BE715663A

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Info

Publication number: BE715663A
Authority: BE
Priority date: 1968-05-24
Filing date: 1968-05-24
Publication date: 1968-11-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  BREVET D'INVENTION   FORMEE   PAR La présente invention a pour objet un nouveau 
 EMI1.1 
 médicament hypocholestéroldmiant et hypolipdmîant qui comprend, comme substance active, un composé répondant à la formule I 
 EMI1.2 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un cation groupe minéral ou organique, ou   un/alkyle   contenant de 1 à 6 atomes do carbone      
Les composés entrant dans le cadre de la formule I sont, plus particulièrement:

   
 EMI1.3 
 - l'acide bis-(p-chloro-phénoxy)-aedtique, - les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de cet acide aveb des cations minéraux ou organiques, 

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 EMI2.1 
 - le b1s-(p-chlçro-phénoxy)-acétate de méthyle,, - le b4.s-(p-chluro-phénoxy)-ac;.tate c1' dïh,yle, - le   bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate   d'isopropyle et - le   bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate   de   tertio-butyle.   



   Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique 
 EMI2.2 
 de l'acide bis-(p-ohloro-phénoxy)-aoétique avec des cations capables de former des sels sont, par exemple, le sel d'aluminium, les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de potassium et de sodium, les sels de métaux   alcalino-terreux,,   par exemple les sels de magnésium et de calcium, le sel d'ammonium   ainsi   que les sels d'ammonium correspondants dérivant de composés organi. ques renfermant au moins un atome   d'azote.,   comme par exemple les 
 EMI2.3 
 amines primaires, secondaires ,.\.1 tertiaires, telles qu: 1 éthano- lamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine etc ... 



   On a étudié les propriétés   pharmacodynamiques   des composés, en particulier leur action sur les taux sanguins du cholestérol et des lipides. 



   On a déterminé l'action hypocholestérolémiante et hypolipémiante des composés chez des rats albinos mâles   Wistar,   pesant de   160 à   180 g, qu'on a au préalable gardés à jeun pendant 7 jours. On répartit les animaux par groupes de 8 à 10 dans une cage. On mélange la substance à essayer avec la nourriture   et .   
 EMI2.4 
 chaque 1"1'OUrH d'animaux l' ;çoi de ;1,! nourrttur; "1>4 1".  ,I.lm" pendant 10 jours, durant lesquels on contrôle la consommation de nourriture et le poids de chaque animal.

   On anesthésie   @es   animaux avec de   l'hexobarbital   sodique (sel sodique de l'acide   diméthyl-3,5   cyclohexényl-5 barbiturique, administré par voie   intrapéritonéale)   et on   prélève   du sang à,partir de la carotide. 



  On extrait avec de l'isopropanol les échantillons de sérum ou de plasma et on détermine la teneur des extraits en cholestérol et 

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 en lipides. On calcule la valeur moyenne des taux de cholestérol et de lipides ainsi obtenus et on la compare à celle des animaux 
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 témoins. Les composée exercent une action hYPooholeetérolémiante ' et   hypolipémiante;   le tableau I indique les doses administrées et la baisse en   %   du taux de cholestérol dans le sang. 



   TABLEAU 1 
 EMI3.2 
 Action hVDocholestérolém1ante 
 EMI3.3 
 
<tb> % <SEP> de <SEP> substance <SEP> Baisse <SEP> en. <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Substance <SEP> dans <SEP> la <SEP> du <SEP> taux <SEP> de
<tb> 
<tb> nourriture <SEP> cholestérol
<tb> 
<tb> 
<tb> (voie <SEP> orale)
<tb> 
 
 EMI3.4 
 ===========================================ua= aszesssxrssaesassssa Acide bis-(p-chloroftphénoxy)- 
 EMI3.5 
 
<tb> acétique <SEP> 0,075% <SEP> * <SEP> 37%
<tb> Di-[bis-(p-chloro-phénoxy)-
<tb> 
 
 EMI3.6 
 acétateldtaluminium 0, 3% bzz 28% 
 EMI3.7 
 
<tb> Bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> d'éthyle <SEP> 0,03% <SEP> ** <SEP> 23-40%
<tb> 
 
 EMI3.8 
 is-(p-chloro-phénoxy)-acétate 
 EMI3.9 
 
<tb> d' <SEP> isopropyle <SEP> 0,076% <SEP> * <SEP> 40%
<tb> 
<tb> Bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate
<tb> de <SEP> tertio-butyle <SEP> 0,

  075% <SEP> 34%
<tb> 
   *     Correspond 4   environ 75-80 mg/kg de substance absorbée quoti- diennement. 



