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"Acides p-(p-alcoxyphénoxy)phénoxyalcanoiques substitués et leurs dérivés" La présente invention est relative à des acides
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p-(p-alcoxyph3noxy)phénoxyalcanolques substitués par halogè- ne, ainsi qu'aux esters alcoyliques et aux alcanoamides cor- respondants, ces composés étant intéressants comme agents hypocholestérolémiques.
Il est connu que des taux relativement élevés de cholestérol et de triglycérides dans le sérum sont préjudi- ciables au tissu des artères, et qu'il peut s'agir de l'une des causes des maladies cardiaques coronai.res et de l'artérios- clérose. On a maintenant trouvé que le taux des lipides dans
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le sérum chez les mammifères, et en particulier les taux de cholestérol et de glycérides, peut être abaissé en adminis- trant aux mammifères une quantité efficace d'un composé sui- vant l'invention.
On peut représenter les composés de l'invention par la formule suivante :
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dans laquelle R1représente un alcoyle de 1 à environ 4 ato- mes de carbone,R2 et R3, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à en- viron 4 atomes de carbone, X représente un groupe halo, et représente un groupe carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle,' alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, la partie alcoyle de ces groupes comportant 1 à environ 4 atomes de carbone. Le n souscrit désigne un chiffre d'une valeur de 1 à 4 inclu- sivement.
La matière de départ pour la préparation des com- posés suivant l'invention peut être un phénol représenté par la formule :.
EMI2.2
dans laquelle R1,R2, R3, et X ont la même s ignif icat ion que précédemment. On peut trouver des procédés de préparation des phénols entrant dans le cadre de la formule II susdite dans J. Am. Chem. Soc. 61,2472 (1939).
On'peut également préparer des phénols suivant la
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formule II par la combinaison d'un bis (alcanesulfonate) de
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2,6-dinitrohrdroquinone avec un p-alcoxyphénol. On peut réa- liser la combinaison par reflux des réactifs dans un solvant convenable, tel que de la pyridine , pendant une période de temps allant d'environ 1 minute à environ 60 minutes.
Les bis(alcanesulfonates) de 2,6-dinitrohydroqui- none constituent une classe connue de composés et on peut les préparer suivant les enseignements de Schawartz, Acta Chim.
Acad. Scie Hung. 20, 415-418 (1959), [C.A. 54, 12033c (1960)7. De plus, on peut préparer des p-alcoxyphénols con- venables par la réaction de Elbs telle que décrite dans J.
Chem. Soc. 2303 (1948).,.Des exemples de p-alcoxyphénols sont :
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, , ,.,ç"g,, Ô,M, .!..' .. ¯¯ 4-méthoxyphénol, 4-éthoxyphénol, 4-propoxyphénol, 4-butoxy- phénol, 4-isobutoxyphénol, 37méthyl-4-méthoxyphénol, 3-méthyl- 4-propoxyphénol, 3,5-diméthyl-4-méthoxyphénol, 3,5-diéthyl- 4-méthoxyphénol, etc.
Les groupes nitro restant sur le produit combiné peuvent être réduits en groupes saino par hydrogénation cata=
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,¯,; -< #' lytique avec un catalyseur de palladium sur charbon ou avec un catalyseur de nickel Raney dana un solvant convenable, tel que de l'acide acétique , de l'acide propionique, du tétrahydrofu- rane, des alcools aliphatiques inférieurs, etc, et on peut remplacer les groupes amino , à leur tour, par des atomes d'halogène via le sel de bis-diazonium correspondant et la réaction de Sandmeyer.
On peut saponifiar le p-(p-alcoxyphénoxy)phényl alcanesulfonate substitué par halogène résultant en le chauf- fant dans une solution aqueuse d'un alcool aliphatique infé- rieur, par exemple une solution aqueuse de méthanol, avec un hydroxyde de métal alcalin , par exemple de la soude caustique
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ou de la potasse caustique, puis concentration du mélange, dilution avec de l'eau et ensuite acidification pour obtenir le p- (p-alcoxyphénoxy)phénol par halogène corres- pondant de la formule II.
Des exemples de phénols de départ représentés par la formule II sont : 3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-éthoxyphé-
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noxy) phénol, 3 , .5-dibromo-4- (3, 5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénol, 3,5-dichlore-4-(3,5-dipropyl-4-butoxyphénoxy)phénol, 3,5-dichloro-4-(3-méthyl-5-éthyl-4-butoxyphénoxy)phénol, etc.
Le schéma global de réaction pour la préparation des composés suivant l'invention est donné ci-après , schéma dans lequel R1, R2, R3 et X ont la signification donnée pré- cédemment, R4 représente un alcoyle de 1 à environ 4 atomes de carbone, et R5 représente de l'hydrogène ou un alcoyle comportant de 1 à environ 4 atomes de carbone.
