differ to such a degree that only one crystallization would make it possible to obtain a practically quantitative separation.
The process according to the invention is illustrated by the examples below:
Example 1
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1497 g of D, L-3-methoxy-1J '-hydroxy-1,35 (10) -oestra-triene are dissolved with stirring in 59.0 ml of dry methylene chloride and 7.4 ml of pyridine. To this solution is added dropwise over 30 minutes 20.9 g of
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(e (-R3-R) q '-diacetoxy-P-carbomethoxy- prcpionylchloride dissolved in 89 ml of dry methylene chloride by cooling initially with a water bath and leaving
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then the product is reactivated while stirring it for 60 minutes at a high temperature.
Then we add,. with stirring, 30 ml of 2% hydrochloric ace, the hylene chloride phase is separated and the latter washed with a saturated solution of sodium bicarbonate and with water in a purple medium. After drying over sodium sulfate, the solute is concentrated. The slightly colored residue obtained is taken up .ans methanol and is refluxed with ctif charcoal. After filtration, the almost colorless solution is concentrated.
The results of cooling, we obtain the crystal
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lization di, L-3-methoxy-17 - Z- (g -R,; - R) 4, -diaceous \? XY'jfl- carbomethoxy-1,3j propionoxy,; (10) -oestratriene (I). "pni", .e fusion 15EIO at 161 C D: - 355 (c = 1.26; CHCl 3
By concentrating the lye and leaving the solution at room temperature, it is obtained by
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crystallization D-3-methoxy-17/3 -L- (t4 - "}, /? -R), / 3., diacÓ ... t0ty-rcarbomethbxy" pxvpio; y-13; .10; -oestratriene ( II).
Melting point 12 ' at 12 d 5 C [1 D: + 255 (c = le '/' ,; CHCL 3 2.0 g of compound I are dissolved in 200 ml of methanol at the boiling point. To this solution is added 1 , 0 9-of anhydrous potassium hydroxide dissolved in 10 ml of water and boiled for 30 minutes at reflux.
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dilute the product of the reactor with a saturated solution of cooking salt and extract with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water in a neutral medium, dried and concentrated. By fractional crystallization of reflux from acetone / n-
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hexane, L-3-methoxy-1-hydroxy-1,3,5 (10) - estratriene is obtained.
Melting point 118 to 122 C
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L '1) D' r - 76fit (c = 1.25; C2H50H) By saponification of compound II under the same conditions, D-L-methoxy-17P -hydroxy-lt3t5 (10) estratriene is obtained.
Melting point: 118 to 122 C
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: + 760 (c = 1.41; C2H50H) Example 2 12.0 g of D, L-1-hydroxy-4-estrne-3-on are, with stirring, dissolved in 120 ml of dry chloroform and 16 , 4 ml of pyridine. To this solution is added with initial cooling with a water bath for 10 minutes and by
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slices, 46.08 g of (i -R'6-R) f'3-diacetoxy -. = carbrmetho-xy-propionychloride and the reaction product is then stored with stirring for an additional 60 minutes at the ambient temperature. Then 40 ml of 2% hydrochloric acid is added with stirring, and the reaction product is stirred for an additional 15 minutes at room temperature. Then the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted again with chloroform.
The organic phases are combined and are washed successively with water, with saturated sodium bicarbonate solution and again with water. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed by distillation. The weakly colored residue is dissolved in ether. Then, the solution is concentrated by adding a small amount of petroleum ether.
On cooling, crystallization is obtained
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cation -3.-, f-Ra-A) # r-diacetoxy, 3-carbomethoxy, pro = ptonoxy-Y-estrene-3-on (III) Melting point: 120. to 122 * C 1 l: + 26 * (c = 104; cHG13) -max: 241 nm; 1og¯ = 4a29 (methanol) Under the selected conditions, L-1,?, - L - (<1-R, $ - R) lj -diacetoxy j3-carbomethoxy "propionoxyE-estrene-3-on does not present tendency to crystallize.
2.0 g of combination III are dissolved in 200 ml of methanol at the boiling point. A solution of 1.0 g of anhydrous potassium hydroxide in 10 ml of water is added and the mixture is boiled under reflux for 30 minutes. After dilution of the reaction product with water, it is extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried and concentrated. By crystallization of the residue from ether, one obtains
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3-cn D-1-hydroxy-estrene.
Melting point: 123a at 1250C [J l ': + 540 (c = 1.00; CHCl3).