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"Pipérazines substituées et leur préparation"
La présente invention est relative à de nouveaux composés organiques et plus particulièrement à des pipérazines substituées.
Un but de l'invention est de prévoir de nouveaux dérivés de pipérazine, ayant la formule générale (I) donnée ci-après, dérivés qui sont d'un intérêt particulier comme médicaments agissant sur le système nerveux central.
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Lao composé dichlorhydrate de ,-3 p cycl.oha>c'ipr'n;l) -'roxaprety-o...n3thoxyphny.pipérainn à savoir le produit de l'1::1;:.:omple 8, est un agent dépressif du système nerveux çentral.
C'est ainsi qu'il est deux fois plus actif que la morphine dans le test de pincement de la queue des souris, trois fois plus actif que la chlorpropazine dans le test de la rage sur les souris et deux fois plus actif que la chlorpromazine dans le test à l'anti- amphétamine.
En outre, les produits des exemples énumérés ci-après ont montré une activité similaire sur le système nerveux centrait EXEMPLE 1 1/4 x CPZ dans le test de la rage sur souris
1/2 x CPZ dans le test à l'anti-amphétamine, EXEMPLE 1,7 x CPZ dans la réduction de l'activité motrice spontanée.
EXEMPLE 3 2 x CPZ dans le test de la rage sur souris
4 x CPZ dans la réduction de l'activité motrice spontanée.
EXEMPLE 4 1,5x morphine dans le test de pincement de la queue.
1/4 x CPZ dans le test de la rage sur souris.
EXEMPLE 11 1/3 x CPZ dans la réduction de l'activité motrice spontanée.
EXEMPLE 14 1,8 x CPZ dans le test de la rage sur souris.
EXEMPLE 14 2,5x CPZ dans le test de la rage sur souris.
EXEMPLE 22 égal au CPZ dans le test de la rage sur souris.
1/2 x CPZ dans la réduction de l'activité motrice spontanée.
EXEMPLE 24 2/3 x CPZ dans le test de la rage sur souris.
1/4 x CPZ dans la réduction de l'activité motrice spontanée.
EXEMPLE 25 2 x CPZ dans le test de la rage sur souris.
EXEMPLE 26 6 x dans le test de la rage sur souris actif dans le test à anti-amphétamine.
EXEMPLE 30 égal au CPZ dans le test de la rage sur souris.
EXEMPLE 31 égal au CPZ dans le test de la rage sur souris.
"CPZ " désigne la chlorpromazine.
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Suivant la présente invention, on prévoit de nouveaux dérivés de pipérazine ayant la formule générale '
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dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone dans une chaîne droite ou ramifiée; R1 représente un alkyle, à chaîne drôite ou ramifiée, comportant jusqu'à 10 atomes de carbone , un alkoxy à chaîne droite ou ramifiée, comportant jusqu'à 10 atomes de carbone, un cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone, un cycloalkyloxy de 5 à 7 atomes de carbone, un cycloalk-1-ényle (par exemple le cyclohex-1-ényle), comportant de 5 à 7 atomes de carbone, le phényle, le radical phénoxy ou un halogène: R2 représente l'hydrogène ou le méthyle;
R3 représente le 2-hydroxycyclohexyle, le phényle ou un phényle mono-, di- ou trisubstitué (ces substituants englobant un alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, un alkoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor , le chlore, le brome, le radical nitro, le radical amino, le radical acylamino, le radical trifluorométhyle, le radical sulfamoyle et le radical hydroxy).
En outre, le groupe Rpeut représenter un noyau de 2-pyridyle.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés sous forme de leurs bases libres ou sous la forme do leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques qui, d'une manière générale seront acceptables en soi du point de vue pharmaceutique, par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, benzoïque, citrique, maléique, tartrique ou salicyclique.
Suivant la présente invention, on prévoit également un procédé de préparation des dérivés de pipérazine ayant la formule générale (1) donnée ci-dessus, ce procédé comprenant la réaction
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d'une chlorohydrine ayant'la formule
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dans laquelle R, R1 et R2ont la signification donnée précédemment, et d'une base, ainsi que d'une pipérazine substituée ayant la formule :
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dans laquelle R3a la signfication donnée précédemment,
La base est une base inorganique, par exemple de la potasse caustique ou du carbonate de sodium, ou bien une base organique sous la forme d'un excès de la pipérazine substituée. Dans ce dernier cas, la réaction peut être réalisée en utilisant deux équivalents molaires de la pipérazine substituée.
Lorsqu'on utilise de la potasse caustique comme base inorganique, la réaction se développe de la façon suivante
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Dans ces formules, R, R1, R2 et R ont la même signification que dans la cas de la formule (1).
Dans certains cas, il peut être commode de faire réagir la chlorohydrine (II) au départ avec la base inorganique, en formant ainsi l'époxyde correspondant (IV) que l'on fait ensuite réagir avec la pipérazine substituée, C'est ainsi que, par exemple, on peut traiter la chlorohydrine (II) avec de la potasse caustique méthanolique froide ou la chauffer avec une solution aqueuse de
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carbonate de sodium
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L'époxyde (IV) résultant réagit avec la pipérazine substi tuée, de la façon suivante :
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Le procédé peut être mis en oeuvre dans toute une série de solvants , par exemple des alcools, des hydrocarbures, des éthers ou des alcools aqueux.
Les températures de réaction ne sont par critiques, mais, dans la-plupart des cas, on a trouvé qu'il est satisfaisant de chauffer les réactifs dans de l'éthanol ou du méthanol à la température de reflux pendant plusieurs heures. On peut purifier les produits par distillation à une pression réduite ou par cristallisation dans un solvant approprié. Dans certains cas, on a trouvé qu'il convient de convertir le produit basique en un sel convenable que l'on peut --=suite purifier par cristalli- sation.
Les chlorohydrines de la formule (II) utilisées comme matières de départ dans la présente invention sont décrites dans le brevet britannique n 1.040.735 de la demanderesse, ainsi d'ailleurs que leur préparation.
On décrit ci-après , à titre exemplatif, des méthodes de mise en oeuvre de l'invention,
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r";;-'1!?F1 1 chlorbydratc de .- {p cyclahmxylphânyl)..¯,rdroxypxapy.%-4--ta- :l!12..::bint! 1 .4 !. If '1tV-Vl W ......
Un solution de 1-h2crc-3-Ip-aYc.ahexylphXit)}a:cn x. 2-ol (la,1 gr) dans du méthanol (50 ml) est traita avec une solution de kou à SO% (11,2 gr) dans du métahnol (100 ml), puis par
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du dîclilcrhydraté de 1-o-tolylpipérasine (10 gr).On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on sépare par ébullition . l'excès de m6thanol, puis le résidu est dilué avec de l'eau. On isole l'huile résultante avec du chloroforme, les extraits au chloroforme sont lavés à l'eau et le solvant est séparé par dis- tillation , les dernières traces étant enlevées sous une pression réduite (25 mm).
L'huile résiduaire est dissoute dans de l'iso- propanol (80 ml) et traitée avec un léger excès de gaz chlorhydri- que. La solution est diluée avec de l'éther et refroidie à 5 C pendant la nuit. Le produit (9,8 gr) est recueilli et cristallisé dans de l'eau contenant une petite quantité d'éthanol., Ce produit a un point de fusion de 233-235 C.