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Pour préparer des composés dans lesquels le subs- tituant Q dans la formule générique I est un alcoxycarbonyle, c'est-à-dire des composés du type représenté par la formule III,
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on convertit le phénol (II) en son sel de métal alcalin cor- respondant dans une solution d'alcool inférieur anhydre, de préférence un alcool correspondant à la portion alcoxy-OR 4 de l'ester à préparer, et on le c ,mbine ensuite avec un haloalcnoate d'alcoyle, tel que du bromoacétate de méthyle, du bromoacétate d'éthyle, da bromoacétate de propyle, du bro- moacétate de butyle, du chloroacétate de méthyle, de l'iodo- acétae d'éthyle , les esters méthylique,éthylique,
propyli- que et butylique d'acide a-bromopropionique et diacide 13- bromopropionique, le #-bromobutyrate de méthyle,.le a-bromo- valérate d'éthyle, etc. On peut réaliser la réaction de com- binaison à une température d'environ 20 à environ 100 C, de préférence aux environs de 75 C. La durée de réaction se si- tue normalement dans la gamme d'environ 30 minutées à environ 6 heures (Phase 1).
On peut alors soumettre les esters alcoyliques (III) ainsi produits à une aminolyse avec un composé azoté basique pour produire les alcanoamides (V) correspondants.
Le composé azoté basique peut être de l'ammoniac, une amine primaire ou une amine secondaire. On peut réal ser la réaction d'aminolyse par mélange de l'ester alcoylique (III) et du com- posé azoté basique en présence d'un diluant organique inerte, tel qu'un alcool aliphatique inférieur, par exemple de métha- nol, de l'éthanol, du 1-propanol, du 2-propanol, du 1-butanol, etc, ou un solvant aromatique , par exemple du.benzène, du toluène, du xylène, du cumène, du cymène, etc. Des quantités équimolaires stoechiométriques des réactifs sont nécessaires mais on préfère généralement utiliser un excès de composé azo- té basique. On peut réaliser la réaction dans un système fer- mé, par exemple dans un tube ou dans un autoclave, ou encore
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dans un système ouvert.
On peut effectuer la réaction d'amino- lyse à une température de l'ordre d'environ 25 à environ 200 C, de préférence d'environ 50 à environ 120 C. La durée de réac- tion peut allerd'environ 10 à environ 24 heures. A la fin de la réaction peut ipoler l' alcanoamide (V) produit et on peut le purifier par des procédés courants, zels qu'une éva- poration du mélange des réactifs et des produits de réaction volatils, puis une chromatographie , une recristallisation, etc (Phase 2).
Des exemples d'amines primaires convenant pour l'utilisation dans la réaction d'aminolyse précédente sont la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, l'isopropylamine, la butylamine, la butyl secondaire amine, etc.
Des exemples d'amines secondaires sont la diméthyl- amine, la diéthylamine, la dipropylamine, la diisobutylamine, la dibutylamine, la N-méthyléthylamine, la N-méthylbutylamine, etc.
En plus des alcanoamides (V), on peut produire les acides correspondants (IV) en partant des esters alcoyli- ques (III) par saponification, On peut saponifier des esters alcoyliques (III) dans une solution aqueuse d'alcool alipha- tique inférieur, par exemple une solution aqueuse de méthanol, avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de la soude caustique ou de la potasse caustique, par agitation à une température de l'ordre d'environ 20 à environ 70 C, pendant environ 1 à environ 24 heures. Ensuite, on peut concentrer le mélange obtenu par évaporation de manière à séparer la plus grande partie de l'alcool , puis on dilue à l'eau et on filtre.
Une acidification du filtrat récupéré précipite l'acide (IV) qui peut encore être purifié si on le désire, par exemple par
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recristallisation (Phase 3).
Une autre méthode de préparation de l'acide (IV) suppose la réaction du phénol (II) avec un acide haloalcanol- que, tel que l'acide chloroacétique, l'acide bromoacétique, l'acide iodoacétique, l'acide a-chloropropionique, l'acide -bromopropionique, l'acide a-chlorobutyrique, l'acide a- bromobutyrique, l'acide a-chlorovalérique, l'acide a-bromo- valérique, etc. On peut réaliser la réaction dans un solvant, tel que de l'eau, une solution aqueuse de méthanol, une solu- tion aqueuse d'éthanol, une solution aqueuse de tétrahydrofu- rane, etc, à un pH d'au moins environ 11, et à une températu- re de l'ordre d'environ 20 à environ 100 C. On préfère la tem- pérature de reflux. La durée de réaction peut aller d'environ 1 heure à environ 10 heures.
Une acidification du produit de. réaction jusqu'à un pH d'environ 2 ou moins produit l'acide (IV) correspondant que l'on peut encore purifier de la manière habituelle, si on le désire (Phase 4).
On peut également estérifier l'acide (IV) pour produire l'ester alcoylique (III) correspondant par mélange de l'acide (IV), de l'alcool désiré, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol ou du butancl, et d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré, d'acide p-toluène- sulfonique , etc. et ensuite agitation du mélange à une tem- pérature de l'ordre d'environ 20 à environ 100 C pendant une période de temps d'environ 1 à environ 10 heures. On neutrali- se ensuite le mélange de réaction par une base, telle que de la pyridine, et on récupère l'ester alcoylique (III) produit, de la manière habituelle (Phase 5).
