BE718394A

BE718394A -

Info

Publication number: BE718394A
Authority: BE
Priority date: 1968-07-22
Filing date: 1968-07-22
Publication date: 1969-01-22

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  La présente invention est relative à des   3-alkyl-3-   
 EMI1.1 
 carbalkoxy-6,?-dinÔ%hoxy-3,4-dihyjroquinoléinoa substituées en position 1, leur préparation et leur utilisation dans le domaine pharmaceutique. 



   Les nouveaux composés conformes à la présente inven- tion peuvent être représentés par la formule générale suivante ; 
 EMI1.2 
 dans laquelle R1 et R2 désignent des groupes alkyle intérieurs et   R   désigne un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou aralkényle,,.' dont le reste aryle peut aussi porter,comme substituant sur le noyau, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs grou- pes alkyle, alkoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino secondaire ou tertiaire. 



   La présente invention concerne également les isomères optiques ainsi que les sels de ces composés avec des acides mi- néraux ou organiques indifférents du point de vue physiologi- que , comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique,   l'a-   cide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'aide malonique, l'acide adipi- que,   l'acide   maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique et l'acide ascorbique ainsi que les sels N-alky- liques qu'on peut obtenir au moyen d'agents d'alkylation comme les halogénures   d'alkyle,   les sulfates de dialkyle et les esters alkyliques d'acides arylsulfoniques. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Les dérivés substitués de   3,4-dihydro-isoquinoléina   nouveaux répondant à la formule générale I donnée ci-dessus ainsi que leurs sels, suivant la présente invention, sont des agents thérapeutiquement actifs sous leur forme racémique comme sur leur forme optiquement active. Ils contrôlent en parti- culier plusieurs fonctions des thrombocytes comme l'adhésion, l'agglomération, la rétraction et la libération d'amines   biogènes à   partir de cellules qui les ont emmagasinées. Ces dernières années ont vu apparaître l'explication de la fonction physiologique et pathogène des plaquettes sanguines(thrombocytes) dans les processus d'hémostase et de thrombose.

   Cette fonction repose sur la-capacité des thrombocytes d'adhérer à l'endothé- lium vasculaire, de former entre'eux des agrégats et de changer de structure ainsi que de libérer des facteurs de coagulation et d'autres substances   biologiquemnt   activés [MARKWART, F :   "Uber   die Beeinflunssung der Thrombogenese durch medikamentöse Blockade der Thrombozytenfunktion " ("De l'action sur la throm- bogénèse par le blocage médicamenteux de la fonction des throm- bocytes) Dtsch. Ces.   Weson   22, 923, année 1967]. 



   Ces processus induisent tant la formation de caillots hémostatiques que celle du thrombus blanc intravasculaire, L'action des anticoagulants utilisée jusqu'à présent pour la ' prophylaxie des thromboses est basée sur une attaque des proces- sus subséquents de coagulation qui provoquent la formation de fibrine. Ces anticoagulants ne sont pas à même d'empêcher la phase initiale de la formation du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes. 



   En effectuant des essais sur la possibilité   d'in-.   fluencer à l'aide de médicaments la fonction des plaquettes, MARKWARDT a trouvé que la papavérine qui est un alcaloïde de l'opium connu depuis longtemps comme un spasmolytique, permet 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 de contrôler plusieurs fonctions desplaquettes sanguines [MARKWARDT, F., BARTHEL, E., GLUSA, E. et HOFFMANN, A, : "Untersuchungen über den Einfluss von Papaverin auf Reaktionen des blutplâttchen ("Recherches sur l'influence de la papavérine sur les réactions des plaquettes sanguines") Naunyn-Schmiedebergs 
Arch. exp. Path.

