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Procédé de production de dérivés de sydnone 4-aminométhyl- disubstitués.
La présente invention se rapporte à des dérivés de sydnone nouveaux et précieux ainsi qu'à un procédé pour les préparer.
Plus partculièrement les nouveaux dérivés de sydnone consistent en des composés de formule (I) et en leurs sels phar- maceutiquement acceptables ;
EMI1.1
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dans laquelle R1, R, R3 et R4 sont chacun un alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un alcényle ayant 2 à 5 ,atomes de carbone, un aralcoyle ayant 7 à 9 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 ou R3 et R$ représentent un noyau hétérocyclique à 5 - 7 chaînons conjointement avec l'atome d'azote adjacent.
L'objet principal de la présente invention est d'ap- porter un nouveau dérivé de sydnone, nouveau et précieux, de formule (I), ou ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet de la présente invention.est d'apporter un nouveau procédé pour préparer ces nouveaux dérivés de sydnone.
Un autre objet est d'apporter une composition pharmaceutique comprenant au moins un de ces dérivés de sydnone.
Ces nouveaux composés sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (II) ;
EMI2.1
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, avec de la formaldéhyde et une amine secondaire de formule (III);
EMI2.2
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus,
L'alcoyle représenté par chacun des radicaux R1, R2, R3 et R4 dans les formules (I), (II) et (III) est par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, etc., l'alcényle est par exemple allyle, butènyle, etc., et l'aralcoyle est par exemple benzyle, phénéthyle, phényl- propyle. etc.
Lorsque R1 et R2 ou R3 et R4, forment conjointement avec l'atome d'azote adiacent un noyau hétérocyclique à 5 - 7 chatnons, le radical cyclique est par exemple morpholino,
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pipérdino, pipérazino, pyrrolidino et hexaméthylène-imino et il peut contenir d'autres substituants tels qu'un alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, un alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un phényle, un halophényle (par exemple shlorophényle ou fluorophényle), un benzyle, un formyle, un phénéthyle, etc., qui ne participent pas à la présente réaction.
Le composé de départ de formule (II) est aisément . préparé, par exemple par la séquence réactionnelle suivante :
EMI3.1
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que plus haut.
Dans le procédé de la présente invention on peut employer la formaldéhyde sous forme de solution aqueuse, maia on l'utilise de préférence sous la forme de paraformaldéhyde.
La réaction est effectuée dans des conditions acides et l'on utilise un solvant tel que de l'eau, un alcool, un éther, un acide organique, etc., ou un mélange de ceux-ci, pour autant qu'il ne perturbe pas la réaction ; on préfère toutefois employer
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un acide organique faible comme l'acide acétique pour la présente réaction, seul ou en mélange avec d'autres solvants,
Il n'est pas nécessaire d'acidifier la solution de réaction au cas où l'amine de départ est ajoutée sous la forme d'un de ses sels d'addition acides.
Les autres conditions réactionnelles éventuelles, comme la t-empérature de réaotion et la durée de réaction, varient avec les sydnones et les amines secondaires employées, mais la réaction est ordinairement effectuée entre environ 0 C et environ 150 C, pendant environ 30 minutes à plusieurs heures. La òr- maldéhyde et l'amine secondaire peuvent être fournies en quantité supplémentaire si c'est nécessaire.
Le produit.final est ordinairement obtenu sous la forme de la base libre et, si c'est nécessaire, il est converti en ses sels pharmaoeutiquement acceptables tels que chlorhydrate, piorate, nitrate, sulfate, phosphate, iodométhylate, etc. Les dérivés de sydnone de la présente invention montrent une faible toxicité envers les mammifères et possèdent une forte activité analgésique comme on le démontre par exemple dans les tests suivants.
Test 1. Toxicité aiguë.
Une solution du composé testé (e-diméthylamino-4-mor- pholinométhyl-sydnone) dans un salin physiologique est administrée par voie intrapéritonéale à diverses doses à des groupes de sourie mâles, comprenant chacun 10 animaux pesant environ 18 g. Après observation de 24 heures à 23 C, on obtient les valeurs données au tableau I par la méthode Litchfield-Wilcoxon,
Tableau I
EMI4.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> 1100 <SEP> 1200 <SEP> 1320 <SEP> 1450 <SEP> 1600 <SEP> 1730
<tb> par <SEP> kg <SEP> du <SEP> poids
<tb> du <SEP> corps
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> souris
<tb> tuées/testées <SEP> 0/10 <SEP> 3/10 <SEP> 9/10 <SEP> 8/10 <SEP> 3/10 <SEP> 10/10
<tb>
Dose létale moyenne (LD50) = 1290 mg/kg.
