<Desc/Clms Page number 1>
BREVET D'INVENTION FORMEE PAR La présente invention a pour objet un nouveau
EMI1.1
médicament hypocholestéroldmiant et hypolipdmîant qui comprend, comme substance active, un composé répondant à la formule I
EMI1.2
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un cation groupe minéral ou organique, ou un/alkyle contenant de 1 à 6 atomes do carbone
Les composés entrant dans le cadre de la formule I sont, plus particulièrement:
EMI1.3
- l'acide bis-(p-chloro-phénoxy)-aedtique, - les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de cet acide aveb des cations minéraux ou organiques,
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
- le b1s-(p-chlçro-phénoxy)-acétate de méthyle,, - le b4.s-(p-chluro-phénoxy)-ac;.tate c1' dïh,yle, - le bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate d'isopropyle et - le bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate de tertio-butyle.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique
EMI2.2
de l'acide bis-(p-ohloro-phénoxy)-aoétique avec des cations capables de former des sels sont, par exemple, le sel d'aluminium, les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de potassium et de sodium, les sels de métaux alcalino-terreux,, par exemple les sels de magnésium et de calcium, le sel d'ammonium ainsi que les sels d'ammonium correspondants dérivant de composés organi. ques renfermant au moins un atome d'azote., comme par exemple les
EMI2.3
amines primaires, secondaires ,.\.1 tertiaires, telles qu: 1 éthano- lamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine etc ...
On a étudié les propriétés pharmacodynamiques des composés, en particulier leur action sur les taux sanguins du cholestérol et des lipides.
On a déterminé l'action hypocholestérolémiante et hypolipémiante des composés chez des rats albinos mâles Wistar, pesant de 160 à 180 g, qu'on a au préalable gardés à jeun pendant 7 jours. On répartit les animaux par groupes de 8 à 10 dans une cage. On mélange la substance à essayer avec la nourriture et .
EMI2.4
chaque 1"1'OUrH d'animaux l' ;çoi de ;1,! nourrttur; "1>4 1". ,I.lm" pendant 10 jours, durant lesquels on contrôle la consommation de nourriture et le poids de chaque animal.
On anesthésie @es animaux avec de l'hexobarbital sodique (sel sodique de l'acide diméthyl-3,5 cyclohexényl-5 barbiturique, administré par voie intrapéritonéale) et on prélève du sang à,partir de la carotide.
On extrait avec de l'isopropanol les échantillons de sérum ou de plasma et on détermine la teneur des extraits en cholestérol et
<Desc/Clms Page number 3>
en lipides. On calcule la valeur moyenne des taux de cholestérol et de lipides ainsi obtenus et on la compare à celle des animaux
EMI3.1
témoins. Les composée exercent une action hYPooholeetérolémiante ' et hypolipémiante; le tableau I indique les doses administrées et la baisse en % du taux de cholestérol dans le sang.
TABLEAU 1
EMI3.2
Action hVDocholestérolém1ante
EMI3.3
<tb> % <SEP> de <SEP> substance <SEP> Baisse <SEP> en. <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> Substance <SEP> dans <SEP> la <SEP> du <SEP> taux <SEP> de
<tb>
<tb> nourriture <SEP> cholestérol
<tb>
<tb>
<tb> (voie <SEP> orale)
<tb>
EMI3.4
===========================================ua= aszesssxrssaesassssa Acide bis-(p-chloroftphénoxy)-
EMI3.5
<tb> acétique <SEP> 0,075% <SEP> * <SEP> 37%
<tb> Di-[bis-(p-chloro-phénoxy)-
<tb>
EMI3.6
acétateldtaluminium 0, 3% bzz 28%
EMI3.7
<tb> Bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d'éthyle <SEP> 0,03% <SEP> ** <SEP> 23-40%
<tb>
EMI3.8
is-(p-chloro-phénoxy)-acétate
EMI3.9
<tb> d' <SEP> isopropyle <SEP> 0,076% <SEP> * <SEP> 40%
<tb>
<tb> Bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate
<tb> de <SEP> tertio-butyle <SEP> 0,
075% <SEP> 34%
<tb>
* Correspond 4 environ 75-80 mg/kg de substance absorbée quoti- diennement.