La présente invention est encore illustrée par les exemples suivants,
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EXEMPLE 1
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Préparation de méthyl ¯'3, 5--diiodo-4- (3, 5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy}phénox²7acétate
A du 3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénol (environ 6 gr, 12,1 millimoles) dans du méthanol anhy- dre (environ 75 ml), on ajoute avec agitation du méthylate de sodium méthanolique (environ 2,82 ml d'une solution 4,56 N) puis du bromoacétate de méthyle (environ 2,5 ml). A la fin de )'addition, on chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 4 heures.
Après le reflux du mélange pendant environ 1 heure, on observe la formation d'un précipité qui est identifié com-
EMI8.2
me étant le méthyl j,B-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphé- noxyà phénoxy] -acétate.
De façon similaire, mais en partant de 3,5-di-
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chloro-4-(.3,5-diéthyl-4-m'étl-ioxyphénoxy)phénol, on peut prépa- rer le méthyl 3,5-dichloro-ç-(3,5-diéthyl-4-méthoxyphénoxy) phénoxy7acétate.
En partant de 3,5-diiodo-4-(4-méthoxyphénoxy) phénol, on peut préparer le méthyl /3,5-diiodo-4-(4-méthoxy- phénoxy) phénoxy]acétate.
En partant de 3,5-dichloro-4-(3,5-dipropyl-4-bu- toxyphénoxy)-phénol, on peut préparer le méthyl [3,5-dichloro-
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4- (3, S-dipropyl-4-butoxyphénoxy) -phénc :'Ïacétate.
En partant de 3,5-bromo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxy- phénoxy)-phénol, on peut préparer le méthyl 3,5-bromo-4-(3,5-
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d.méthyl-4-réthoxyphénoxy) -phénox%ac:étate, etc.
De même,en faisant réagir de l'éthyl bromoacétate dans de l'éthanol avec du 3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-métho- xyphénoxy)phénol, on peut préparer l'éthyl /3,5-diodo-4-
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(3-,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénoxylacétate.
En faisane réagir du propyl bromoacétate dans du propanol avec du 3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)
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phénol, on peut préparer le propyl Z3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl- 4-méthoxyphénoxy)phénoxy7acétate.
En faisant réagir du butyl bromoacétate dans du
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butanol avec du 3, 5-d ioodo-4- (3,5-d iwéthyl-4-méthoxyphénoxy) phénol, on peut préparer le butyl l3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl- 4-méthoxyphénoxy)phénoxy7acétate, etc.
EXEMPLE 2 Préparation de N,N-diméthyl-/3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-
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méthoxyphénox$)Phénoxy7acétamide
Le précipité brut préparé comme décrit dans l'exem- ple 1 ci-dessus est rincé dans un tube de Carius de 600 ml en utilisant du méthanol (environ 100 ml) , et on ajoute de la diméthylamine anhydre (environ 125 ml) à une température d'en- viron 0 C. Ensuite, on obture le tube et on chauffe le mélange qui y est contenu au bain-marie bouillant pendant environ 15 heures et avec une agitation occasionnelle.
Ensuite, on refroidit le mélange et on le concen- tre par évaporation- sous vide. On dissout le résidu obtenu dans du chlorure de méthylène , on lave avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse di- luée de soude caustique, de l'eau, et ensuite on sèche. La se- lution au chlorure de méthylène ainsi obtenue est concentrée par évaporation sous vide et on cristallise le résidu produit dans du méthanol. On obtient environ 4,6 gr d'un produit cris- tallin fondant à 139-141C. Une nouvelle recristallisation élève le point de fusion à 140,5-142 C.
On identifie le produit cristallin comme étant le
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N,N-diméthyl-/3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénoxy]acétamide, que l'on obtient en un rendement d'environ 65,4%, par rapport au phénol de départ de l'exemple 1.
Analyse pour C19H21I2NO4 :
Calculé : C : 39,26; H : 3,64 ; 1: 43,67
Trouvé C: 39,32; H: 3,64; I: 43,08
D'une manière semblable aux exemples 1 et 2, mais en utilisant de l'ammoniac ou une amine, telle que la méthyl- amine, l'éthylamine, la propylamine, la butylamine, la diéthyl- amine, la dibutylamine, etc, au lieu de la diméthylamine uti- lisée, on peut préparer le /3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-
EMI10.2
méthoxyphénbxy) phénoxy7acétamidep le N-méthyl-/3,5-ciiodo- - nui- 4- (3, 5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phfnoxy?acétamide, le N- éthyl-/3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)phénox/ acétamide, le N-prapyl.-f3, 5-diiodo-4- (3,5-diméthyl-4-méthoxy- phénoxy) phénoxy7acétamiàe, le N-butyl-/à,5-d isodo-4- (3, 5-d 1- méthyl-4-méthoxyphénoxy)phénoxy7acétamide, le N,N-diéthyl- /3.5-diiodo-4-(3,
5-dimêthyl-4-méthoxyphênoxy)phênox%acéta- mide et le N,N dibutyl-/3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxy- phénoxy)phénoxy9acétamide.
De même, en faisant réagir de la diméthylamine et du méthyl /3, 5-àibromo-4- (3, 5-àiméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénoxy/acétate, on peut préparer le N,N-diméthyl/3,5-dibromo- 4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)phénoxy7acétamide.