EXEMPLE 2
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Chlorhydrate de 1.-3 {p-cyclohexylphnyl)-a9hydxoxypropxl%-4wm . to¯ly 1:9 ipér a z i ne¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclohexylphényl}- propan-2-ol (10,1 gr) dans de l'éthanol (50 ml) est traitée avec une solution de potasse caustique à 85% (10,5 gr) dans du méthanol (60 ml) , puis par une solution de dichlorhydrate de 1-(m-tolyl) pipérazine hydraté (10,7 gr) dans de l'éthanol (50 ml), et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 heures. On sépare par ébullition l'excès d'alcool, on dilue le résidu avec de l'eau et on extrait l'huile avec du chloroforme. L'extrait au chloroforme est lavé à l'eau, concentré et les dernières traces de solvant sont séparées par distillation à une pression réduite (20-25 mm).
Le résidu résultant est dissous dans 2 volumes d'éthanol chaud , traité avec un léger excès de gaz chlorhydrique et
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ensuite la solution eet diluée avec de l'éther. Le solide cristallin résultant est récolté (13 gr) et purifié par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Il a un point de fusion de 203-205 c.
EXEMPLE 3
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Chlorhydrate de 1-(p-chloxophényl)-4-l3-(p-cyclohexylphnyl)-2 hydroxypropMI7-pip6razine Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclphexylphényl)- propanc-2-ol (la,1 gr) dans de l'éthanol (50 ml) est traitée avec une solution de potasse caustique à 85% (10,5 gr) dans du méthanol )
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(50 ml) , puis par une solution de dichlorhydrate de 1-(p-chlorophd- nyl)pipérazine (10,8 gr) dans de l'éthanol (50 ml), et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures, Le mélange est concentré pour séparer la plus grande partie de l'alcool et il est ensuite dilué avec de l'eau.
La matière huileuse résultante est extraite avec du chloroforme , l'extrait au chloroforme est lavé avec de l'eau et le solvant est séparé par distillation, d'abord à la pression atmosphérique et ensuite à une pression réduite. La gomme résiduaire est dissoute dans de l'isopropanol, traitée avec un léger excès de gaz chlorhydrique , puis la solution est diluée avec de l'éther, On récolte la matière cristalline (12 gr) et on la recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther. Cette matiè- re a un point de fusion de 193-195 C.
EXEMPLE 4
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Dichlorhydrate de 1-o-ehloroph.ény 1-4-3-(p-cyclohexylphényï)-2- h drax ro 1 i érazine Une réaction de 1-chloro-3-(p-cyclohéxylphényl)-propan- . ,.
2-ol (6,3 gr) avec du chlorhydrate de 1-(o-chlorophényl)pipérazino ' hydraté (6,3 gr) dans de l'éthanol (150 ml), contenant de la potasse caustique à 85% (3,6 gr). à la température de reflux pendant 5 heures, cette réaction étant suivie par isolement de la base brute et traitement de celle-ci avec du gaz chlorhydrique comme décrit dans l'exemple 1, donne le dichlorhydrate (4,7 gr) qui a un point de fuel.on de 177-179 C après cristallisation dans un
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mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 5
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Chlorhydrate de 1-3-(p-biphénylyl) 2-hydroxyprapyl-4-o-chloroph6nylpipêr,azine
Une solution de l-p-biphénylyl-3-chloropropan-2-ol (5,2 gr) dans de l'éthanol (120 ml) est traitée avec une solution de potasse casutique à 85%(3,6 gr) dans du méthanol (40 ml) , puis
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par du chlorhydrate de 1- (o-chlorophényl) -pipérazine hydraté (6,3 gr) et on chauffe le mélange à la température de reflux pen- dant 5 heures. Le produit basique est isolé avec du chloroforme et converti en son sel chlorhydrate comme décrit dans l'exemple 1.
Ce produit (7,3 gr) a un point de fusion de 190-191 C après cris- tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther,
EXEMPLE 6
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1-phnyJ.-4- ,- ( 2' -n^butoxy-5' -phny. ) phnyl. 2-hydraxyaropyl, 12ip6ra.i.ne Une solution de lichloro-3-(2t-n-butoxy-5'-phényl)- phénylpropan-2-ol (9,5 gr) dans de l'éthanol (100 ml) est traitée avec de la 1-phénylpipérazine (4,9 gr), puis par une solution de potasse caustique à 85% (2,1 gr) dans du méthanol (25 ml) , et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 5 heures. On filtre ensuite à chaud pour séparer le chlorure de potassium et on cristallisa la base à partir du filtrat par refroidissement, La ma- tière cristalline est recueillie et lavée à l'eau pour séparer le chlorure de potassium mélangé.
On cristallise ensuite dans de l'éthanol pour obtenir le produit (11,8 gr) d'un point de fusion de 111-113 C.
EXEMPLE 7
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Chlorhydrate de l-0-chlorophényl-4-3-(P-cyclonex-l-énylphényl)-2h ciYa:c xo 1 - i draxine Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclohex--?-énylphényl)- prepan-2-ol (6,25 gr) dans de l'éthanol (120 ml) est traitée avec une solution de potasse caustique à 85% (3,6 gr) dans du méthanol
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(40 ml), puis immédiatement avec du chlorhydrate de 1-(o-chloro-
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phn'ilPiPriz3ne hydraté, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. La base est ensuite isolée avec du chloroforme comme dans les exemples précédents, puis dissoute dans de l'éthanol (75 ml) et traitée avec un léger excès de gaz chlorhydrique.
Le sel chlorhydrate se sépare par refroidissement (5,8 gr). Il a un point de fusion de 194,5-196,5 C après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 8
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Dichlorhydrate de i-3-(pwCyclohexylphny.)--hydroxy.prapyl-4-0méthoxyphénylpipérazine Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclohoxylph6nyl)-propan- 2-ol (8,8 gr) dans de l'éthanol (100 ml) est traitée avec une solution de potasse casutique à 85% (7,25 gr) dans du méthanol (70 ml), puis par du dichlorhydrate de 1-(d-méthoxyphényl)pipéra- zine (9,3 gr) et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures.
Le chlorure de potassium précipité est séparé par filtration et l'éthanol est séparé par distillation, les dernières traces étant retirées sous une pression réduite. La base résiduaire , isolée avec du chloroforme comme décrit dans l'exemple 1, est dissoute dans de l'éthanol et 'traitée avec un léger excès de gaz chlorhydri- que, Le sel dichlorhydrate se sépare de la solution au refroidisse- ment (8,5 gr). Il a un point de fusion de 181-183 C après cristal- lisation dans de l'éthanol anhydre.
EXEMPLE 9
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1-3- (a-biphfnylJ.-2-hydroxypropyl%-4-o-chloropïadnylpipdraz,ne Une solution de .-(o-biphênylylj-3-ehloropropan-2- ol (7,4 gr) dans de l'éthanol (140 ml)est traitée avec une solution de potasse caustique à 85% (4,1 gr)dans du méthanol (40 ml), puis par du chlorhydrate de 1-(o-chlorophényl)pipérazine hydraté (7,5 gr): et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. La base est isolée avec du chloroforme comme décrit dans l'exemple 1. Elle est purifiée par cristallisation dans l'éthanol et. elle a un
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â,o. di fusion de ?Owlt C (production de 78 gap. gp,1PLÉL!.Q.