** Correspond à environ 25-30 mg/kg de substance absorbée quoti- dlennement.
En résumée les composés de formule I abaissent.forte- ment les taux sanguins de cholestérol et de lipides. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement des troubles du métabolisme des lipides, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéri-
EMI3.10
démie, l'hyperlipémie, l'hyper-p-llpoprotéiémie soit que ces . troubles se rencontrent seuls, soit qu'ils se trouvent associés à des affections vasculaires de l'artériosclérose (par exemple artérites cérébrales, angines de poitrine, infarctus du myocarde,
<Desc/Clms Page number 4>
artérites des membres inférieurs, artérites diabétiques).
, Les composés seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 50 mg et 2 g, ces doses étant de préférence prises en plusieurs fois dans la journée, par exemple 2 à 4 fois, ou sous forme de préparation à effet prolongé.
Les composés peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous des formes médicamenteuses appropriées pour 1'administration par la voie orale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la. substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisa- ger par exemple; pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc l'acide stéarique etc.,; pour des sirops : dessolutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..
Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliai- res de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromati- sants etc., appropriés.
Chacune des substances actives définies ci-dessus peut être mise par exemple, pour l'administration orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0;25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de la substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100%, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose.
EMI4.1
#Q!¯Q¯92IDE2!!2¯E!2!92l Pour l'administration par voie orale, on prépare, selon les procédés usuels, des oomprimés ayant la composition suivante:
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb> Sel <SEP> d'aluminium <SEP> de <SEP> l'acide
<tb>
EMI5.2
bis-(p-chlorophénoxy)-acétique 250 mg
EMI5.3
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> , <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 197,5 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs' <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> Il/
<tb>
Les comprimés ainsi préparés peuvent être utilisé
EMI5.4
pour le traitement de l'hypercholest4roQémie, à la dosa un comprimé, 2 à 4 fois par jour,
EMI5.5
Les sels de l'acide b1s,,(p-chlorophéno-.-,-acétique avec des cations minéraux ou organiques, sont des posés nouveaux; on peut les préparer selon des méthodes con@@es.
Les composés répondant à la formule la
EMI5.6
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 3 à @ atomes de carbone, sont également des composés nouveaux.
Leur procédé de préparation, décrit ci-après, fait également partie de la présente invention.
Pour préparer les composés de formule Ia, ou bien
EMI5.7
a) on fait réagir l'acide b1s(p-chlorophénoxy)-acétique avec un alcool répondant à la formule II
R1OH (II) dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, ou bien b) on fait réagir des composés répondant à la formule III
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
dans laquelle X représente le chlore ou le brome, avec un alcool répondant à la formule II ou un alcoolate répondant à la formule II a . R1OMe (IIa) dans laquelle R1 a la signification donnée plus haut et Me désigne un métal aloalin.
Une forme de réalisation avantageuse' du mode opératoire' a) oonsiste'à faire réagir l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acéti- que avec un alcool répondant à la formule II, à des températures comprises entre 20 et la température d'ébullition du mélange réactionnel, mais de préférence à la température d'ébullition, La réaction d'estérification est accélérée par la présence d'une quantité catalytique d'ions hydrogène que l'on apporte au mélange réactionnel en y ajoutant, par exemple, des acides aryl- sulfoniques, comme l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluène- sulfonique etc.. La réaction est avantageusement effectuée dans un excès d'alcool de formule II, ce qui rend superflu l'emploi d'un autre solvant.