En aisant réagir de la N-méthyléthylamine et du
EMI10.3
méthyl±à, 5-diiodo-4- (4-méthoxyphénoxy) phénoxy7acétate, on peut préparer le N-éthr.-T-méthyl-/3.5-diiodo-4--(4-méthoxyphénoxy) phénoxy7acétamide.
En faisant réagir de la diéthylamine et du méthyl
EMI10.4
3-/3,5-didnloro-4- (3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénoxy/pro-
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pionate, on peut préparer le N,N-diéthyl-3-/3,5-dichloro-4-
EMI11.1
(3,â-ximéthyZ-4-méthoxyphénoxy)phénox/propionamide.
En faisant réagir de la butylamine et de l'éthyl 4-/3,5-dibromo-4--(3,5-diméthyl-4-éthoxyphénoxy)phénox/uutyrate, on peut préparer le N-butyl-4-J3,5-dibromo-4-{3,5-di- méthyl-4-éthoxyphénoxy)phénoxy7butyramide.
En faisant réagir de l'ammoniac et du propyl /3,5-diiodo-4-(3,5-diéthyl-4-butoxyphénoxy)phénoxy/acétate, on peut préparer le /3,5-diiodo-4-(3,5-diéthyl-4-butoxyphéno- xy) phénoxy]acétamide, etc.
EXEMPLE 3 Préparation d'acides p- (p-alcoxyphénoxy) phénoxy alcanoiques substitués par halogène
A une solution de 3,5-dichloro-4-(3-méthyl-5- éthyl-4-butoxyphénoxy) phénol (environ 0,05 mole) dans du mé- thanol aqueux (environ 250 ml), on ajoute de l'acide chloro- acétique (en excès d'environ 0,05 mole) et une quantité suffi- sante de soude caustique pour maintenir le mélange restant à an pH d'environ 11 ou plus.
On agite ensuite le mélange pendant environ 10 heures à environ 30 C, puis on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH d'environ 3. Ensuite, le produit solide formé , qui est l'acide [3,5-dichloro-4-
EMI11.2
(3-mêthyl-5-éthyl-4--butoxyphénoxy) plhénoxr/arétique est teu- péré par filtration , lavé à l'eau et purifié par recristal- lisation dans de l'acétone.
De façon similaire, mais en partant de 3,5-di-
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iodo-4-(3,5.-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)phénol, on peut préparer l'acide /3,5-d iiodo-4- (3, 5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénoxo'? acétique.
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En partant de 3,5-dichloro-4-(3,5-diéthyl-4- màthoxyphénoxy)phénol, on peut préparer l'acide /3,5-dichlo-
EMI12.1
ro-4-(3,5-diéthyl-4-méthoxyphénoxy)phénox/acétique.
En partant de 3,5-dibromo-4-(3,5-diéthyl-4- éthoxyphénoxy)phénol, on peut préparer l'acide /3,5-dibromo-
EMI12.2
4-(3,5-diéthyl-4-éthoxyphénoxy)phénoxy%acétique.
En partant de 3,,5-dibromo-4-(3,5-diméthyl-4- méthoxyphénoxy)phénol, on peut préparer l'acide /3,5-dibromo-
EMI12.3
4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)phénoxacétique, etc.
De même, en faisant réagir de l'acide a-bromo- pwopioniclue avec du 3,5-aibromo-4-(3,5-diéthyl-4-éthoxyphé- noxy)phénol, on peut préparèr l'acide 2-/3,5-dibromo-4-(3,5- diéthyl-4-éthoxyphénoxy)phénox7propionique.
En faisant réagir de l'acide a-bromovalérique avec du 3,5-diiodo-4- (4-méthoxyphénoxy)phénol, peut prépa-
EMI12.4
rer 1'acide' 2-3,5-diiodo-4-(4-méthoxyphénoxy)phénoxy%valérique.
En faisant réagir de l'acide a-chlorobutyrique avec du 3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)phénol,
EMI12.5
on peut préparer l'acide 2-/à,5-diioào-4-(3,5-diméthyl-4- méthoxyphénoxy)phénoxy7butyriQe, etc.
EXEMPLE 4 Préparation d'acide 2-méthyl-2-ZS,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl- ¯¯¯¯¯¯¯¯¯4-méthoxyphénoxv)phénoxy/propionique¯¯¯¯¯¯¯¯¯ A une solution de 3,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) phénol (environ 0,035 mole) dans de l'acétone (environ 150 ml) et contenant de la soude caustique pulvérulente (environ 8,6 gr), on ajoute avec agitation du chloroforme en une quantité d'environ 4,7 ml.
On soumet ensuite à reflux le mélange.résultant pendant environ 6 heures, on concentre par évaporation sous
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vide et on dissout le résidu obtenu dans de l'eau. On acidifie ensuite la solution aqueuse pour produire l'acide 2-méthyl-
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2-/,5-diiodo-4-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)phénoxy./pro- pionique sous la forme d'un précipité.
On traite ensuite le précipité avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, puis on filtre. Une acidification du filtrat reprécipite l'acide 2-méthyl-2-
EMI13.2
/s . 5 -d i i cde-4-- ( 3 , 5-d imé thyl-4-méthoxyphénoxy) phénox/propio- nique, que l'on peut récupérer par une nouvelle filtration.