Chlorhydrate de 1-3(pbiph6ny-2-hydroxyproPY!f4-o-chlorophénfl- . (! RiEiSiRS¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯' (a) bEnylul .2-2toxyproane .Une suspension de 1-(P-biphnylyl)3-ch.oropropan-2- ol (49,3 gr) dans de l'eau (1 litre) et de l'éthanol (250 ml), contenant du carbonate de sodium (42,4 gr) , est chauffée avec agitation efficace pendant 4 heures avec évaporation libre de
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l't'kcaa3ol..G'huile résultante est isolée avec du chloroforme pour donner hpo:rcyde (37,2 gr), d'un point d'ébullition de 130-132*C a 0,35 mm , point de fusion de 51 C (à partir du méthanol).
(b) Une solution de 3-(p-biphényll 1,2-époxypropane (2,10 gr) dans du benzène (20 ml) est traitée avec une solution de
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1-(o-chlorol?hdnyl)pipérazine (1,97 gr) dans du benzène (20 ml), et la solution est chauffée au reflux pendant 3 heures. La solu-
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tion estfref1:oidie . et traitée avec un léger excès de gaz chlorhy- drique. Le sel chlorhydrate qui se sépare est recueilli (3,0 gr) et purifié par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Il a un point de fusion de 190-191 C et il est identique à la matière décrite dans l'exemple 5.
EXEMPLE 11
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Dichlorhydrate de 1-(o-méthoxyphnyl)-4-f3-(P-Phénoxyphényl)-2h drox ro 1 i érazine
Une solution de 1-chloro-3-(p-phénoxyphényl)-propan-2-, ol (8,15 gr) dans du méthanol (20 ml) est traitée avec une solution de potasse caustique à 85% (3,82 gr) dans du méthanol (30 ml),. puis. par du dichlorhydrate de l-(o-méthoxyphényl)pipérazine (8,51 gr) et le mélange est chauffé à la températire de reflux pendant 20 heures. On sépare par ébullition l'excès:', de méthanol , l'huile résiduaire est extraite avec de l'éther et l'extrait est lavé à l'eau, puis séché avec du sulfate de sodium anhydre.
L'éther est séparé par distillation, l'huile résiduaire est dissoute dans
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un petit volume d'éthanol et traitée avec un léger excès de gaz chlorhydrique. Une dilution avec de l'éther donne le sel dichlorhydrate (7,6 gr) . Ce produit a un point de fusion de 188-191 C après cristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 12
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Dichlorhydrate de 1 -' ( 2 ^ h Y drox Y c Y clohex Y 1)-4 - 3-(p-cyclohe xY 1 P hn Y ) , 1 - 2-hydropropylnipérazine Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclohexylphényl)-propan- 2-ol (10,1 gr) dans de l'éthanol (60 ml) est traitée avec une solu- tion de potasse caustique à 85%(2,8 gr) dans du méthanol (20 ml),
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puis par de la 1-(o-hydroxycyclohexyl)pip6razine (7,36 gr) et le mélange est chauffé au reflux pendant 12 heures, Il.est ensuite concentré pour séparer la plus grande partie de l'alcool, on ajoute de l'eau et on isole le produit basique avec dol'éther et on le convertit en le sel dichlorhydrate comme décrit dans l'exemple 11. Le produit (7,8 gr) a un point de fusion de 256-260 C après cristallisation dans le méthanol.
EXEMPLE 13
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Dichlorhydrate de 1-(p-chlorophényl)-4-3-(P-cyclohex-l-ênylph6nYl)-i 2-hvdroxypropvl7-pipéridine Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclohex-1-énylphényl)- propan-2-ol (7,5 gr) dans de l'éthanol (150 ml) est traitée avec une solution do potasse caustique à 85% (6,6 gr) dans du méthanol
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(40 ml), puis par du dichlorhydrate de 1-(p-chlorophényl)pipôra- mine (8,1 gr ) et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures.
Le produit basique est isolé avec du chloroforme comme décrit dans les exemples précédents et converti en le dichlorhydrate en solution éthanolique, Le produit (3,8 gr) a un point de fusion de 209-211 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 14
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Dichlorhydrate de 1-(3-(p-cyclohexylphényl)-2-hydroxypropyl-4-(rméthoxVPhényl)-nipéra2ine ¯ ¯
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Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclohexylphényl)propan- 2-ol (10,1 gr) dans de l'éthanol (150 ml) est traitée avec du dichlorhydrate de 1-(m-méthoxyphényl)pipérazine (10,6 gr), puis par une solution de KOH à 85% (8,6 gr) dans du méthanol (50 ml)et on soumet le mélange à reflux pendant 12 heures. La base est isolée avec du chloroforme'et convertie en le dichlorhydrate comme décrit dans les exemples précédents. Le produit (9,85 gr) a un point de fusion de 216-217 C après cristallisation dans de l'éthanol.
EXEMPLE 15
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Dichlorhydrate de 1-3-(p-cyclohexylphényl)-2-hydroxypropy17-4-(pméthox nén 1 - i érazma
On prépare ce composé de la même manière que l'analogue, de m-méthoxyphényle décrit dans l'exemple 14, sauf que l'on utilise du dichlorhydrate de l-(p-méthoxyphényl)pipérazine, au lieu du dichlorhydrate de 1-(m-méthoxyphényl)pipérazine, Le dichlorhydrate obtenu (5 gr) a un point de fusion de 195-197 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE16
EMI12.2
Dichlorhydrate de 1-3-(p-cycl.ohexylphényl)-2-'hydroxypropyl%-4- phénylpipérazine
Une solution de l-chloro-3-(p-cyclohexyl)phénylpropan-
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2-0l (10,1 gr) dans de l'éthanol-(150 ml) est traitée avec de la 1-phénylpipérazine (6,5 gr) , puis par une solution de potasse caustique à 85% (2,8 gr) dans du méthanol (25 ml), et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. La base est isolée avec du chloroforme et convertie en un dichlorhydrate comme décrit dans les exemples précédents. Le produit (5 gr) a un point de fusion de 103-105 C après cristallisation dans le méthanol.
,EXEMPLE 17
EMI12.4
Chlorhydrate de 1-(o--chlorophényl)-4-3-(p-chlorophënyl)-2-hydroxYp proPY17pipérazine Une solution de chlorhydrate de 1-(o-chlorophényl)piPê- razine hydraté (6,3 gr) dans de l'éthanol (50 ml) est traitée avec
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une solution da l'-chloro'-3-(p'-ehiorophényl)-propan-2-ol (5,1 gr) dans de l'éthanol (40 ml), puis par vne solution de KOH à 85% (3,6 gr) dans du méthanol (40 ml) , et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures.
Le chlorure de potassium précipite est séparé par filtration, le filtrat est concentré pour séparer l'éthanol, et le résidu basique est reparti entre du chloroformo et de l'eau. L'extrait au chloroforme est concentré , l'huile résiduaire est dissoute dans un volume égal d'éthanol et traitée avec un léger excès de gaz chlorhydrique. Une dilution avec de l'éthor donne le chlorhydrate (8,4 gr) qui a un point de fusion de 180- 183 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éthor.
EXEMPLE 18
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Chlorhydrate de 1-3-g-hexylphënyl.)¯2-hydxoxypr.ogyl7-4-(o'mthcsryhén 1 i érazine (a) ¯1-(p-bromophénvl)hexane
On ajoute goutte à goutte 74,2 gr de brome avec agitation à 71,6 gr de 1-phênylhexane en présence de 2,5 gr d'un poudre de fer comme catalyseur. A la fin de l'addition, on laisse reposer le mélange pendant la nuit ,puis on ajoute 100 ml de chloroforme et on lave le liquide 4 l'eau, avec une solution de soude caustique à 10%, une solution de sulfite de sodium, et finalement deux fois avec de l'eau. On sèche ensuite le liquide avec du sulfate de sodium anhydre et on sépare le solvant par distillation à une pression réduite.