Une manière avantageuse de réaliser le mode opératoire b) consiste à faire réagir des oomposés de formule III avec des composés de formule II ou IIa dans un solvant organique inerte, par exemple dans l'éther diéthylique. Alors qu'on peut très bien se passer de solvant pour la réaction des composés III avec les composés II, il est généralement préférable d'en utiliser pour la réaction des composés III avec les composés IIa. La réaction conforme à l'invention est de préférence effectuée à des tempéra-
<Desc/Clms Page number 7>
tures comprises entre 20 et 30 .
Il est également possible . d'opérer à des températures plus élevées, mais alors il faut refroidir énergiquement de l'extérieur à cause du fort dégage- ment de chaleur.produit par la réaction.
Dans le cas où l'on effectue la réaction avec des composés de formule IIa, il est'bon d'ajouter au mélange réac- tionnel, pour fixer l'acide halohydrique libéré, soit un excès de composés de formule IIa, soit des bases minérales, telles que des carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de potassium, ou organiques, comme la pyridine.
Si l'on veut préparer des composés de formule Ia dans lesquels R1 désigne le groupe tertio-butyle ou le groupe tertio- pentyle, il est particulièrement avantageux d'avoir recours à la réaction de composés III avec des composés IIa. Comme composés alcalins de formule IIa on utilise, dans le procédé de l'inven- tion, les composés potassiques ou sodiques.
Les composés de formule Ia, ainsi obtenus, sont ensuite isolés du mélange réactionnel, par exemple par évaporation du mélange réaotionnel, dissolution dans un solvant organique approprié, tel que le chloroforme ou le benzène, lavage de la solution ainsi obtenue avec de l'eau et une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin et évaporation de la solution, et ils sont purifiés, par exemple par recristallisation.
Le oorps de départ de formule III dans lequel X désigne le chlore est connu. Celui dans lequel X désigne le brome peut être obtenu par traitement de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)- acétique avec un agent de bromuration approprié, comme le bromure de thionyle ou le pentabromure de phosphore, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 et la
<Desc/Clms Page number 8>
température d'ébullition du mélange réaotionnel. La bromuration peut également être effectuée sans solvant lorsqu'on utilise un agent de bromuration liquide en excès. Il est avantageux d'ajouter, lors de la bromuration, une quantité catalytique de diméthylformamide.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés. Les températures y sont exprimées en degrés centi- grades et sont données corrigées, EXEMPLE 1: Bis-(p-chlorophénoxy)-acétate d'isopropyle,
On fait bouillir à reflux pendant 14 heures 40 g
EMI8.1
d'acide bis-(p-chlorophénoxy)-aaétique dans 400 ml d'isopropanol contenant 1 g d'acide p-toluène-sulfonique. Ensuite onrefroidit le mélange à 60 , on y ajoute 3 g de carbonate de potassium et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans
300 ml de benzène, on lave la solution benzénique d'abord aveo 100 ml d'eau, puis avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, et ensuite on l'évaporé sous pression réduite.
Après avoir recristallisé le produit brut obtenu dans 150 ml d'isopropanol et avoir lavé le produit avec de l'éther de
EMI8.2
pétrole glacé, on obtient le bis-(p-chlorophénoxY)"Bcétate d'isopropyle qui fond à 73,5-75 .
Selon le même procédé on obtient, à partir de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique, d'éthanol et d'acide sulfurique concentré, le bis-(p-chlorophénoxy)acétate d'éthyle. Le produit fond à 44-45 après cristallisation dans l' éthanol.
EXEMPLE 2; Bis-(p-chlorophénoxy)-acétate de tertio-butyle.
A une solution de 11,135 g de tertiobutylate de potas-. sium dans 85 ml de tertiobutanol on ajoute, tout en agitant, à
<Desc/Clms Page number 9>
une température comprise entre @ et 30 , une solution de 33,2 g de chlorure de bis-(p-chlorophenoxy)-acétyle dans 50 ml d'éther diéthylique absolu. L'additif terminée, on agite le mélange pendant encore 10 minutes, puis on l'évapore à siccité sous pression réduite. On ajouve au résidu 200 ml de chloroforme,
100 ml d'un mélange de @ace et d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
Ensuite on sépare la phase organique, on 'a lave avec 75 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésie' et on 1'évapore. Après. avoir recristallisé le produit brut @@tenu dans du cyclohexane et avoir effectué un lavage avec de '. éther de pétrole glacé, on obtient le bis-(p- chlorophénoxy acétate de tertio-butyle qui fond à 92 .