On peut alors laver le préci.pité et le purifier par recris- tallisation d'une manière courante.
EXEMPLE 5 Saponification d'esters
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On dissout du méthyl /3,5-diiodo-4-(3,5-d iméthyl-4-méthoxyphé- noxy)pliénox,y7acétF,té:-- (environ 0,1 mole) dans une solution aqueuse à 25% de méthanol (environ 400 ml) et on mélange avec de la soude caustique (environ 0,25 mole). On agite ensuite le mélange obtenu à environ 50 C pendant environ 15 heures.
Puis, on concentre le mélange par évaporation sous vide, on dilue à l'eau et on filtre. Une acidification du filtrat produit un précipité qui est l'acide [3,5-diiodo-
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4-(s,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy)phénox%acétique. On peut encore purifier ce précipité, si on le désire, d'une manière courante.
EXEMPLE 6 Estérification d'acides
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On combine de l'acide 2-/3,5-dichloro-4-(3-méthyl- 5-éthyl-4-propoxyphénoxY)1énoxy7acétique (environ O,1 mole), du butanol (environ 400 ml) et de l'acide sulfurique concen- tré (environ 5 ml) et on agite à une température d'environ
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60 C pendant environ 5 heures. Ensuite, on y ajoute un léger excès de pyridine pour neutraliser l'acide sulfurique et on concentre le mélange obtenu rapidement par évaporation sous vide.
On secoue le résidu obtenu après concentration avec de l'éther diéthylique et avec une solution aqueuse di- luée de soude caustique. La couche organique produite est sépa- rée, lavée à l'eau, séchée et concentrée par évaporation sous
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vide. Le résidu obtenu est le butyl/3,,5-dichloro-4- (3-méthyl- 5-éthyl-4-propoxyphénoxy)phénoxylacétate,quel'on peut puri- fier d'une manière courante. 1
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"Substituted p- (p-alkoxyphenoxy) phenoxyalkanoic acids and their derivatives" The present invention relates to acids
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halogen-substituted p- (p-alkoxyph3noxy) phenoxyalkanolques, as well as to the corresponding alkyl esters and alkanoamides, these compounds being useful as hypocholesterolemic agents.
It is known that relatively high levels of serum cholesterol and triglycerides are detrimental to the tissue of the arteries, and that this may be one of the causes of coronary heart disease and arteriosis. - clerosis. It has now been found that the level of lipids in
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serum in mammals, and in particular cholesterol and glyceride levels, can be lowered by administering to mammals an effective amount of a compound according to the invention.
The compounds of the invention can be represented by the following formula:
EMI2.1
wherein R1 represents an alkyl of 1 to about 4 carbon atoms, R2 and R3, which may be the same or different, represent hydrogen or an alkyl of 1 to about 4 carbon atoms, X represents a halo group, and represents a carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl or dialkylcarbamoyl group, the alkyl part of these groups having 1 to about 4 carbon atoms. The subscribed n denotes a number with a value of 1 to 4 inclusive.
The starting material for the preparation of the compounds according to the invention may be a phenol represented by the formula:.
EMI2.2
in which R1, R2, R3, and X have the same s ignif icat ion as before. Processes for the preparation of phenols can be found within the scope of the above-mentioned formula II in J. Am. Chem. Soc. 61.2472 (1939).
Phenols can also be prepared according to the
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formula II by the combination of a bis (alkanesulfonate) of
EMI3.1
2,6-dinitrohrdroquinone with a p-alkoxyphenol. Combining can be accomplished by refluxing the reactants in a suitable solvent, such as pyridine, for a period of time ranging from about 1 minute to about 60 minutes.
2,6-Dinitrohydroquinone bis (alkanesulfonates) constitute a known class of compounds and can be prepared according to the teachings of Schawartz, Acta Chim.
Acad. Hung saw. 20, 415-418 (1959), [C.A. 54, 12033c (1960) 7. In addition, suitable p-alkoxyphenols can be prepared by the Elbs reaction as described in J.
Chem. Soc. 2303 (1948). Examples of p-alkoxyphenols are:
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,,., ç "g ,, Ô, M,.! .. '.. ¯¯ 4-methoxyphenol, 4-ethoxyphenol, 4-propoxyphenol, 4-butoxy-phenol, 4-isobutoxyphenol, 37methyl-4-methoxyphenol , 3-methyl-4-propoxyphenol, 3,5-dimethyl-4-methoxyphenol, 3,5-diethyl-4-methoxyphenol, etc.
The nitro groups remaining on the combined product can be reduced to saino groups by hydrogenation cata =
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, ¯ ,; - <# 'lytic with a palladium-on-carbon catalyst or with a Raney nickel catalyst in a suitable solvent, such as acetic acid, propionic acid, tetrahydrofuran, lower aliphatic alcohols, etc, and the amino groups, in turn, can be replaced by halogen atoms via the corresponding bis-diazonium salt and the Sandmeyer reaction.