Le liquide résiduaire est distillé par voie fractionnée à une pression réduite pour donner le produit en un rendement de 57%, point d'ébullition de 87-89 C à 0,65 mm.
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(b) 1-chloro-3-(p-hex lLphénY,ljproan-2-ol Une solution de 1-(p-bromophênyl)hexane (90,4 gr) dans de l'éther (325 ml) plus du tétrahydrofurane (75 ml) et du bromure d'éthyle (20,5 gr) est ajoutée goutte à goutte à 13,5 gr de magnésium activé. A la fin de la réaction, on agite le mélange pendant 2 heures et on le traite avec 117 gr d'épichlorohydrine !que l'on ajoute goutte à goutte durant une heure, puis on agite encore le
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l'eau glacée et on décompose par l'addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N (300 ml) , La couche organique est séparée, iavée deux fois avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre, Elle est ensuite concentrée et l'huile résiduaire est distillée à une pression réduite pour donner la chlorohydrine,
d'un point d'ébullition de 132-134 C à 0,08 mm avec un rendement de 69,2%.
(c) On ajoute 11,2 gr de la chlorohydrine précédente
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à une solution de 11,2 gr de 1-.(o-mdtlhoxyphënylipiprazine et de 8 gr de potasse caustique à 80% dans 100 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On sépare l'éthanol par ébullition et on répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau. La couche au chloroforme est lavée à l'eau , séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est séparé par distillation. L'huile résiduaire est traitée avec un léger excès de gaz chlorhydrique éthanolique et la solution est diluée avec de l'éther, le chlorhydrate cristallisant (8,6 gr).
Il a un point de fusion de 133-135 C après cristallisation dans de l'isobutyl méthyl cétone.
EXEMPLE,19
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Chlorhydrate de 1,-3--cyclohexylphnylj -2-hydroxypropyl%-4 (ptol l. t érazine
La réaction de 1-chloro-3-p-cyclohexylphénylpropan-2ol (12,6 gr) avec du chlorhydrate de 1-p-tolylpipérazine (10,6 gr) dans de l'éthanol (100 ml) contenant 85% de potasse caustique (7,5 gr) à la température de reflux pendant 10 heures, cette réaction étant suivie par un isolement de la base brute et un traitement de celle-ci avec du gaz chlorhydrique éthanolique comme décrit dans l'exemple 1, donne le chlonhydrate (4,5 gr) qui a un point de fusion de 204-206 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
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EXEMPLE 20
EMI15.1
Chlorhydrate de .-(m-bromophényl)4-(3-(p-cyclohexylphényl)-2h âro ro 1 3 érazine (a) chlorhydrate de i- m-bromo hên 1 i érazine
Un mélange de m-bromoaniline (68,8 gr)et de chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)amine (71,4 gr) dans de l'éthanol (250 ml) est chauffé à la température de reflux pendant 10 heures, , puis on ajoute 21,2 gr de carbonate de sodium anhydre au mélange, et on poursuit le chauffage pendant 10 heures supplémentaires. Le mélange est filtré à chaud, concentré jusqu'à la moitié de son volume et refroidi,lé produit'se séparant alors. Ce produit (22,7 gr) a un point de fusion de 217-219 C après cristallisation dans l'éthanol.
(b) Le composé sous rubrique est obtenu en un rendement de 43% par réaction de l-chloro-3-p-cyclohexylphénylpropan-2-ol avec du chlorhydrate de m-bromophénylpipérazine dans une solution éthanolique do potasse caustique, avec ensuite conversion de la base obtenue en le chlorhydrate, celui-ci ayant un point de fusion de 192-194 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 21
EMI15.2
Chlorhydrate de 1-3-p-cyclohexylphnyl)-2-hydroxypropyl%-4-(0- nitrophénvl)pipérazine
Ce composé (12,8 gr) est obtenu par réaction de 1-chlo- ro-3-p-cyclohexylphénylpropan-2-ol (10,1 gr) avec de la 1-o-nitrophénylpipérazine (8,3 gr) dans de l'éthanol (70 ml), contenant de la potasse caustique, à la température de reflux pendant 8 heures.
On isole la base brute et on la convertit en le chlorhydrato qui a un point de fusion de 180-182*C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
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EXEMPLE 22
EMI16.1
Chlorhydrate de 1-3-(p-cyalohexylphnyl}.-2-hydroxypxopyl'-4- 2'- rid 1 i érazine Ce composé est préparé avec un rendement de 66% par réaction de l-chloro-3-p-cyclohexylphénylpropan-2-ol avec de la 1-(2'-pyxidyl)pipérazine dans de l'éthanol en présence de potasse caustique, avec ensuite conversion de la base en le chlorhydrate comme décrit dans les exemples précédents, Ce chlorhydrate a un point de/fusion de 223-224 C après cristallisation dans l'isopro- panol.
EXEMPLE 23
EMI16.2
Chlorhydrate de 13-p-(cyclohexylphény3.}-2-hydroxy-2-méthylpropyl% 4-o-méthox - hén 1 i érazine (a) 1-chloro-3-(p-cvclohexylphénvl)-2-méthylpropan-2-ol
A une solution de Grignard préparée à partir de magnésium (4,8 gr) et de p-bromophénylcyclohexane (48 gr) dans de
EMI16.3
l'éther (250 ml),on ajoute de la P-méthylépichlorohydrine (44,4 gr) goutte à goutte avec agitation durant une heure, et on poursuit l'agitation pendant 2 heures supplémentaires.
Le mélange est ensuite refroidi et décomposé par l'addition avec précision de gaz chlorhydrique 5N (85 ml).. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, l'éther est séparé par distillation et l'huile résiduaire est distillée à une pression réduite pour donner la chlorohydrine (18,6 gr) d'un point d'ébullition de
EMI16.4
150-153*c à 0,4 min.
(b) on ajoute 10 gr de la chlorohydrine précédente à une solution de 10 gr de dichlorhydrate de l-(o-méthoxyphényl)pi- pérazine dans 50 ml d'éthanol, et on traite avec une solution de potasse caustique à 80% (8 gr) dans 50 ml de méthanol. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 12 heurss, puis on isole le produit basique brut et on:\le convertit en le chlorhydrate comme décrit dans les exemples précédents, de sorte que l'on obtient ce chlorhydrate en un rendement de 58% , avec un point de fusion
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de222-224 C après cr18tallisation dans un cÉ:lax.gc clt6tbnul et d'éther.
EXEMPLE 24
EMI17.2
Chlorhydrate de 1--(p-cyclohosyloxtphtny.j-2-hydroxygiiapyl'-- (o-méthoxyphényl)pipérazine
EMI17.3
v (a) 1-chloro-3-j-cvcio]>oyvlµÔhénvl)p=opan-?-ol
On prépare une solution de Grignard en utilisant 92,9 gr de p-bromophénoxycyclohexane ot 13,2 gr de magnésium dans 400 ml d'éther. On agite cette solution et on la traite avec 102 gr d'épichlorohydrine que l'on ajoute à une alluro telle que la réaction est maintenue sous un reflux modéré. On laisse reposer le mélange pendant la nuit , puis on le refroid3t et on le décompose par l'addition avec précision d'acide chlorhydrique 5N (250 ml).
