BE712214A - - Google Patents

Description

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  Procédé de séparation de composés stéroides racémiques. 



   La présente invention a pour objet une méthode simple, sous l'angle du   procède   et sous l'angle technolo- gique, pour la préparation de composes stéroldes racémiques contenant au moins un groupe hydroxyle acylable. 



   Il est connu que   l'on   peut décomposer en antipo- des optiques correspondants les racémates de composés sté- roides par le fait que l'on estérifie un composé stéroide racémique contenant un groupe hydroxyle acylable, avec du D- ou du L-   menthoxyacétylchlorure,   que l'on sépare la paire d'esters   diastéréomères   cbtenus de cette manière sur la base de sa solubilité différente et que, par une hydro- lyse subséquente de ces esters, on isole les composés sté- roides énantiomère correspondants, Il est ainsi possible de séparer en ses antipodes par exemple le D, L-équilénine. 

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   Ce procédé présente l'inconvénient que la   prépa-   ration des menthoxyacétates ne se fait qu'aveo un rendement réduit, que ces esters ne présentent qu'une faible tendance à la cristallisation et que les coûts de préparation du D ou du L-menthoxyacétylchlorure sont très élevés, ce qui se répercute obligatoirement sur le coût du produit final que l'on veut obtenir.

     Ces   lors, l'utilisation technique de ce procédé dans des conditions économiquement favorables n'est pas possibles 
La   présenta   invention a pour objectif la sépara- tion de composés stéroïdes racémiques préparés totalement par voie synthétique, suivant un nouveau procédé, lequel, contrairement aux procédés connus jusqu'à présent, en raison de sa simplicité sous l'angle de la manipulation et sous l'angle technologique, permet une application industrielle. 



  Il est ainsi possible de préparer de manière économique les composés à très grande activité thérapeutique obtenus au cours de la synthèse totale des stéroldes. 



   La présente invention vise à transformer les al- cools de stéroides racémiques contenant au moins un groupe hydroxyle acylable en des composés diastéréomères, qui dif- fèrent, quant à certaines propriétés   physiques, à   un degré tellement fort que leur séparation au moyen d'une seule cristallisation fractionnée devient possible avec un rende- ment pratiquement quantitatif. 



   Il a été constaté qu'il est possible de dissocier en leurs antipodes optiques les composés stéroïdes racémique  contenant au moins un groupe hydroxyle acylable, par le fait qu'on les met en réaction avec un dérivé d'acide tartrique optiquement actif de la formule générale 

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HOOC-CHOR1-CHOR1-COOR2 et que l'on sépare les esters diastéréomères ainsi obtenus au moyen d'une cristallisation fractionrés à partir de sol- vants ou de mélanges de solvants appropriés pour.les prépa- rer sous la forme pure. Ensuite, on prépare, à partir de ces esters, par une hydrolyse acide ou alcaline, la forme pure D- et L- du composé stérolde. 



   Le procédé suivant l'invention est donc caracté- risé par le fait que l'on utilise comme réactif optique actif un dérivé de l'acide D- ou L- tartrique ayant la for- mule générale susmentionnée. Dans cette formule, R1 désigne un radical acyle, par exemple un radical acétyle, propiony- le, benzoyle ou un radical benzoyle substitué, tandis que R2 désigne un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou ara- coyle, 
La réaction des dérivés d'acide tartrique susmen- tionnés avec un hydroxystéroide peut avoir lieu de la ma- nière traditionnelle connue.

   Il importe peu à cet égard que l'on mette l'acide libre représenté par la formule générale ci-dessus directement en réaction avec l'alcool   stérolde, '   ou qu'on transforme cet acide, pour commencer, en un dérivé fonctionnel, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte et que 7.'on acyle avec ce dernier le groupe hydroxyle présent dans la molécule   stérolde.   



   Le procédé suivant l'invention est en outre caractérisé par le fait que l'on sépare au moyen d'une seule cristallisation fractionnée le mélange brut de dia- stéréomères obtenus dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants appropriés., de préférence un alcool aliphatique inférieur. 

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   Les esters   diastéréomères   susceptibles d'être préparés de cette manière sont obtenus avec un rendement pratiquement quantitatif et sont des combinaisons incolores à bon pouvoir de cristallisation. Leur sapunification avec régénération de   l'hydroxystérolde   original est également possible avec de bons rendements suivant des procédés en eux-mêmes connus, par voie acide ou alcaline. 



   Les esters stéroldes d'acides tartriques substi- tués de la formule générale ci-dessus indiquée sont nouveaux. 



  Leur préparation n'a pas encore été décrite dans la littéra- ture technique et scientifique, et leur utilisation pour la séparation de composés   stéroides   racémiques n'a pas été proposée non plus. 



   Il ne pouvait être prévu que l'estérification d'alcools stéroïdes racémiques avec les dérivés d'acide tartrique susmentionnés conduirait à des paires d'esters .diastéréomères qui en raison de leur solubilité dans des solvants déterminés diffèrent à un degré tel qu'une seule cristallisation permettrait d'obtenir une séparation prati- quement quantitative. 



   Le procédé suivant l'invention est illustré par les exemples ci-dessous : 
Exemple 1 
 EMI4.1 
 1497 g de D, L-3-méthoxy-1J' -hydroxy-1,35(10)-oestra- triène sont dissous avec agitation dans 59,0 ml de chlorure de méthylène sec et 7,4 ml de pyridine. A cette solution on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes 20,9 g de 
 EMI4.2 
 (e(-R3-R)q' -diacétoxy-P-carbométhoxy- prcpionylchlorure dissous dans 89 ml de chlorure de méthylène sec en refroi- dissant au commencement avec un bain d'eau et on abandonne 

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 ensuite le produit de la réacvir tout en l'agitant pendant 60 minutes à la température quiante.