The resulting halogen-substituted p- (p-alkoxyphenoxy) phenyl alkanesulfonate can be saponified by heating it in an aqueous solution of a lower aliphatic alcohol, for example an aqueous solution of methanol, with an alkali metal hydroxide, for example caustic soda
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or caustic potash, then concentrating the mixture, diluting with water and then acidifying to obtain the corresponding halogen p- (p-alkoxyphenoxy) phenol of formula II.
Examples of starting phenols represented by formula II are: 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-ethoxyphé)
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noxy) phenol, 3, .5-dibromo-4- (3, 5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenol, 3,5-dichlor-4- (3,5-dipropyl-4-butoxyphenoxy) phenol, 3,5 -dichloro-4- (3-methyl-5-ethyl-4-butoxyphenoxy) phenol, etc.
The overall reaction scheme for the preparation of the compounds according to the invention is given below, scheme in which R1, R2, R3 and X have the meaning given above, R4 represents an alkyl of 1 to about 4 carbon atoms , and R5 represents hydrogen or an alkyl having from 1 to about 4 carbon atoms.
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To prepare compounds wherein the substituent Q in generic formula I is alkoxycarbonyl, i.e. compounds of the type represented by formula III,
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the phenol (II) is converted into its corresponding alkali metal salt in a solution of anhydrous lower alcohol, preferably an alcohol corresponding to the alkoxy-OR 4 portion of the ester to be prepared, and c, mbine then with an alkyl haloalkoate, such as methyl bromoacetate, ethyl bromoacetate, propyl bromoacetate, butyl bromoacetate, methyl chloroacetate, ethyl iodoacetate, esters methyl, ethyl,
α-bromopropionic acid propyl and butyl and 13-bromopropionic acid, methyl # -bromobutyrate, ethyl α-bromovalerate, etc. The combination reaction can be carried out at a temperature of about 20 to about 100 ° C., preferably about 75 C. The reaction time is normally in the range of from about 30 minutes to about 6 hours. (Phase 1).
The alkyl esters (III) thus produced can then be subjected to aminolysis with a basic nitrogenous compound to produce the corresponding alkanoamides (V).
The basic nitrogen compound can be ammonia, a primary amine or a secondary amine. The aminolysis reaction can be carried out by mixing the alkyl ester (III) and the basic nitrogenous compound in the presence of an inert organic diluent, such as a lower aliphatic alcohol, for example methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, etc., or an aromatic solvent, for example, benzene, toluene, xylene, cumene, cymene, etc. Stoichiometric equimolar amounts of the reactants are required but it is generally preferred to use an excess of basic nitrogen compound. The reaction can be carried out in a closed system, for example in a tube or in an autoclave, or alternatively.
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in an open system.
The amino lysis reaction can be carried out at a temperature of the order of about 25 to about 200 ° C, preferably about 50 to about 120 ° C. The reaction time can range from about 10 to about. 24 hours. At the end of the reaction the alkanoamide (V) produced can be isolated and can be purified by standard methods, such as evaporation of the mixture of reactants and volatile reaction products, followed by chromatography, recrystallization, etc. etc (Phase 2).
Examples of primary amines suitable for use in the foregoing aminolysis reaction are methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, secondary butyl amine, etc.
Examples of secondary amines are dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, diisobutylamine, dibutylamine, N-methylethylamine, N-methylbutylamine, etc.
In addition to alkanoamides (V), the corresponding acids (IV) can be produced starting from the alkyl esters (III) by saponification. Alkyl esters (III) can be saponified in an aqueous solution of lower aliphatic alcohol , for example an aqueous solution of methanol, with an alkali metal hydroxide, for example caustic soda or caustic potash, by stirring at a temperature of the order of about 20 to about 70 C, for about 1 to about 24 hours. Then, the mixture obtained can be concentrated by evaporation so as to separate most of the alcohol, then diluted with water and filtered.
Acidification of the recovered filtrate precipitates the acid (IV) which can be further purified if desired, for example by
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recrystallization (Phase 3).
Another method of preparing acid (IV) involves reacting phenol (II) with a haloalkanol acid, such as chloroacetic acid, bromoacetic acid, iodoacetic acid, α-chloropropionic acid , -bromopropionic acid, α-chlorobutyric acid, α-bromobutyric acid, α-chlorovaleric acid, α-bromovaleric acid, etc. The reaction can be carried out in a solvent, such as water, an aqueous solution of methanol, an aqueous solution of ethanol, an aqueous solution of tetrahydrofuran, etc., at a pH of at least about 11. , and at a temperature of the order of about 20 to about 100 ° C. The reflux temperature is preferred. The reaction time can range from about 1 hour to about 10 hours.
Acidification of the product. Reaction to a pH of about 2 or less produces the corresponding acid (IV) which can be further purified in the usual manner, if desired (Phase 4).
The acid (IV) can also be esterified to produce the corresponding alkyl ester (III) by mixing the acid (IV), the desired alcohol, for example methanol, ethanol, propanol or butancl, and a catalytic amount of concentrated sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc. and then stirring the mixture at a temperature in the range of about 20 to about 100 ° C for a period of time of about 1 to about 10 hours. The reaction mixture is then neutralized with a base, such as pyridine, and the alkyl ester (III) produced is recovered in the usual manner (Phase 5).