La couche éthérée est séparée , lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et l'éther est séparé par ébullition. L'huile résiduaire est distillée à une pression réduite pour donner la chlorohydrine (46,2 gr), d'un point d'ébullition de 144-146 C à 0,2 mm.
(b) Une réaction de la chlorohydrine précédente avec
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de la 1-(o-mgthoxyghényljpipéraz;Lne comme décrit dans les exemples précédents donne le produit , isolé sous forme du chlorhydrate, en un rendement de 52%, point de fusion de 147-149 C, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 25
EMI17.5
Chlorhydrate de 1-9-(p-ayciohexylphényl)-2-hydroxypropyl%-4-(0fluoro hn 1 i érazine Ce composé est préparé par réaction de 1-chloro-3-(p- cyclohexylphényl)-propan-2-ol avec de la 1-(p-fluorophênyl)pipéra- zine, en utilisant le procédé expérimental décrit dans l'exemple 3.
Ce composé est obtenu en un rendement de 47% et il a un point de fusion de 192,5-193,5 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
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/I;:!:2[41¯{:it 'v Chlorhydrate do 1.- -(p-cyclohexyl,phnyl)2-hydroxypropyl%-a-(p-flu oophnY.l)¯pipô!*asin<a¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯,,n.,rr..---r ...... #i# ce composé est obtenu en un rendement de 59 % par réaction de 1-diloro-3-(p-cj'clohexylphényl)propan-2-ôà avec de la 1-(pfluoroph6;yl)-pipérazàne, comme décrit dans les exemples anté- rieurs. Co composé a un point do fusion de 179-180 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 27
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Chlorohydrate de 1-±1-cyclohexylphényl)-2-hydroxypropy)7-4-(m-trifltloromÓthXl-p-h6nyl}pipérazine Une réaction de ,-chloro-3-(p-cyaloheylphny3.j-propen- 2-ol avec de la 1-(m-trifluorombthrlphënyl) â:.'=m pipdrazine, en Utilisant le procédé décrit dana l'exemple 3, donne le produit ci-dessus en un rendement de 50%, ayant un point de fusion de 189-
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.91 C, aprds cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'6ther, >- ±:
E!>1PLE. 28 Chlorhydrate de 9,--(o-aminophényl)---3-(p-cyclohexylphényl)-2- hYdfOXypropylipip6*azine Une solution de chlorhydrate de 1-3-(p-cyclohexylphnyl)--2-hydroxypr.opy.%--(-n3,trop'hënyl)pipraz.ne (11,5 gr) (exem-. ple 21) dans de l'éthanol (100 ml) est traitée avec un catalyseur de charbon à 5% de palladium (2 gr) et hydrogénée à la pression atmosphérique , avec absorption de 1520 ml d'hydrogène en une heure.
Le mélange est filtré, concentré et' dilué avec de l'éther pour donner le produit (5,61 gr) , d'un point de fusion de 229-231 C, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 29
EMI18.4
Chlorhydrate de .-3-(p-2-éthylbutylphényl)-2-hydrvxypropyl?-4- ,a-mthox hén 1 i érazine (a) 3-(p-bromobenzyl)pentane
On ajoute 24 gr de brome goutte à goutte avec agitation à 24,5 gr de 3-benzylpentane (en présence de 2 gr de poudre de fer
EMI18.5
comme catalyseur . Lorsque l'addition est terminée, on po\:"l'su":'t ' ,
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l'agitation pendant 6 heures et on laisse;reposer le mélange pendant la nuit. On le dilue ensuite avec 50 ml de chloroforme, on le lave successivement avec de l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis on la dessèche sur du sulfate de sodium anhydre.
On sépare le chloroforme par distillation sous pression réduite et l'huile résiduaire est distillée à 0,15 mm de pression pour donner le produit en un rendement de 54,5%, point d'ébullition de 63 C.
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(b) l-chloro-3-/4-(2-éthylbutyl)phénvl7p)hopan-2-ol
On prépare un réactif de Grignard en utilisant le com- posé bromo précédent (18,8 gr), du bromure d'éthyle (2,7 gr) et du magnésium (2,4 gr) dans de l'éther (100 ml). On agite et on trai- te avec de l'épichlorohydrine (18,5 gr) additionnée goutte à goutte durant 30 minutes et on poursuit l'agitation pendant deux heures supplémentaires, Le mélange de réaction est ensuite refroidi et décomposé par l'addition soigneuse d'acide chlorhydrique 5N (100 ml).
La couche éthérée est séparée, lavée à l'eau , séchée sur du sul- fate de sodium anhydre , avec ensuite séparation de l'éther par distillation. L'huile résiduaire eet distillée à une pression ré- duite pour donner la chlorohydrine (12,5 gr) d'un point d'ébulli- tion de 124 C à 0,1 mm.
(c) On traite une solution de la chlorohydrine pr6c- dente (7,0 gr) dans de l'éthanol (50 ml) avec de la 1-(o-méthoxy- phényl)pipérazine (6,3 gr), puis par une solution de potasse caus- tique à 85% (3,92 gr) dans du méthanol (30 ml) , et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 heures. Le produit basique est isolé comme de it dans les exemples précédents et converti on le chlorhy- drate en solution éthanolique.
Ce produit (3,89 gr) a un point do i fusion de 137-139 C après cristilisation dans un mélange d'éthanol et d'éthenal EXEMPLE 30
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Chlorhydrate de i-( ehlorophénylj¯4..3-(p-cyelohexylphlSnylj-fe h drox ro 1 - 1 éra?ine
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Ce composé est préparé en un rendement de 20,5% par
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réaction de 1-chloro-3-(p-cyclohexylphényl)-propan-2-ô1 avec de la 1-(m-chlorophényl)pipérazine dans un mélange d ',éthanol et de mé- thanol contenant de la potasse caustique, avec ensuite conversion du produit basique en le chlorhydrate requis.
Celui-ci a un point de fusion de 202-204 C après cristallisation dans l'isopropanol, EXEMPLE 31
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Chlorhydrate de 1-3-(p-cyclohexylphényl)-2--hydroxypropyl-4-(o-étho- .
EMI20.3
xyph6nyl)pip6razine (a) Chlorhydrate de 1-(o-éthoxvPhénvl)pipérazine
On ajoute de la o-phénétidine (13,6 gr) à une solution de 22,2 gr de chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)amine dans 60 ml de n-butanol, et on chauffe le mélange pendant 30 heures avec addition de deux échantillons de 5,3 gr de carbonate de sodium anhydre à des intervalles de 10 heures.
Le mélange est filtré à chaud et le filtrat est Concentré jusqu'à la moitié de son volume, Le produit (9,7 gr) qui cristallise au refroidissement a un point de fusion de 207-209 C après cristallisation dans l'isopropanol.
(b) Le composé en rubrique est obtenu en un rendement de 26,7% par réaction de l-chloro-3-(p-cyclohexylphényl)-propan-2-
EMI20.4
ol avec du chlorhydrate de 1-(o-êthoxyphényl)pipêrazine dans un mélange d'éthanol et de méthanolcontenant de la potasse caustique, avec ensuite conversion du produit basique en le chlorhydrate requis.