   Ensuite on   ajoute, .   avec agitation, 30 ml d'ace chlorhydrique à 2 %, on sépa- re la phase chlorure de hylène et on lave cette dernière avec une solution satur de bicarbonate de sodium et avec de l'eau en milieu nepre.   Apres   le séchage sur du sulfate de sodium, la soluté est concentrée. Le résidu peu coloré obtenu est repris .ans du méthanol at est traité au reflux avec du charbon ctif. Après filtration, la solution pres-      que incolore est concentrée.      



   Les du refroidissement, on obtient  pai cristal-   
 EMI5.1 
 lisation di, L-3-méthoxy-17 - Z-(g -R,;-R)4,-diacé\?XY'jfl- carbométbçx3j propionoxy-1,3,;(10)-oestratriène (I). " pni", .e fusion 15EIO à 161 C   D : - 355  (c = 1,26; CHCI 3 
Par concentration de la lessive et par abandon de la solution à la température ambiante, en obtient par 
 EMI5.2 
 cristallisation le D-3-méthoxy-17/3 -L-(t4-"},/? -R) , /3 .,diacÓ... t0ty-rcarbométhbxy" pxvpio;y-13;.10;-oestratriène (II). 



  Point de fusion 12;'  à 12 j 5 C [ 1 D : + 255  (c = le'/',; CHCL 3 2,0 g du composé I sont dissous dans 200 ml de méthanol à la température d'ébullition. A lette solution, on ajoute 1,0   9-de   potasse anhydre   diss:as   dans 10 ml d'eau et on fait bouillir pendant 30 minates au reflux. Ensuite, on 
 EMI5.3 
 dilue le pr4duit de la réa,;cien avec une solution saturée de sel de cuisine et on extrait avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme réunis sont lavés avec de l'eau dans un milieu neutre, sont séchés et concentrés. Par cris- tallisation fractionnée du reflux à partir d'acétone/n- 

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 EMI6.1 
 hexane, on obtient le L-3-méthoxy-1 -hydroxy-1,3,5(10)-   oestratriène.   



   Point de fusion118  à 122 C 
 EMI6.2 
 L '1) D' r - 76fit (c = 1,25; C2H50H) Par la saponification du composé II dans les mêmes condi- tions, on obtient le D-L-méthoxy-17P -hydroxy-lt3t5 (10) oestratriène. 



   Point de fusion : 118  à 122 C 
 EMI6.3 
 : + 760 (c = 1,41; C2H50H) Exemple 2 12,0 g de D,L-1-hydroxy-4-oestrne-3-on sont, avec agita- tion, dissous dans 120 ml de chloroforme sec et 16,4 ml de pyridine. A cette solution, on ajoute avec un refroidisse- ment initial avec un bain d'eau, pendant 10 minutes et par 
 EMI6.4 
 tranches, 46,08 g de ( i -R'6-R)f'3-diacetoxy-.=carbrmetho- xy-propionychloride et on stocke ensuite le produit de la réaction tout en agitant, pendant 60 minutes supplémentai- res à la température ambiante. Ensuite on ajoute, tout en agitant, 40 ml d'acide chlorhydrique à   2 %   et l'on agite le produit de la réaction pendant 15 minutes supplémentai- res à la température ambiante. Ensuite on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse une nouvelle fois avec du chloroforme.

   Les phases organiques sont réunies et sont lavées successivement avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une nouvelle fois avec de l'eau. Après le séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est séparé par distillation. Le résidu faiblement coloré est dissous dans l'éther. Ensuite, on concentre la solution par addition d'une faible quantité d'éther de pétrole.

   Lors du refroidissement,   on obtient   par cristalli- 

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 sation -3.- ,f-Ra-A)#r-diacetoxy ,3-carbomethoxy,pro= ptonoxy-Y-oestréne-3-on (III) Point de fusion : 120. à 122*C 1 l : + 26* (c = 104 ; cHG13) -max: 241 nm; 1og¯ = 4a29 (méthanol) Dans les conditions sélectionnées, le L-1,?,- L-(<1-R,$-R) l j -diacetoxy j3-carbomethoxy" propionoxyÉ-oestrène-3-on ne présente pas de tendance   à   la cristallisation. 



  2,0 g de la combinaison III sont dissous dans 200 ml de méthanol à la température d'ébullition. On ajoute une solu- tion de 1,0 g de potasse anhydre dans 10 ml d'eau et on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes. Après la dilu- tion du produit de la réaction avec de   l'eau,   on extrait avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme réunis sont lavés avec de l'eau,   sèches   et concentrés. Par une cristallisation du résidu à partir de l'éther, on obtient 
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 le D-l-hydroxy--oestrène 3-cn. 



  Point de fusion : 123a à 1250C [J l' : + 540 (c = 1,00; CHC13) .

Claims (1)

1. # mex: 240 nm; log E = 4,23 (méthanol) REVENDICATION ------------- Procédé de séparation de composés stéroldes ra- cémiques, caractérisé par le fait que l'on estérifie d'une manière en elle-même connue des composés stéroldes racémi- ques contenant au moins un groupe hydroxyle acylable avec des dérivés d'acide tartrique optiquement actifs de la formule générale <Desc/Clms Page number 8> HOOC-CHOR1- CHOR1- COOR2 (R1 : acyle; R2 alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle), les esters diastéréomères ainsi obtenus étant séparés par cristallisation fractionnée et les composés stéroides énantiomères correspondants étant isolés par une hydrolyse subséquente de ces esters.