The present invention is further illustrated by the following examples,
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EXAMPLE 1
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Preparation of methyl ¯'3, 5 - diiodo-4- (3, 5-dimethyl-4-methoxyphenoxy} phenox²7acetate
To 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenol (about 6 gr, 12.1 millimoles) in anhydrous methanol (about 75 ml) is added with stirring methylate. of methanolic sodium (approximately 2.82 ml of a 4.56 N solution) followed by methyl bromoacetate (approximately 2.5 ml). At the end of the addition, the resulting mixture is heated under reflux for about 4 hours.
After refluxing the mixture for about 1 hour, the formation of a precipitate is observed which is identified as
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me being methyl j, B-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxyà phenoxy] -acetate.
Similarly, but starting from 3,5-di-
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chloro-4 - (. 3,5-diethyl-4-me-ioxyphenoxy) phenol, methyl 3,5-dichloro-α- (3,5-diethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy7acetate can be prepared.
Starting from 3,5-diiodo-4- (4-methoxyphenoxy) phenol, one can prepare methyl / 3,5-diiodo-4- (4-methoxyphenoxy) phenoxy] acetate.
Starting from 3,5-dichloro-4- (3,5-dipropyl-4-bu-toxyphenoxy) -phenol, one can prepare methyl [3,5-dichloro-
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4- (3, S-dipropyl-4-butoxyphenoxy) -phenc: acetate.
Starting from 3,5-bromo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxy-phenoxy) -phenol, we can prepare methyl 3,5-bromo-4- (3,5-
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d.methyl-4-rethoxyphenoxy) -phenox% ac: etate, etc.
Likewise, by reacting ethyl bromoacetate in ethanol with 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-metho-xyphenoxy) phenol, ethyl / 3 can be prepared, 5-diodo-4-
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(3-, 5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxylacetate.
In pheasant react propyl bromoacetate in propanol with 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy)
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phenol, propyl Z3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy7acetate can be prepared.
By reacting butyl bromoacetate in
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butanol with 3, 5-d ioodo-4- (3,5-d iwethyl-4-methoxyphenoxy) phenol, butyl 13,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) can be prepared phenoxy7acetate, etc.
EXAMPLE 2 Preparation of N, N-dimethyl- / 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-
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methoxyphenox $) Phenoxy7acetamide
The crude precipitate prepared as described in Example 1 above is rinsed in a 600 ml Carius tube using methanol (about 100 ml), and anhydrous dimethylamine (about 125 ml) is added at a rate of. temperature of about 0 ° C. The tube is then closed and the mixture contained therein is heated in a boiling water bath for about 15 hours and with occasional stirring.
The mixture is then cooled and concentrated by evaporation in vacuo. The obtained residue was dissolved in methylene chloride, washed with dilute aqueous hydrochloric acid solution, diluted aqueous caustic soda solution, water, and then dried. The methylene chloride solution thus obtained is concentrated by evaporation in vacuo and the residue produced is crystallized from methanol. About 4.6 g of a crystalline product is obtained, melting at 139-141C. Further recrystallization raises the melting point to 140.5-142 C.
The crystalline product is identified as being the
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N, N-dimethyl- / 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy] acetamide, which is obtained in a yield of about 65.4%, based on the phenol starting point of example 1.
Analysis for C19H21I2NO4:
Calculated: C: 39.26; H: 3.64; 1: 43.67
Found C: 39.32; H: 3.64; I: 43.08
In a similar manner to Examples 1 and 2, but using ammonia or an amine, such as methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, diethylamine, dibutylamine, etc. Instead of the dimethylamine used, / 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-
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methoxyphenbxy) phenoxy7acetamidep N-methyl- / 3,5-ciiodo- - nui- 4- (3, 5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phfnoxy? acetamide, N-ethyl- / 3,5-diiodo-4- ( 3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenox / acetamide, N-prapyl.-f3, 5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxy-phenoxy) phenoxy7acetamiàe, N-butyl- / at , 5-d isodo-4- (3, 5-d-methyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy7acetamide, N, N-diethyl- /3.5-diiodo-4-(3,
5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenox% acetamide and N, N dibutyl- / 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxy-phenoxy) phenoxy9acetamide.
Likewise, by reacting dimethylamine and methyl / 3, 5-ibromo-4- (3, 5-imethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy / acetate, N, N-dimethyl / 3,5- can be prepared. Dibromo- 4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy7acetamide.
By easily reacting N-methylethylamine and
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methyl ± α, 5-diiodo-4- (4-methoxyphenoxy) phenoxy7acetate, N-ethhr.-T-methyl- / 3.5-diiodo-4 - (4-methoxyphenoxy) phenoxy7acetamide can be prepared.
By reacting diethylamine and methyl
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3- / 3,5-didnloro-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy / pro-
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pionate, N, N-diethyl-3- / 3,5-dichloro-4- can be prepared
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(3, â-ximethylZ-4-methoxyphenoxy) phenox / propionamide.
By reacting butylamine and ethyl 4- / 3,5-dibromo-4 - (3,5-dimethyl-4-ethoxyphenoxy) phenox / uutyrate, N-butyl-4-J3 can be prepared, 5-Dibromo-4- (3,5-dimethyl-4-ethoxyphenoxy) phenoxy7butyramide.