EXEMPLE 3:
Fis-(p-chlorophénoxy)-acétate de méthyle.
A une bouillie constituée de 9,5 g d'hydrure de sodium (à 56% en suspension dans de l'huile minérale) et 250 ml de diméthylacétamide, bouillie qui est maintenue sous agitation, on ajoute lentement une solution de 25,6 g de 4-chloro-phénol dans
200 ou de diméthylacétamide et on agite le mélange obtenu à 20 pendant 1 heure. On ajoute à la solution limpide ainsi obtenue
14,3 g de dichloro-acétate de méthyle dans 200 ml de diméthylacé- tamide et une quantité catalytique d'iodure de potassium. On agite le mélange réactionnel à 20 pendant 17 heures, puis on le verse dans 1 litre d'eau glacée.
Après extraction avec de l'éther isopropylique, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse froide d'hydroxyde de sodium 1N, on la sépare à nouveau et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient une huile brune qui cristalli- se au repos. Après cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient le bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate de méthyle fondant
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 4:
Acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique,
On introduit dans un ballon 950 g de bis-(p-ohloro- phénoxy)-acétate de méthyle, 350 g d'hydroxyde de potassium et 1 litre d'eau.
On maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures,et demie et on élimine le méthanol par distil- lation jusqu'à ce que la température atteigne 80 . On ajoute ensuite de l'eau puis, à une température de 50 , 500 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange réactionnel à 15 et on récupère l'huile qui s'est déposée et qui constitue l'acide à l'état brut. Après cristallisation dans le toluène, on obtient l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-aoétique fondant à 142-144 .
EXEMPLE 5:
Di- [bis-(p-chlorophénoxy)-acétate]d'aluminium.
EMI10.1
On saponifie le bis-(p-chlorophénoxy)-acétate de méthyle avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on traite le bis-(p-chlorophénoxy)-acétate de sodium ainsi obtenu avec du ohlorure d'aluminium. Le sel d'aluminium de l'acide bis- (p-chlorophénoxy)-acétique ainsi obtenu se décompose par chauffage.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
PATENT OF INVENTION FORMED BY The present invention relates to a new
EMI1.1
cholesterol-lowering and lipid-lowering drug which comprises, as an active substance, a compound of formula I
EMI1.2
in which R represents a hydrogen atom, an inorganic or organic group cation, or an alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms
The compounds coming within the scope of formula I are, more particularly:
EMI1.3
- bis- (p-chloro-phenoxy) -aedtic acid, - pharmaceutically acceptable salts of this acid with inorganic or organic cations,
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
- b1s- (p-chlcro-phenoxy) -acetate, methyl, - b4.s- (p-chloro-phenoxy) -ac; .tate c1 'dïh, yl, - bis- (p-chloro- isopropyl phenoxy) -acetate and - tert-butyl bis- (p-chloro-phenoxy) -acetate.
Pharmaceutically acceptable salts
EMI2.2
bis- (p-ohloro-phenoxy) -aoetic acid with cations capable of forming salts are, for example, aluminum salt, alkali metal salts, for example potassium and sodium salts, alkaline earth metal salts, for example magnesium and calcium salts, the ammonium salt as well as the corresponding ammonium salts derived from organic compounds. ques containing at least one nitrogen atom., such as for example
EMI2.3
primary, secondary, tertiary amines, such as: 1 ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine etc ...
The pharmacodynamic properties of the compounds have been studied, in particular their action on the blood levels of cholesterol and lipids.
The cholesterol-lowering and lipid-lowering action of the compounds was determined in male albino Wistar rats, weighing 160 to 180 g, which had previously been fasted for 7 days. The animals are divided into groups of 8 to 10 in a cage. Mix the test substance with the food and.