Celui-ci a un point de fusion de 170-172 C après cristallisation
EMI20.5
dans un mélange d'..sopxopanol et d'éther. lam!>\PLE 32 Chlorhydrate de 1-fo-butoxiphényl)--3-(p-cycl.ohexy7.phényl)-2hrdscx xo 1 i êrazine (a) chlorhydrate de 1- o -butox hén 1 i xaxine Le produit (15,6 gr) est obtenu par réaction de chlorhydrate de bia-(2-chlorodthyl)amine (31,5 gr) avec de la o-butoxyanilim' (23,8 gr) dans du n-butanol (100 ml) en présence de carbonsts de so-
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dium anhydre (14,8 gr) comme décrit pour le chlorhydrate de 1-(e-
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éthoxyphdnyl)pipfxazine dans l'exemple 31. Le produit a un point de fusion de 144-146 C après cristallisation dans un mélange d'iso- propanol et d'éther.
(b) le composa en rubrique est obtenu en un rendement
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de 32% par réaction de l'-chloro-3-(p-cyclohexylphényl)-propan-2-al avec du chlorhydrate de 1-(o-butoxyplidnyl.)pipérazine , en utilicant le procédé décrit dans les exemples précédents. Ce produit a un point de' fusion de 174-176 C après cristallisation dans un mélange de 1,2-dichloroéthane et de pétrole léger (point d'ébullition de 60-SOOC), EXEMPLE 33
EMI21.3
Chlorhydrate de 1-3-(p-cyclohex-l-énylphényl)-2-hydrQxypropy!ï-4o-mtho hên 1 i érazine
Ce composé est obtenu en un rendement de 25% par réac- tion de l-chloro-3-(p-cyclohex-l- énylphényl)-propan-2-ol avec de la 1-(o-méthoxyphényl)pipérazine dans un mélange de méthanol et d'éthanol en présence de potasse caustique,
en suivant le procédé décrit dans les exemples précédents, Ce produit a un point de fu- sion.de 179-180 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 34
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Chlorhydrate de 1-3-(p-cyclopenty.phdnyl)-2-hydroxypropyl7-4-(0méthox hën 1 i érazine Ce composé est préparé avec un rendement de 16% par
EMI21.5
réaction de 1-chloro-3-(p-cyclopentylphényl)-propan-2-ol avec de la l-(o-méthoxyphényl)pipérazine en solution éthanolique:en présence de potasse caustique , avec ensuite conversion du produit basique en le chlorhydrate . Ce composé a un point de fusion de 174- l76 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
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F::2L"%"', :3'"r'Chlorhydrate de 1.-3-(p--crc.ohcgt-1-bnyl.ph6nyl)-2-ü,ydroxaaropyl.-d- (o-m()ho:,vT9hényl) pipérazine Ce produit est préparé en un rendement de 26' par réaction de 1-chloro-3-(p-cyclo?iept-1-énylphényl)-propan-2-ol avec de la 1-(o-;éthoxyphényl)-pipérazine , en suivant le procédé décrit dans les exemples précédents. Ce produit a un point de fusion de 152-153 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE¯36
EMI22.2
Chlorhydrate de 1-3-(p-cyclopent-1-nylphényl)-2-hydroxypropyl%-9- (o-mtho.v hn 1 i érazine
Ce composé est préparé en un rendement de 17% par réaction de 1-chloro-3-(p-cyclopent-1-énylphényl)-propan-2-ol avec de la 1-(o-méthoxyphényl)pipérazine , en utilisant le procédé décrit dans les exemples précédents. Ce composé a un point de fusion de 183-185 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, EXEMPLE 37
EMI22.3
Chlorhydrate de 1-3-(2'-n-butoxy-5 -phényl)phdnyl-2-hydroxypropyl-.
4-(o-méthoxyphénvl)pipérazine
Ce composé est préparé par réaction de 1-chloro-3-(2'-
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n-butoxy-5'-phényl)-phénylpropan-2-ol avec de la 1-(o-méthoxyphé- nyl)pipérazine , comme décrit dans les exemples précédents. On obtient ce composé en un rendement de 35% et il a un point de fusion de 160-162 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 38
EMI22.5
1-(m-chîorophnyl)-4-3-(o-mthoxyphényl)-2-hydroxypropyl%pipé- razine
Une solution de dichlorhydrate de 1-(m-chlorophényl)pi- pérazine (13,5 gr) dans de l'éthanol (100 ml) est traitée avec du
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l-chloro-3-(o-méthoxyphényl)-pron-2-ol (10 gr) , puis immédiate- ment avec une solution de potasse caustique à 85% (9,5 gr) dans du
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méthanol (80 ml), et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 heures, Il est ensuite filtré , concentré et le résidu est partagé entre du chloroforme et de l'eau. La couche au chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est ensuite séparé par distillation à une pression réduite.
Le résidu visqueux est dissous dans 40 ml d'éthanol et alors le produit basique cristallise , pour donner 12 gr. Ce produit a un point de fusion de 89-91 C après cristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 39
EMI23.1
Chlorhydrate de 1- 3-(21-n-butoxy-51-cyclohexylphényl)-2-hydroxyro 1 -4- o-méthox hén 1 i éazine (a) 2-bromo-4-cyclohexyphénol
Une solution de p-cyclohexylphénol (44 gr) dans du chloroforme (500 ml) est agitée et traitée durant 30 minutes avec une solution de 13 ml de brome dans 15 ml de chloroforme, et la réaction est achevée par chauffage à la température de reflux pendant 2 heures. Le solvant est séparé par distillation à une pression réduite et l'huile résiduaire est distillée à une pression de 0,05 mm pour donner 40,5 gr de produit , d'un point d'ébullition de 102-104 C.
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(b) 2-n-butoxv-5-cvcloheXvlbromobenzéne
Une solution de 2-bromo-4-cyclohexylphénol (51 gr) dans de l'éthanol (300 ml) , contenant 13,2 gr de potasse caustique à 85%, est traitée avec 28 gr de n-bromobutane et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. Ce mélange est ensuite concontré, déversé dans de l'eau (500 ml) et le produit est isole avec du chloroforme. La solution au chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est séparé par distillation à une pression réduite. L'huile résiduaire est fractionnée à une pression de 0,3 mm pour donner le produit, d'un point d'ébullition de 151 C (44,6 gr).
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(c) ï-chloro-3-(2-n-butoxy-5-cyclohexyl)-phénylpropan-
2-ol A un réactif de Grignard préparé à partir de 2-n-
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butoxy-5-cyelohexy.bromobenzène (28, 2 gr),de bromure d'éthyle (3,4 ml) et de magnésium (3,25 gr) dans un mélange d'éther (225 ml) et de tétrahydrofurane (75 ml) , on ajoute une solution de 33,3 gr d'épichlorohydrine dans un mélange de 20 ml d'éther et de 10 ml de tétrahydrofurane, durant 30 minutes. On agite le mélange pendant 2 heures et on le refroidit ensuite , puis on le décompose par l'addition précise de 90 ml d'acide chlorhydrique 5N. La couche éthérée est séparée, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. On sépare l'éther par distillation et l'huile résiduaire est distillée à une pression de 0,05 mm pour donner la chlorohydrine (14,1 gr) , d'un point d'ébullition de 165-168 C.