By reacting ammonia and propyl / 3,5-diiodo-4- (3,5-diethyl-4-butoxyphenoxy) phenoxy / acetate, / 3,5-diiodo-4- (3, 5-diethyl-4-butoxypheno-xy) phenoxy] acetamide, etc.
EXAMPLE 3 Preparation of halogen-substituted p- (p-alkoxyphenoxy) phenoxy alkanoic acids
To a solution of 3,5-dichloro-4- (3-methyl-5-ethyl-4-butoxyphenoxy) phenol (about 0.05 moles) in aqueous methanol (about 250 ml) is added. chloroacetic acid (in excess of about 0.05 moles) and a sufficient amount of caustic soda to maintain the remaining mixture at a pH of about 11 or more.
The mixture is then stirred for about 10 hours at about 30 C, then it is cooled and acidified with hydrochloric acid to a pH of about 3. Then the solid product formed, which is the acid [3 , 5-dichloro-4-
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(3-methyl-5-ethyl-4-butoxyphenoxy) plhenoxr / aretic is filtered off, washed with water and purified by recrystallization from acetone.
Similarly, but starting from 3,5-di-
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iodo-4- (3,5.-Dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenol, / 3,5-d iiodo-4- (3, 5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxo 'acid can be prepared? acetic.
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Starting from 3,5-dichloro-4- (3,5-diethyl-4-methoxyphenoxy) phenol, the acid / 3,5-dichlo- can be prepared.
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ro-4- (3,5-diethyl-4-methoxyphenoxy) phenox / acetic.
Starting from 3,5-dibromo-4- (3,5-diethyl-4-ethoxyphenoxy) phenol, the acid / 3,5-dibromo- can be prepared.
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4- (3,5-diethyl-4-ethoxyphenoxy) phenoxy% acetic.
Starting from 3, 5-dibromo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenol, the acid / 3,5-dibromo- can be prepared.
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4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxacetic, etc.
Likewise, by reacting α-bromopwopioniclue acid with 3,5-aibromo-4- (3,5-diethyl-4-ethoxyphenoxy) phenol, 2- / 3 acid can be prepared. , 5-dibromo-4- (3,5-diethyl-4-ethoxyphenoxy) phenox7propionic.
By reacting a-bromovaleric acid with 3,5-diiodo-4- (4-methoxyphenoxy) phenol, can prepare
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Add '2-3,5-diiodo-4- (4-methoxyphenoxy) phenoxy% valeric acid.
By reacting α-chlorobutyric acid with 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenol,
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2- / α, 5-Diioano-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy7butyric acid, etc. can be prepared.
EXAMPLE 4 Preparation of 2-Methyl-2-ZS, 5-diiodo-4- (3,5-dimethyl- ¯¯¯¯¯¯¯¯¯4-methoxyphenoxv) phenoxy / propionic acid d'acide¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯ To a solution of 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenol (approximately 0.035 mol) in acetone (approximately 150 ml) and containing powdered caustic soda (approximately 8.6 g), chloroform is added with stirring in an amount of about 4.7 ml.
The mixture is then refluxed. Resulting for about 6 hours, the mixture is concentrated by evaporation under
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vacuum and the resulting residue dissolved in water. The aqueous solution is then acidified to produce 2-methyl- acid.
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2 - /, 5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenoxy / propionic in the form of a precipitate.
The precipitate is then treated with a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate, then filtered. Acidification of the filtrate reprecipitates 2-methyl-2- acid
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/ s. 5 -d i i cde-4-- (3, 5-d imethyl-4-methoxyphenoxy) phenox / propionic, which can be recovered by further filtration.
The precipitate can then be washed and purified by recrystallization in a routine manner.
EXAMPLE 5 Saponification of esters
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Methyl / 3,5-diiodo-4- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) plienox, γ7acetF, tee: - (about 0.1 mole) is dissolved in a 25% aqueous solution of methanol (about 400 ml) and mixed with caustic soda (about 0.25 mol). The resulting mixture is then stirred at approximately 50 ° C. for approximately 15 hours.
Then, the mixture is concentrated by evaporation in vacuo, diluted with water and filtered. Acidification of the filtrate produces a precipitate which is [3,5-diiodo-
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4- (s, 5-dimethyl-4-methoxyphenoxy) phenox% acetic. This precipitate can be further purified, if desired, in a routine manner.
EXAMPLE 6 Esterification of acids
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2- / 3,5-Dichloro-4- (3-methyl-5-ethyl-4-propoxyphenoxy) 1enoxy7acetic acid (about 0.1 mole), butanol (about 400 ml) and concentrated sulfuric acid (about 5 ml) and stirred at a temperature of about
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60 C for about 5 hours. Then a slight excess of pyridine is added thereto to neutralize the sulfuric acid and the resulting mixture is concentrated rapidly by evaporation in vacuo.
The residue obtained after concentration is shaken with diethyl ether and with dilute aqueous caustic soda solution. The organic layer produced is separated, washed with water, dried and concentrated by evaporation under
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empty. The residue obtained is butyl / 3,, 5-dichloro-4- (3-methyl-5-ethyl-4-propoxyphenoxy) phenoxylacetate, which can be purified in a routine manner. 1