EMI2.4
each 1 "1'OUrH of animals l '; çoi de; 1,! nourttur;" 1> 4 1 "., I.lm" for 10 days, during which the food consumption and weight of each animal are monitored .
Animals were anesthetized with sodium hexobarbital (sodium salt of 3,5-dimethyl-5-cyclohexenyl barbituric acid, administered intraperitoneally) and blood was drawn from the carotid artery.
Serum or plasma samples are extracted with isopropanol and the cholesterol content of the extracts is determined and
<Desc / Clms Page number 3>
in lipids. The average value of the cholesterol and lipid levels thus obtained is calculated and compared to that of the animals
EMI3.1
witnesses. The compounds exert a hypolipemic and hypolipemic action; Table I indicates the doses administered and the decrease in% of the cholesterol level in the blood.
TABLE 1
EMI3.2
HVDocholesterolemic action
EMI3.3
<tb>% <SEP> of <SEP> substance <SEP> Drop <SEP> in. <SEP>% <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> Substance <SEP> in <SEP> the <SEP> of the <SEP> rate <SEP> of
<tb>
<tb> food <SEP> cholesterol
<tb>
<tb>
<tb> (oral <SEP> route)
<tb>
EMI3.4
=========================================== ua = aszesssxrssaesassssa Acid bis- ( p-chloroftphenoxy) -
EMI3.5
<tb> acetic <SEP> 0.075% <SEP> * <SEP> 37%
<tb> Di- [bis- (p-chloro-phenoxy) -
<tb>
EMI3.6
aluminum acetate 0.3% bzz 28%
EMI3.7
<tb> Bis- (p-chloro-phenoxy) -acetate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ethyl <SEP> 0.03% <SEP> ** <SEP> 23-40%
<tb>
EMI3.8
is- (p-chloro-phenoxy) -acetate
EMI3.9
<tb> of <SEP> isopropyl <SEP> 0.076% <SEP> * <SEP> 40%
<tb>
<tb> Bis- (p-chloro-phenoxy) -acetate
<tb> of <SEP> tertio-butyl <SEP> 0,
075% <SEP> 34%
<tb>
* Corresponds to approximately 75-80 mg / kg of substance absorbed daily.
** Corresponds to approximately 25-30 mg / kg of substance absorbed daily.
In summary, the compounds of formula I greatly lower blood cholesterol and lipid levels. They can therefore be used for the treatment of disorders of lipid metabolism, such as hypercholesterolemia, hypertriglycerol-
EMI3.10
demia, hyperlipemia, hyper-p-llpoproteiemia either these. disorders occur alone, or they are associated with vascular diseases of arteriosclerosis (for example cerebral arteritis, angina pectoris, myocardial infarction,
<Desc / Clms Page number 4>
arteritis of the lower limbs, diabetic arteritis).
The compounds will be prescribed in daily doses of between 50 mg and 2 g, these doses preferably being taken several times during the day, for example 2 to 4 times, or in the form of a preparation with a prolonged effect.
The compounds can be used as medicaments, either alone or in medicamentous forms suitable for oral administration. To prepare suitable drug forms, it is worked. active substance with inorganic or organic excipients, inert from the pharmacological point of view. As excipients, it is possible, for example, to envisage; for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid etc.,; for syrups: solutions of sucrose, invert sugar, glucose, etc.
The preparations may further contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, dissolving aids, sweeteners, colorants, flavoring agents, etc.
Each of the active substances defined above can be put, for example, for oral administration, in the form of tablets having the following approximate composition: from 1 to 3% of a binder (for example tragacanth), from 3 to 10 % starch, 2 to 10% talc, 0.25 to 1% magnesium stearate, the desired amount of active substance and, for the rest, i.e. up to 100% , a filler which can be for example lactose.