    ** Correspond à   environ   25-30   mg/kg de substance absorbée quoti-   dlennement.   



     En résumée   les composés de formule I abaissent.forte- ment les taux sanguins de cholestérol et de lipides. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement des troubles du métabolisme des lipides, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéri- 
 EMI3.10 
 démie, l'hyperlipémie, l'hyper-p-llpoprotéiémie soit que ces . troubles se rencontrent seuls, soit qu'ils se trouvent associés à des affections vasculaires de l'artériosclérose (par exemple artérites cérébrales, angines de poitrine, infarctus du myocarde, 

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 artérites des membres inférieurs, artérites diabétiques). 



   , Les composés   seront prescrits à   des doses quotidiennes comprises entre 50 mg et 2 g, ces doses étant de préférence prises en plusieurs fois dans la journée, par exemple 2 à 4 fois, ou sous forme de préparation à effet prolongé. 



   Les composés peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous des formes médicamenteuses appropriées pour 1'administration par la voie orale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la. substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisa- ger par exemple; pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc   l'acide stéarique etc.,; pour des sirops : dessolutions de   saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.. 



   Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliai- res de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromati- sants etc., appropriés. 



   Chacune des substances actives définies ci-dessus peut être mise par exemple, pour l'administration orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à   3%   d'un liant (par exemple la gomme adragante),   de 3   10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0;25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de la substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100%, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. 
 EMI4.1 
 



  #Q!¯Q¯92IDE2!!2¯E!2!92l Pour l'administration par voie orale, on prépare, selon les procédés usuels, des oomprimés ayant la composition suivante: 

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 EMI5.1 
 
<tb> Sel <SEP> d'aluminium <SEP> de <SEP> l'acide
<tb> 
 
 EMI5.2 
 bis-(p-chlorophénoxy)-acétique 250 mg 
 EMI5.3 
 
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> , <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 197,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs' <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> Il/
<tb> 
 Les comprimés ainsi préparés peuvent être utilisé 
 EMI5.4 
 pour le traitement de l'hypercholest4roQémie, à la dosa   un comprimé, 2 à   4   fois par jour,

   
 EMI5.5 
 Les sels de l'acide b1s,,(p-chlorophéno-.-,-acétique avec des cations minéraux ou organiques, sont des posés nouveaux; on peut les préparer selon des méthodes   con@@es.   



   Les composés répondant à la formule la 
 EMI5.6 
 dans laquelle   R1  représente un groupe alkyle contenant de 3 à   @   atomes de carbone, sont également des composés nouveaux. 



   Leur procédé de préparation, décrit ci-après, fait également partie de la présente invention. 



   Pour préparer les composés de formule Ia, ou bien 
 EMI5.7 
 a) on fait réagir l'acide b1s(p-chlorophénoxy)-acétique avec un alcool répondant à la formule II 
R1OH (II) dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, ou bien b) on fait réagir des composés répondant à la formule III 

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 EMI6.1 
 dans laquelle X représente le chlore ou le brome, avec un alcool répondant à la formule II ou un alcoolate répondant   à   la formule II a . R1OMe (IIa) dans laquelle R1 a la signification donnée plus haut et Me désigne un métal aloalin. 



   Une forme de réalisation avantageuse' du mode opératoire' a)   oonsiste'à   faire réagir l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acéti- que avec un alcool répondant à la formule II, à des températures comprises entre 20  et la température d'ébullition du mélange réactionnel, mais de préférence à la température d'ébullition, La réaction d'estérification est accélérée par la présence d'une quantité catalytique d'ions hydrogène que l'on apporte au mélange réactionnel en y ajoutant, par exemple, des acides aryl- sulfoniques, comme l'acide   benzène-sulfonique,   l'acide p-toluène-        sulfonique   etc.. La réaction est avantageusement effectuée dans un excès d'alcool de formule II, ce qui rend superflu l'emploi d'un autre solvant. 



   Une manière avantageuse de réaliser le mode opératoire b) consiste   à   faire réagir des oomposés de formule III avec des composés de formule II ou   IIa   dans un solvant organique   inerte,   par exemple dans l'éther diéthylique. Alors qu'on peut très bien se passer de solvant pour la réaction des composés III avec les composés II, il   est généralement   préférable d'en utiliser pour la réaction des composés III avec les composés IIa. La réaction conforme à l'invention est de préférence effectuée à des tempéra- 

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 tures comprises entre 20 et 30 .