(d) La réaction de la chlorohydrine précédente avec de la 1-(o-méthoxyphényl)pipérazine , comme décrit dans les exemples précédents, donne le composé en rubrique avec un rendement de 37,5% et un point de fusion de 181-183 C, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 40
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Chlorhydrate de 1-3-(o-cyelohexyloxyphényl)-2-hydroxypropyl%-4- (0-Méthoxvphén 1)pipérazine (a) 1-chlorg-3-(o-cvclohexvloxvPhénvl)-propa 2-ol
On prépare un réactif de Grignard en utilisant 40,7 gr de o-cyclohexyloxybromobenzène , 6,2 ml de bromure d'éthyle et 5,75 gr de magnésium dans 400 ml d'éther. On agite et on traite avec une solution de 59,2 gr d'épichlorohydrine dans 50 ml d'éther, que l'on additionne durant 30 minutes. On poursuit l'agitation pendant 2 heures supplémentaires, puis on refroidit le mélange et on le décompose par l'addition soignée d'acide chlorhydriqu- 5N (100 ml).
La couche éthérée est séparée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et l'éther est séparé par distillation.
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L'huile résiduaire est distillée à une pression de 0,075 mm @@ donner la chlorohydrine (23,3 gr), d'un point d'ébullition de 138-140 C (b) La réaction de chlorohydrine précédente avec de la 1-(o- méthoxyphényl)pipérazine par le procédé décrit dans les exemples précédents donne un rendement de 24% du composé en rub@l-
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que, avec un point de fusion de 1.?-l'76 C, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. EXEMPLE 41
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1-Z3- (p-cyclohexylphényl)-2-hydroxypropyl7-4- (2, 4-diméthoxyph/z,y/j pipérazine ,, ¯¯¯¯ ¯ (a) Chlorhydrate de 1-(2,4-diméthoyphénYl}piéraQQ
Ce composé (28, 2 gr)
est obtenu par réaction de chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)amine (55,7 gr) avec de la 2,4-diméthoxyaniline (38,25 gr) dans du .n-butanol (180 ml) en présence de 26,5 gr de carbonate de sodium anhydre , comme décrit pour la préparation du chlorhydrate de l-(o-éthoxyphényl)pipérazine dans l'exemple 31. Ce composé a un point de fusion de 228-230 C après cristallisation dans l'éthanol.
(b) Une solution de l-chloro-3-(p-cyclohexylphényl) propan-2-ol (12,6 gr) dans de l'éthanol (110 ml) est traitée avec
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du chlorhydrate de 1-(2,4-diméthoxyphényl)pipérazine (12,93 gr), , puis par une solution de potasse caustique à 85% (6,91 gr) dans 40 ml de méthanol , et le mélange est chauffé au reflux pendant 12 heures, Le mélange est refroidi , versé dans de l'eau et l'huile est extraite avec de trois portions de chloroforme. Les extraits au chloroforme sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est séparé par distillation, les dernières traces du solvant étant retirées sous une pression réduite. L'hui- le résiduaire est dissoute dans de l'éthanol chaud, et alors le composé en rubrique cristallise.
Ce composé (10,6 gr) a un point de fusion de 112-114 C après cristallisation dans l'éthanol.
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EXEMPLE 41
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Chlorhydrate de 1-(s-aaftam.dophcnylj-4-3a(p-aye.hetylphdny.)-ß- )*dioet ron <1 1.ér;zine ¯,¯¯¯,¯,,,,¯¯¯¯¯,,¯¯¯¯¯¯¯¯,¯¯,¯¯¯,¯¯¯ ¯¯¯ 'c produit est préparé en un rendement de 49 par réactien de chlorhydrate de 1-(o-aminaphdnyl)-S-^3-(p-cyclohe:cylphdny,)..
2-hydroxypropy!ïpip6raine avec du chlorure d'acétyle dans du 1,2- dichloroéthane on présence de pyridine. Ce composé a un point de fusion de 174-176 C après cristallisation dans un mélange de 1,2-
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dichloroëthano et de pétrole léger (point d'ébullition de 40-60 c).
Exr:N.'?!., 3 Chlorhydrate do 1-(4-chloro-2-nitrophényl)-4-3-(p-cyclohexylphény, 2tc'axvrJro 1 i razine ¯¯¯¯¯ (a,) Chlorhvdrate de 1-(4-chloro-2-nitrophCnyl)piprazine Un mélange de 51,6 gr de pipérazine anhydre et de 38,4 gr de 2,5-dichloronitrobenzène , dissous dans 250 ml de n-butanol, ect chauffa à la température de 'reflux pendant 6 heures. On le re- froidit ensuite, puis on le déverse dans de l'eau et on le basifie par l'addition d'une solution de 10 gr de soude caustique dans 10 ml d'eau. On extrait le mélange avec 4 portions de 100 ml d'éther et les extraits éthérés sont combinés et concentrés. L'huile rési- duaire est dissoute dans une petite quantité d'éthanol et traitée avec un léger excès de gaz chlorhydrique méthanolique.
Le produit (26,5 gr) qui' se sépare a un point de fusion de 239-240 C après cristallisation dans un mélange d'érthanol et d'éther.
(b) Le composé en rubrique est préparé en un rendement .de 65% par réaction de 1-chloro-3-(p-cyclohexylpbényl)propan-2-ol avec du chlorhydrate de 1-(4-chloro-2-nitrophényl)pipérazine dans un mélange de méthanol et d'éthanol contenant deux équivalents de ; potasse caustique, comme décrit dans les exemples précédents.
Ce composé a un point de fusion de 215-216 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
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EXEMPLE 44
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Monochlorhydrate 1--3-(p-cyclohexylp-hényl)-2-hydroxypropyl7-4-(ométhox hén 1 i érazine (a) Une solution de 1-chloro-3-(p-cyclohexylphdnyl) propan-2-ol (25,2 gr) dans l'éthanol (250 ml) est traitée avec une ablution de potasse caustique à ..85% (14,5 gr) dans 100 ml de méthanol , puis en utilisant 22,8 grde monochlorhydrate de 1-(o-
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méthoxyphényl)-pipéraxine, et le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures. La base libre est isolée avec du chloroforme comme décrit dans l'exemple 8.
Elle est ensuite dissoute dans un minimum d'éthanol et traitée avec une solution d'acide chlorhydrique (3,7 gr) dans 20 ml d'éthanol. Le produit cristallin (28 gr) qui se sépare par dilution avec de l'éther est purifié par cris- t allisation dans un mélange de 1,2-dichloroéthane et de pétrole léger (point d'abullition de 60-80 C), ce qui donne le monochlorhydrate, d'un point de fusion de 199-201 c.
(b) On obtient le même produit en un/rendement de 47% lorsqu'on fait réagir du 1-chloro -3-(p-cyclohexylphényl)propan-
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2-ol (5,05 gr) avec 4,37 gr de chlorhydrate de 1-(o-m6thoxyn'hényl)- pipérazine dans 90 ml de butanol tertiaire contenant 3,08 gr de potasse caustique à 85% à la température de reflux pendant 2 heures, avec ensuite l'isolement de la base comme décrit dans les exemples précédents et conversion en le monochlorhydrate comme décrit antérieurement.
(c) la préparation décrite dans l'exemple 44 (a) cet réalisée dans une solution plus concentrée , à savoir dans 100 ml d'éthand et 50 ml de méthanol , et le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 6 jours. La base libre est isolée et convertie en le monochlorhydrate comme décrit dans l'exemple 44 (a).
Le produit (34 gr) , d'un point de funion de 199-201 C -après cristallisation dans un mélange de 1,2-dichloreéthane et de pétrole léger (point d'ébullition de 60-80 Ci?est identique à celui décrit dans l'exemple 44 (a).