Limites de confiance à 95 % : 1207,2 à 1377,7 mg/kg.
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@ Test 2. Effet analgésique.
L'effet analgésique du composé est examiné, selon la méthode des convulsions.
Une solution du composé testé dans un salin physiolo- gique est administrée oralement à diverses doses à des groupes de souris mâles consistant en 10 animaux d'environ 18 g.
30 minutes après l'administration, on administre 0,1 cm3/10 g de poids du corps d'une solution d'acide acétique à 0,7 % (en volume) par voie intrapéritonéale à chaque souris et l'on examine ses convulsions pendant 20 minutes après l'adminis- tration d'acide acétique. Les résultats sont reproduits au ta- bleau II, en établissant une comparaison avec l'administration d'une solution saline pure comme témoin. Les pourcentages du tableau sont calculés sur la base de la fréquence des convul- sions chez le témoin.
Tableau II
EMI5.1
<tb>
<tb> té- <SEP> ..¯¯¯¯Compose <SEP> testé <SEP> ---1
<tb>
EMI5.2
moin 3-diméthy1amino-4-rnorpholino- acide salicylique mth 1-9 dnone ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
EMI5.3
<tb>
<tb> dose <SEP> en
<tb> mg/kg <SEP> de <SEP> - <SEP> 400 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 400 <SEP> 200
<tb> poids <SEP> dt
<tb>
EMI5.4
corss ...-,¯-,
EMI5.5
<tb>
<tb> % <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 34 <SEP> 16 <SEP> 41,5 <SEP> 25,6 <SEP> 38,9
<tb>
Les dérivés de sydnone de la présente invention sont utilisables comme agents analgésiques et sont en général administrés oralement sous forme de capsule, sirop, huile, tablette, etc, sous la forme d'injection, sous la forme d'onguent pour l'application topique.
On peut préparer une composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs des composés de la présente invention de manière conventionnelle en soi pour la préparation de capsules, sirops, huiles, injections, eto.
Dans les diverses formes d'administration précitées, le constituant actif peut être présent en proportion mineure par
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rapport 4 une proportion majeure de véhicule, mais la relation inverse est également possible,
La dose quotidienne efficace typique des dérivés de aydnone de la présente invention, administrée à un humain adulte, est ordinairement d'environ 0,1 g à 3,0 g, avantageusement de 0,15 g à 0,30 g, bien qu'une dose quotidienne plus grande ou plue petite soit également efficace quant aux symptômes.
Pour illustrer davantage la présente invention, on donne les exemples suivants.
Dans ces exemples, les températures sont données en degrés centigrades et les abréviations "g" et "cm3" sont respec- tivement des grammes et des centimètres cubez, Les pourcentages sont donnés en poids.
Exemple 1 :
On ajoute 5,2 g de 3-diméthylaminosyldnche, 1,5 g de paratormaldéhyde et 4,0 g de morpholine à un mélange de 10 cm3 d'éthanol et de 10 am3 d'acide acétique et l'on chauffe à 100 C pendant une heure. Après refroidissement on chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite et l'on ajoute 30 cm3 d'eau au résidu, On neutralise la solution aqueuse avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle.
On déshy- drate l'extrait et on le concentre, ce qui laisse 8,4 g de cris- taux brute que l'on recristallise à partir de ligroine, obtenant ainsi 7,1 g (rendement 77 %) de 3-diméthylamino-4-morpholino- méthyl-sydnone sous forme de cristaux incolores fondant à 101-
102 C
EMI6.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C9H16N4O3
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 47,36 <SEP> H <SEP> 7,07 <SEP> N <SEP> 24,55 <SEP>
<tb> Trouvé <SEP> 47,16 <SEP> 6,96 <SEP> 24,33
<tb>
Exemple 2
On ajoute 10 g de 3-morpholinosydnone, 3,5 g de para. formaldéhyde et 7 g de merpholine à 60 cm3 d'acide acétique et on fait bouillir pendant environ 2 heures.