   Il est également   possible .   d'opérer à des températures plus élevées, mais alors il faut refroidir énergiquement de l'extérieur à cause du fort dégage- ment de chaleur.produit par la réaction. 



   Dans le cas où l'on effectue la réaction avec des composés de formule IIa, il est'bon d'ajouter au mélange réac- tionnel, pour fixer l'acide halohydrique libéré, soit un excès de composés de formule IIa, soit des bases minérales, telles que des carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de potassium, ou organiques, comme la pyridine. 



   Si l'on veut préparer des composés de formule Ia dans lesquels R1 désigne le groupe tertio-butyle ou le groupe tertio- pentyle, il   est   particulièrement avantageux d'avoir recours à la réaction de composés III avec des composés IIa. Comme composés alcalins de formule IIa on utilise, dans le procédé de l'inven- tion, les composés potassiques ou sodiques. 



   Les composés de formule Ia, ainsi obtenus, sont ensuite isolés du mélange réactionnel, par exemple par évaporation du mélange   réaotionnel,   dissolution dans un solvant organique approprié, tel que le chloroforme ou le benzène, lavage de la solution ainsi obtenue avec de l'eau et une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin et évaporation de la solution, et ils sont purifiés, par exemple par recristallisation. 



   Le oorps de départ de formule III dans lequel X désigne le chlore est connu. Celui dans lequel X désigne le brome peut être obtenu par traitement de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)- acétique avec un agent de bromuration approprié, comme le bromure de thionyle ou le   pentabromure   de phosphore, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20  et la 

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 température d'ébullition du mélange réaotionnel. La bromuration peut également être effectuée sans solvant lorsqu'on utilise un agent de bromuration liquide en excès. Il est avantageux d'ajouter, lors de la   bromuration,   une quantité catalytique de   diméthylformamide.   



   Les exemples suivants illustrent la préparation des composés. Les températures y sont exprimées en degrés centi- grades et sont données corrigées, EXEMPLE 1:   Bis-(p-chlorophénoxy)-acétate   d'isopropyle, 
On fait bouillir à reflux pendant   14   heures 40 g 
 EMI8.1 
 d'acide bis-(p-chlorophénoxy)-aaétique dans 400 ml d'isopropanol      contenant 1 g d'acide p-toluène-sulfonique. Ensuite onrefroidit le mélange à 60 , on y ajoute 3 g de carbonate de potassium et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 
300 ml de benzène, on lave la solution benzénique d'abord aveo 100 ml d'eau, puis avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, et ensuite on l'évaporé sous pression réduite.

   Après avoir recristallisé le produit brut obtenu dans 150 ml d'isopropanol et avoir lavé le produit avec de l'éther de 
 EMI8.2 
 pétrole glacé, on obtient le bis-(p-chlorophénoxY)"Bcétate   d'isopropyle   qui fond à 73,5-75 . 



   Selon le même procédé on obtient, à partir de l'acide   bis-(p-chlorophénoxy)-acétique,     d'éthanol   et d'acide sulfurique concentré, le   bis-(p-chlorophénoxy)acétate   d'éthyle. Le produit fond à   44-45    après cristallisation dans   l' éthanol.   



  EXEMPLE 2;   Bis-(p-chlorophénoxy)-acétate   de tertio-butyle. 



   A une solution de 11,135 g de tertiobutylate de potas-. sium dans 85 ml de tertiobutanol on ajoute, tout en agitant, à 

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 une température comprise   entre @ et   30 , une solution de 33,2 g de chlorure de bis-(p-chlorophenoxy)-acétyle dans 50 ml d'éther   diéthylique     absolu.   L'additif terminée, on agite le mélange pendant encore 10 minutes, puis on l'évapore   à   siccité sous pression réduite. On ajouve au résidu 200 ml de chloroforme, 
100 ml d'un mélange de   @ace   et d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de   bicarbonate   de sodium.

   Ensuite on sépare la phase organique, on 'a lave avec 75 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de   magnésie'  et on   1'évapore.   Après. avoir recristallisé le produit brut   @@tenu   dans du cyclohexane et avoir effectué un lavage avec de  '. éther   de pétrole glacé, on obtient le bis-(p- chlorophénoxy acétate de tertio-butyle qui fond à 92 . 



   EXEMPLE 3: 
Fis-(p-chlorophénoxy)-acétate de méthyle. 