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EXEMPLE 45
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Chlorohydrate de 1-3-(p-bîph6nylyl)-2-hydroxypropyl7-4-(m-fluorophényl)-pi2érazine ¯¯..¯¯.¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ (a) 1-;,"-biphnylv 2,, 3-égoxypropane Une suspension de 1-(p-biphénylyl-3-chloropropan-2-ol (49,3 gr) dans une solution mixte d'eau (1 litre) et d'éthanol (250 ml) contenant 42,4 gr de carbonate de sodium , est chauffée avec une agitation énergique et on laisse l'éthanol se séparer par ébullition pendant une heure. Un chauffage à 95 C est ensuite poursuivi pendant deux heures et demie.
L'huile est isolée avec du chloroforme et l'extrait au chloroforme est lavé à l'eau. Le chlo- roforme est séparé par distillation et l'huile résiduaire est distillée à une pression réduite pour donner l'époxyde ( 37,2gr) , d'un point d'ébullition de 130-132 C à 0,35 mm , d'un point de ùnion de 51 C, après cristallisation dans une petite quantité de méthanol.
(b) Une solution de 5,65 gr de l'époxyde précédent dans 10 ml de toluène est trai-tée avec une solution de 4,87 gr
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do 1-(c-fluorophdnyl)piprazine dans 20 ml de toluène, et on laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 2 jours. Le toluène est séparé par distillation sous pression réduite et l'huile résiduaire est dissoute dans de l'éther est traitée avec du gaz chlorhydrique. Le solide résultant (9,6 gr)est cristallisé dans une mélange d'éthanol et d'éther pour donner le chlorhydrate d'un point de fusion de 200-202 C.
EXEMPLE 46
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Chlorhydrate de 1-3-(p-cycl.ohexylphdnyl)-2-hydioxypropyl/-4-(0fluoro h6nvl)pip6razine (a) 1- (p-cvclohexylphényl)-2, 3-épo;ypropane
Une suspension de 1-chloro-3-(p-cyclohexvlphényl)pro- pan-2-ol (37,8 gr) dans 1 litre d'eau et 250 ml d'éthanol est convertie en l'époxyde en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 45 (a). Cet époxyde a un point d'ébullition de 104 C à 0,1 mm.
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(b) Une solution de l'époxyde procèdent (4 gr) dans 20 ml de toluène est ajoutée à une blution de 3,31 gr de 1-
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(O-f1UOrOphényi>pipérazine dans 15 ml de toluène , et le mélange est chauffé au bain-marié bouillant pendant 4 heures, @e toluène est séparé par distillation sous pression réduite et l'huile résiduaire est dissoute dans de l'dthanol sec et traitée avec du gaz chlorhydrique. Une dilution avec de l'éther fournit lo sel chlorhydrique (5,2 gr). Celui'-ci a un point do fusion de 195-197 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.. Il est identique au produit décrit dans l'exemple 25.
EXEMPLE 47
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Chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-méthox.yphdnyl)-4----(P-cyclohexyâhn 1w-2-h drox ro 1- i érazine (a) Chlorhydrate de 1-(5-chioro-?-méthoxyphényi)pipé- razine
Ce composé (10,4 gr) est obtenu par réaction de chlorhy- drate de bis-(2-chloroéthyl)amine (55,7 gr) avec de la 5-chloro-2- nméthoxyaniline (39,4 gr) dans du/butanol (180 ml) en présence de 27,5 gr de carbonate de sodium anhydre, comme décrit pour la pré-
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paration du chlorhydrate de 1-(o-éthoxyph6nyl)pipérazine dans l'exemple 31.
Ce composé a un point de fusion de 218-220 C après cristallisation dans du 1,2-dichloroéthane.
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(b) Une solution de 12,6 gr de 1-chlor-.:)-3-(p-cyclo'liexyl- phényl)propan-2-ol dans 125 ml d'isopropanol est traitée avec une solution de 6,91 gr de potasse caustique à 85% dans 40 ml de méthanol, puis par 13,16 gr de chlorhydrate de l-(5-chloro-2-méthoxy- phényl)pipérazine et. le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures. La base est isolée avec du chloroforme et convertie en chlorhydrate comme décrit dans les exemples précédents. Ce composé (14,4 gr) a un point de fusion de 184-186 C après cristallisation dans du 1,2-dichloroéthane.
EXEMPLE 48
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1-3-(p-cyclohexy1phényl)-2-hydroxypropy17-4-{S-méthyl-2,4-disulfamoyiphënvi)pipérazine¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
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a <àni solution da 1--chloro-3-(p-cyclohexylphé=1yl)propan- 2-"ol (la,1 gr) dans 6u 2-sôthoxyéthanol (20 ml), on ajoute uue solution de 1- # --rthvl-2, -d i sa ,femo;. j axpra.ne (la,3, gr ) dans dU ôthony6thanol (230 ?1), puis une solution de potasse caustique t1 ()();j (2,G Cr) cans du méthanol (30 si) , et le mélange est chauf- fa à la température de reflux pendant 10 heures. Le solvant ent séparé pas distillation, sous une pression réduite et le solide résidvaire est extrait avec de l'éthanol bouillant.
Une dilution avec de l'éther donne le produit solide (8,4 gr) qui a un point de fusion de 130-131 C (décomposition) après cristallisation dans un mélange de toluène et de pétrole léger (point d'ébullition de 80-100 C).
EXEMPLE 49
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Chlorhydrate de 1--(p'cYelohecylphény.j--hydroxypx'opyl--4-(m- .wata.,ch 1 .a':ra.ne Ce composé est préparé en un rendement de 55% par réaction de l-chloro-3-(p-cyclohexylphényl)propna-2-ol avec de la 1- (m-fluorophényl)pipérazine dans un mélange d'éthanol et de méthanol en présence de potasse caustique comme décrit dans les exemples précédents. Ce composé a un point de fusion de 228-230 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 50
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Chlorhydrate de lwL3-(p--cyclohexylphényî)--hydroxypropyl7-4-(ph c?os hn= 1 i raxine
Ce composé est préparé en un rendement de 74% par réaction de l-chloro-3-(p-cyclohexylphényl)propna-2-ol (11,6 gr) avec
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du dibromhydrate de 1--(p-hydroxyphnyl)pipraz.ne (13,3 gr) dans un mélange d'éthanol (50 ml) et de méthanol (50 ml) en présence de potasse caustique à 85% (9,8 gr) . Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures, puis déversé dans de l'eau. Une neutralisation donne la base libre qui, par dissolution dans de l'énhanol et traitement avec de l'acide chlorhydrique, donne le composé en
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rubrique;.
Ce composé (12,4 gr ) aun point de fusion de 247-249 C après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
EXEMPLE 51
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Chlorhydrate de 1-t3-(p-cyalohexylghénylj-2-hydroxypropyl-4-(pnitro hén 1 i éxazine Ce composé est,préparé par traitement d'une solution de 7-ehioro-3-(p-cye.ohexylphényljpropan-2-ol (13,1 gr) dans de l'éthanol (120 ml avec de la potasse caustique à 85% (4,0 gr) dans 25 ml de méthanol, en dessous de 10 C. puis traitement avec de la
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1--(p-nitrophényljpipéxazzne, Le mélange est laissé au repos pen- dant 6 jours à la température ambiante. Un isolement de la base et une conversion en le chlorhydrate, comme décrit dans l'exemple 2, donne le composé en rubrique (11,6 gr) qui a un point de fusion de 156-158 C après cristallisation dans un mélange de 1,2-dichloroéthane et de pétrole léger (point d'ébullition de 60 à 800C).
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