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On élimine l'acide acétique sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on y ajoute une solution diluée d'acide chlorhydrique pour transférer.'le composé recherohé dans la phase aqueuse,
On neutralise la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium pour précipiter une substance huileuse que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage, on élimine le solvant, ce qui laisse 9 g de cristaux brute que l'on recristallise à partir d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi la 3-morpholino-4- morpholinométhyl-sydnone sous forme d'éoailles incolores fondant à 110 C.
On convertit ce composé en son chlorhydrate fondant à
206 C (décomposition) en le dissolvant dans une petite quantité de méthanol et en y ajoutant de l'adide chlorhydrique méthano- lique, puis de l'éther tout en refroidissant.
EMI7.1
Analyse : a 11"104"4 Calculé C 48,88 H 6,71 N 20,73 Trouvé : 48,88 fi,68 20,69 Analyse : 48.86 6,68' 20,69 Analyse : 11l6N404.HC1
EMI7.2
<tb>
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 43,06 <SEP> H <SEP> 6,24 <SEP> N <SEP> 18,26
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 42,89 <SEP> 6,21 <SEP> 18,19
<tb>
Exemple 3 :
On ajoute2,6 g de 3-diméthylaminosydnone, 1,0 g de
EMI7.3
paraformaldényde et 2,5 g de 1-formylpipérazino à 10 em3 d'acide acétique et l'on chauffe à 100 C pendant une heure,
Puis on neutralise le mélange de réaction avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.
On soumet l'extrait à un séchage et à une évaporation du solvant, ! ce qui laisse des cristaux bruts que l'on recristallise à partir ' de toluène,obtenant ainsi 3,2 g (rendement 63 %) de 3-diméthyl- ;
EMI7.4
ainiao--(4'-farmylpipérazinojméthy.-sydnone, fondant à 105-107*0,
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EMI8.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> C10H17N5O3
<tb> Calcula <SEP> ! <SEP> : <SEP> C <SEP> 47,05 <SEP> H <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> 27,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 46,82 <SEP> 6,77 <SEP> 27,60
<tb>
EMI8.2
On mélange 2,55 g de 3-diméthyl-4-(4t-formylpip'razino) méthyl-sydnone avec un léger excès d'aoide chlorhydrique éthanolique et l'on chauffe à 60 C pendant une heure.
On filtre les cristaux qui précipitent et on les lave avec de l'éthanol pour
EMI8.3
obtenir 2,9 g de dichlorhydrate de 3-diméthylamino-4-pipérazino- méthyl-sydnone sous forme de cristaux brute que l'on recristallise à partir de méthanol, obtenant ainsi des cristaux fondant à 185-187*0 (décomposition).
On obtient de la même manière les composés suivants :
EMI8.4
3-diméthylamino-4-diméthylaminométhyl-sydnone (P.'. 33*C) 3ediméthylamino-°-diéthylaminométhyl-sydnone (pu'. 2010) 3-diméthylamino-4-pyrrolidinométhyl-sydnone (picrate, P.P 200" 201*a) 3-dim6thylamino-4-( e -p1pécolinométhyl)-sydnone (P..!'. 76:77'C) 3-diméthylamino-4-(µ-pipécolinométhyl)-sydnone (P.F. 66-6700) 3-diméthylamino-4-dibutylaminométhyl-aydnone (picrate, P.?. 95-96 C)
EMI8.5
3-diméthylamino-4-pipéridinométhyl-sydnone (P.?* 6495-65,500) 5-diméthylamino-4-(4'-benzylpipérazino)méthyl-ôydnone (P.F.
110-11100) 3-diméthylamino-4-(4'-(p-chlorophényl)pipérazinométhyl)-sydnone (P.F. 174-175'i 5 C ) 3-diméthylamino-4-morpholinométhyl-sydnone (iodométhylate,,
P.F. 156-158 C (décomposition)
EMI8.6
3-diméthylaminù-4-hexaméthyléne-iminométhyl-sydnone (P,?* 71-7.0) 3-diméthylamino-4-(4'-méthylpipérazino)-méthyl-sydnone (P,P 110-111*0) 0 3-diméthylamino-4-dibenzylaminométhyl-aydnone (chlorhydrate 163-165'C (décomposition)
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EMI9.1
3-dim6thYlamino-4-diallylaminométhyl-aydnone (picrate 128-130 décomposition).