     A   une bouillie constituée de 9,5 g d'hydrure de sodium (à   56%   en suspension dans de l'huile minérale) et 250 ml de diméthylacétamide, bouillie qui est maintenue sous agitation, on ajoute lentement une solution de 25,6 g de 4-chloro-phénol dans 
200 ou de diméthylacétamide et on agite le mélange obtenu   à   20  pendant 1 heure. On ajoute à la solution limpide ainsi obtenue 
14,3 g de dichloro-acétate de méthyle dans 200 ml de   diméthylacé-   tamide et une quantité catalytique d'iodure de potassium. On agite le mélange réactionnel à 20  pendant 17 heures, puis   on   le verse dans 1 litre d'eau glacée.

   Après extraction avec de l'éther   isopropylique,   on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse froide d'hydroxyde de sodium 1N, on la sépare   à   nouveau et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient une huile brune qui   cristalli-   se au repos. Après cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient le bis-(p-chloro-phénoxy)-acétate de méthyle fondant 

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 EXEMPLE 4: 
Acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique, 
On introduit dans un ballon 950 g de bis-(p-ohloro-   phénoxy)-acétate   de méthyle, 350 g d'hydroxyde de potassium et 1 litre d'eau.

   On maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures,et demie et on élimine le méthanol par distil- lation jusqu'à ce que la température atteigne 80 . On ajoute ensuite de l'eau puis, à une température de 50 , 500 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange réactionnel à 15  et on récupère l'huile qui s'est déposée et qui constitue l'acide à l'état brut. Après cristallisation dans le toluène, on obtient l'acide   bis-(p-chlorophénoxy)-aoétique   fondant à   142-144 .   



  EXEMPLE 5: 
Di- [bis-(p-chlorophénoxy)-acétate]d'aluminium. 
 EMI10.1 
 



   On saponifie le bis-(p-chlorophénoxy)-acétate de méthyle avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on traite le bis-(p-chlorophénoxy)-acétate de sodium ainsi obtenu avec du ohlorure d'aluminium. Le sel d'aluminium de l'acide bis- (p-chlorophénoxy)-acétique ainsi obtenu se décompose par chauffage. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS La présente invention a pour objet: <Desc/Clms Page number 11> 1. Pour leur emploi en thérapeutique, 1 ) les composés répondant à la formule 1 EMI11.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un cation groupe/ ,minéral ou organique, ou un alkyle contenant de '1 à 6 atomes de carbone. EMI11.2

20) Le bis-(p.,chlorophénoxy)-ao4bate dlisopropyle; µ ) le bis-(p-chlorophénoxy)-aoÓtate d'éthyle; 4) >: .d.s (p-"'i ,orophénoxy)..aoêtate de tortio-butylt4 50) le b1s-(p..ohloX'ophénoxy)..a.oétate de méthyle} 60) l'acide b1I3"'( p..ohlorophénoxy )-aoétique) 7 ) le d1..[b1o..(pchloroph.noxy)...aoétate)d'aluminium, :CI. A titre de produits industifials nouvoauxi 1 ) les sels de l'acide avec des cations mindraux ou organiques; 2 ) les composée répondant à la formule Ia EMI11.3 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone.

III. Un procédé de préparation des composes de formule la représentée sous II, 2 ). procédé selon lequel ou bien <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 a) on fait réagir l'acide bis-(p-ohiorophenoxy)-acétique avec z -j.cool répondant .. la formula II R1OH (II) EMI12.2 dans laquelle R1 a la signification donnée cous II, 20), ou bien b) on fait réagir des composés répondant à la formule III EMI12.3 dans laquelle X représente le chlore ou le brome, avec un alcool répondant à la formule II ou un alooolate répondant à EMI12.4 , .: ,,:'o1'mule III, 'ri1Omo (lia) <ian* lltquollc R1 a-le signif1ont:1on donnée BOUS II, 2 ) et Me d\jaie un rn61:I,Ù alcalin XV.

Set! M,nuj d'8X<!uution du pPoù6dé sp4uif14 sous Ill# prrl1sen.. tant loti pa:rt ou:Llr1 tds suivantes! a) on effectue la réaction des composés de formule III avec EMI12.5 1'a1(Óol de formule Il ou l' 111000late do formule lia dans un solv f. organique Inerte; b) on effectue la réaction de l'acide b1a'.(pMchloz'ophétl0XY)" acétique avec l'alcool de formule II en présence d'une quantité EMI12.6 catalytique d'ions 1>y<ii<ozône.

V. Composas et produits on substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.