EMI4.1
#Q! ¯Q¯92IDE2 !! 2¯E! 2! 92l For oral administration, tablets having the following composition are prepared according to the usual procedures:
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb> <SEP> aluminum salt <SEP> of <SEP> acid
<tb>
EMI5.2
bis- (p-chlorophenoxy) -acetic 250 mg
EMI5.3
<tb> Eraser <SEP> tragacanth <SEP>, <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 197.5 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> of <SEP> maize '<SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 2.5 <SEP> mg <SEP> Il /
<tb>
The tablets thus prepared can be used
EMI5.4
for the treatment of hypercholest4roQemia, at the dose of one tablet, 2 to 4 times a day,
EMI5.5
The salts of b1s ,, (p-chloropheno -.-, - acetic acid with inorganic or organic cations are new compounds and can be prepared by suitable methods.
The compounds corresponding to the formula la
EMI5.6
in which R 1 represents an alkyl group containing from 3 to @ carbon atoms, are also new compounds.
Their preparation process, described below, also forms part of the present invention.
To prepare the compounds of formula Ia, or
EMI5.7
a) the b1s (p-chlorophenoxy) -acetic acid is reacted with an alcohol of formula II
R1OH (II) in which R1 has the meaning indicated above, or else b) compounds of formula III are reacted
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
in which X represents chlorine or bromine, with an alcohol of formula II or an alcoholate of formula II a. R1OMe (IIa) in which R1 has the meaning given above and Me denotes an aloaline metal.
An advantageous embodiment of procedure 'a) consists in reacting bis- (p-chlorophenoxy) -acetic acid with an alcohol of formula II at temperatures between 20 and d. 'boiling of the reaction mixture, but preferably at the boiling temperature, The esterification reaction is accelerated by the presence of a catalytic quantity of hydrogen ions which is brought to the reaction mixture by adding thereto, for example, arylsulphonic acids, such as benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, etc. The reaction is advantageously carried out in an excess of alcohol of formula II, which makes the use of a other solvent.
An advantageous way of carrying out the procedure b) consists in reacting oompounds of formula III with compounds of formula II or IIa in an inert organic solvent, for example in diethyl ether. While a solvent can very well be dispensed with for the reaction of compounds III with compounds II, it is generally preferable to use it for the reaction of compounds III with compounds IIa. The reaction according to the invention is preferably carried out at temperatures
<Desc / Clms Page number 7>
tures between 20 and 30.
It is also possible. to operate at higher temperatures, but then it is necessary to cool vigorously from the outside because of the strong evolution of heat produced by the reaction.
In the case where the reaction is carried out with compounds of formula IIa, it is advisable to add to the reaction mixture, in order to fix the liberated hydrohalic acid, either an excess of compounds of formula IIa or bases. mineral, such as alkali metal carbonates, for example potassium carbonate, or organic, such as pyridine.
If it is desired to prepare compounds of formula Ia in which R 1 denotes the tert-butyl group or the tert-pentyl group, it is particularly advantageous to have recourse to the reaction of compounds III with compounds IIa. As alkali compounds of formula IIa, potassium or sodium compounds are used in the process of the invention.
The compounds of formula Ia, thus obtained, are then isolated from the reaction mixture, for example by evaporating the reaction mixture, dissolving in an appropriate organic solvent, such as chloroform or benzene, washing the solution thus obtained with water. and an aqueous solution of alkali metal hydroxide and evaporation of the solution, and they are purified, for example by recrystallization.
The starting body of formula III in which X denotes chlorine is known. That in which X denotes bromine can be obtained by treating bis- (p-chlorophenoxy) - acetic acid with a suitable bromination agent, such as thionyl bromide or phosphorus pentabromide, in an inert organic solvent, such as as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature between 20 and
<Desc / Clms Page number 8>
boiling temperature of the reaction mixture. Bromination can also be carried out solvent-free when excess liquid bromination agent is used. It is advantageous to add, during the bromination, a catalytic amount of dimethylformamide.