3-diméthylamino-4a-pipéeolinométhyl-eydnone (picrate 18.-1l32'0 décomposition) 5-àiallylamino-4-morpholinométhyl-syànone (P.?. 78-80'C) J-morphoiino-4- ipériàinométhylsydnone (BP# 92-9460) 3-morpholino-4-morpholïnomëthyl-sydnone (chlorhydrate, P.P.
206*0 (décomposition) 3-zuorpholino.4-diéthylaminométhyl-sydnone (P-?, 5300) 5-morpholino-4-diéthylaminométhyl-sydnone (chlorhydrate, P.P.
167 0, décomposition) 3-pipéridino-4-morpholinométhyl-sydnone (P Pe 77-78*0) 3-pipéridino-4-pipéndinométhyl-sydnone (picrate, P.P. l93- 193,5*0, décomposition) 3-morpholîno-4-dîméthylaminom6thyl-aydnone (P.F. 86-8700) Composition 1
EMI9.2
<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> tablette
<tb>
EMI9.3
(1) 3-diméthylmnino-4-morpholinométhyl-sydnone 250 (2) cellulose micro cristalline 142 (3) oel calcique de carboxyméthyl-oellulose 20
EMI9.4
<tb>
<tb> (4) <SEP> lactose <SEP> 70
<tb> (5) <SEP> talc <SEP> @ <SEP> 15
<tb> (6) <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3
<tb> 500
<tb>
(1), la moitié de (2), et (4) sont malaxes avec une solution méthanolique de ohloiacéthyle et le mélange est séché sous pres sion réduite puis granulé.
L'antre moitié de (2), (3), (5) et (6) sont ajoutée aux granules et on comprime en tablettes, les tablettes ainsi préparées peuvent en outre être enduites par exemple de sucre.
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EMI10.1
COJl'POB1.1i1.0n z
EMI10.2
<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> g <SEP> de <SEP> foudre
<tb>
EMI10.3
(1) 3-diméthylamino.-d.marpholinométhyl-sydnone 200
EMI10.4
<tb>
<tb> (2) <SEP> lactose <SEP> ' <SEP> 600
<tb> (3) <SEP> amidon <SEP> 200
<tb> 1000
<tb>
On mélange à fond loue les ingrédients, le mélange résultant servant alors de poudre orale. Composition ? !
EMI10.5
mg Uar cap aule (1) 5-diméthylamino-4-morpholinométhyl-Bydnon* 250
EMI10.6
<tb>
<tb> (2) <SEP> capsule <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> 35
<tb> 305
<tb>
Le composé (1) pulvérisé est introduit dans la capsula de gélatine.
EMI10.7
Dans les exemples qui. précèdent, la 5-diméthylanino-4morp.no11nométhyl-eydnone 'peut être remplacée par les autres 06m- posés de la présente invention sur une base molaire.
REVENDICATIONS.
EMI10.8
i w nl.11alinl1 1 1. Dérivé de sydnone choisi dans le groupe consistant en les composés représentés par la formule (1) et en leurs sels pharmaoeutiquement acceptables
EMI10.9
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont chacun un alcoyle ayant 1 à
5 atomesde carbone, un alcényle ayant 2 à 5 atomes de carbone, un aralcoyle ayant 7 à 9 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 ou
R3 et R4 représentent, conjointement avec l'atome d'azote ad- jacent, un noyau hétérocyclique ayant 5 à 7 chaînons.
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EMI11.1
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est le chlorhydrate.
3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est le picrate.
4. Composé suivait la revendication 1, caractérisé en
EMI11.2
ce que le sel est l'iodométhylate..
EMI11.3
5. Composé suivant la.revendication 1, à savoir la 3-diméthylamino-4-morpholinométhyl-sydnone, 6. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI11.4
3-diméthylamino-4-diméthylaminométhyl-eydnone, 7. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 3-diméthylamino-4-diéthylaminométhyl-sydnone,
EMI11.5
8. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI11.6
3-diméthylamino-4-pyrralidinométhyl-aydnone.