The following examples illustrate the preparation of the compounds. The temperatures are expressed therein in degrees centigrade and are given corrected, EXAMPLE 1: Isopropyl bis (p-chlorophenoxy) -acetate,
Boil at reflux for 14 hours 40 g
EMI8.1
bis- (p-chlorophenoxy) -aaetic acid in 400 ml of isopropanol containing 1 g of p-toluenesulfonic acid. Then the mixture is cooled to 60, 3 g of potassium carbonate are added thereto and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in
300 ml of benzene, the benzene solution was washed first with 100 ml of water, then with 100 ml of a 10% aqueous solution of sodium carbonate, and then evaporated under reduced pressure.
After having recrystallized the crude product obtained in 150 ml of isopropanol and having washed the product with ether of
EMI8.2
iced petroleum, isopropyl bis- (p-chlorophenoxy) "B-acetate is obtained which melts at 73.5-75.
According to the same process, ethyl bis- (p-chlorophenoxy) acetate is obtained from bis- (p-chlorophenoxy) -acetic acid, ethanol and concentrated sulfuric acid. The product melts at 44-45 after crystallization from ethanol.
EXAMPLE 2; Tertiary-butyl bis (p-chlorophenoxy) -acetate.
Has a solution of 11.135 g of potassium tert-butoxide. sium in 85 ml of tert-butanol are added, while stirring, to
<Desc / Clms Page number 9>
a temperature between @ and 30, a solution of 33.2 g of bis- (p-chlorophenoxy) -acetyl chloride in 50 ml of absolute diethyl ether. When the additive is complete, the mixture is stirred for a further 10 minutes, then evaporated to dryness under reduced pressure. 200 ml of chloroform are added to the residue,
100 ml of a mixture of water and water and 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
Then the organic phase is separated, washed with 75 ml of water, dried over magnesia sulfate and evaporated. After. recrystallizing the crude product held in cyclohexane and washing with de '. Ice petroleum ether gives the bis- (p-chlorophenoxy acetate of tert-butyl which melts at 92.
EXAMPLE 3:
Methyl fis- (p-chlorophenoxy) -acetate.
To a slurry consisting of 9.5 g of sodium hydride (56% suspended in mineral oil) and 250 ml of dimethylacetamide, slurry which is kept under stirring, a solution of 25.6 g is slowly added. of 4-chloro-phenol in
200 or dimethylacetamide and the resulting mixture was stirred at 20 for 1 hour. To the clear solution thus obtained is added
14.3 g of methyl dichloroacetate in 200 ml of dimethylacetamide and a catalytic amount of potassium iodide. The reaction mixture was stirred at 20 for 17 hours, then poured into 1 liter of ice water.
After extraction with isopropyl ether, the organic phase is separated, washed with cold aqueous 1N sodium hydroxide solution, again separated and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, a brown oil is obtained which crystallizes on standing. After crystallization of the residue from methanol, melting methyl bis- (p-chloro-phenoxy) -acetate is obtained.
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 4:
Bis- (p-chlorophenoxy) -acetic acid,
950 g of methyl bis- (p-ohloro-phenoxy) -acetate, 350 g of potassium hydroxide and 1 liter of water are introduced into a flask.
The reaction mixture is kept under reflux for 3.5 hours and the methanol is removed by distillation until the temperature reaches 80. Water is then added and then, at a temperature of 50, 500 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is cooled to 15 and the oil which has settled and which constitutes the acid in the crude state is recovered. After crystallization from toluene, bis- (p-chlorophenoxy) -aoetic acid is obtained, melting at 142-144.
EXAMPLE 5:
Aluminum di- [bis- (p-chlorophenoxy) -acetate].
EMI10.1
Methyl bis- (p-chlorophenoxy) -acetate is saponified with aqueous sodium hydroxide solution and the resulting sodium bis- (p-chlorophenoxy) -acetate is treated with aluminum chloride. The aluminum salt of bis- (p-chlorophenoxy) -acetic acid thus obtained decomposes on heating.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.