EMI11.7
9. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI11.8
3-diméthylamino-4-( -pipécolinométhyl)-aydnone.
EMI11.9
10. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI11.10
3-d,méthylamino-q.-(-pipécolinométhyl)-sydnone.
11. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 3-diméthylamino-4-dibutylaminométhyl-sydnone.
12. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 3-diméthylamino-4-Pipéridinométhyl-aydnone.
13, Composé suivant la revendication lue à savoir la 3-dimé thylamino-4-(( 4' -benzylpipé razino )méthyl ) -sydzon; 14. Composé suivant la revendication le à savoir la 3-diméthyl8mino-4-(4'-b-chloiophényl)pipérazinométhyl)-ayànone.
EMI11.11
15. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI11.12
3-diméthylamino-4-hexaméthylène-iminométhyl-aydnone.
16. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 3-diméthylamino-4-(41-forz.ylpipérazinométhyl)-etdnone.
EMI11.13
17. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI11.14
5-àiméthylamino-4-(4'-néthyl-pipérazinonéthyl)-sydnone.
EMI11.15
18. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI11.16
3-àiméthylsmino-4-pipérazinométhyl-sydnnne. ,
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EMI12.1
19 Composé suivant la revendication 1, à savoir la 3-diméthylamino-4-dibenzylaminométhyl-cydnoneo 20. Composa. suivant la revendication 1, savoir la 5-diméthylamino-4-diailylaminométhyl-sydnone.
EMI12.2
21. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.3
.di méthylamino-.4-oc-pipé colinométhyî-sydnone ,
EMI12.4
22. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.5
3-di allylamino-4-morpholinométhyl-sydnone.
EMI12.6
23. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.7
3-morpholino-4-pipéridinométhyl-aydnone.
EMI12.8
24. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.9
3-morphoiino-4-morphoiinométhyi-sydnone.
EMI12.10
25. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.11
3-morpholino-4-diéthylaminométhyl-sydnone.
EMI12.12
26. Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.13
3-pipéridino-4-morpholinométhyl-aydnone,
EMI12.14
27.
Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.15
3-pipérîdino-4-pipéridinométhyl-sydnona,
EMI12.16
28, Composé suivant la revendication 1, à savoir la
EMI12.17
3-morpholino-4-diméthylaminométhyl-aydnone, 29. Procédé de préparation d'un dérivé de 84dnone de
EMI12.18
formule 1 ;
EMI12.19
EMI12.20
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont chacun un alcoyle ayant 1 à
EMI12.21
5 atomes de carbone, un alcényle ayant 2 à 5 atomes de oarbone,
EMI12.22
un aralooyie ayant 7 à 9 ato mes de carbone, ou bien R1 et R 2 eu R3 et R4 représentent, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique à 5-7 charnons, caractériaé en ce
EMI12.23
qu'on fait réagir un composé de formule (II) :
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EMI13.1
dane laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, avec de la formaldéhyde et une amine secondaire de formule (III) :
R HN/R4 (III) dana laquelle R3 et R4 ont la même signification que ni-dessus,
30. Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que le dérivé de sydnone désiré est isolé sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
31. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une proportion mineure efficace d'un dérivé de sydnone cheisi dans le groupe consistant en les composés de formule (I) et en leurs sels pharmaceutiquement acceptables :
EMI13.2
-dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent chacun un alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un alcényle ayant 2 à 5 atomes de carbone, un aralcolye ayant 7 à 9 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 ou R3 et R4 représentent, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, et une proportion majeure d'un véhicule pharmaceutique approprié,
32.
Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une proportion majeure efficace d'un dérivé de sydnone choisi dans le groupe consistant en les composés de formule (I) et en leurs sels pharmaceutiquement acceptables :
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dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent chacun un alooyle . ayant l à 5 atomes de carbone, un alcényle ayant 2 à 5 atomes de carbone, un aralcoyie ayant 7 à 9 atomes de carbone,ou bien R1 et R2 ou n'et R représentent, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, et une proportion mineure d'un véhicule, pharmaceutique approprié.