   Pharmak. 257, 420, année   1967¯1 ;   [MARKWARDT, 
F., BARTHEL,   W,,   GLUSA, E. et HOFFMANN, A. : "Der Einfluss von 
Papaverin auf Funktionen der   Blutplâttchen"   ("L'influence de la papavérine sur les fonctions des plaquettes sanguines"), 
Experientia (Basel) 22, 578, année   1966¯1.   Ce remède ne con- vient cependant pas contre les thromboses car les doses élevées de papavérine qu'il faut pour contrôler les fonctions des thrombocytes ainsi que d'autres propriétés pharmacodynamiques , de cette substance (comme les effets spasmolytiques, vasodi- latateurs, conduisant à l'hypotonie) interdisent son utilisa- tion thérapeutique pour la prophylaxie des thromboses. 



   Par contre, les composés conformes à la présente in- vention possèdent une action contrôlant la fonction des throm- bocytes, action plusieurs fois supérieure à celle de la papa- vérine, sans présenter les inconvénients pharmacodynamiques de la papavérine et des autres dérivés de cette substance. 



   Les substances conformes à la présente invention ont permis   d'obtenir l'état   voulu d'une thrombasthénie médica- menteuse réversible in vitro et in vivo, Ainsi, les composés      conformes à la présente invention conviennent en particulier à être utilisés dans la prophylaxie des thromboses, car ils arrêtent déjà la phase initiale de la formation d'un thrombus, 
Conformément à la présente invention, on prépare les nouveaux composés de formule générale I par cyclisation de composés de formule générale suivante :

   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 dans laquelle R1,R2 et R3 ont la signification donnée plus haut, en présence des substances que l'on utilise dans la syn- thèse de   Bischler-Napieralski,   comme l'oxychlorure de phosphore ou le pentoxyde de phosphore servant d'agent de condensation et, quand les composés de formule I obtenus de cette façon présen- tent en position 1 un groupe méthyle, on peut les transformer, si on le désire, à l'aide d'aldéhydes aromatiques substitués de façon appropriée pour obtenir les composés de formule I dans lesquels R3 désigne un groupe aralkényle. 



   Les dérivés de   3,4-dihydro-isoquinoléine   de formule générale I peuvent être transformés à l'aide d'acide en sels correspondants ou bien en sels N-alkyliques à l'aide d'agent d'alkylation ou bien ils peuvent servir de matière première pour des réactions ultérieures.      



   Pour la préparation des composés de formule géné- rale I, on peut mettre en oeuvre   comme   matière première les mélanges racémiques de formule générale II ou bien leurs isomères optiques. On peut cependant aussi scinder les mélanges racémi- ques de formule I obtenus, de façon connue en soi, en leurs constituants optiquement actifs, 
La cyclisation intramoléculaire des composés racé- miques ou bien des composés optiquement actifs de formule géné- rale II, pour obtenir des composés de formule générale I se fait dans des diluants comme le benzène, le toluène, le xylène ou d'autres hydrocarbures, le chloroforme, le nitrobenzène et   d'au-   tres diluants inertes exempts d'eau, à chaud.

   Comme agent de condensation conviennent les composés appropriés à la synthèse 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 de 3ischler-Napieralaki, comme l'oxychlorure de phosphore ou le pentoxy de phosphore. Les groupes méthoxy ainsi que la ramifi- .cation A l'atome de carbone a des composés de formule générale II facilitent, cependant, manifestement à un degré élevé la réac- tion de fermeture de cycle, si bien qu'on obtient déjà à tempé- ratura relativement basse et après un temps de réaction rela- tivement court, les composés de formule générale 1 avec de bons rendements.

   Ainsi, on obtient la   D,L-1,3-diméthyl-3-carbo-   
 EMI5.2 
 méthoxy-6e7-diméthoxY-3p4-dihydro-isoquinoléine à partir d'es- - ter méthylique de la DeL-acétyl-a-méthyl-p-(3,4-diméthoxyphényl)- alanine, en utilisant du benzène comme diluant et de l'oxychlo- rure de phosphore comme agent de condensation après 2 heures de ' réaction à des températures comprises entre 70 et 80 C, le ren- dement dépassant 80   %.   



   Le traitement du mélange de réaction tel qu'on l'obtient après l'action de l'oxychlorure de phosphore sur des composés de phosphore de formule générale II dans des diluants comme le benzène, le toluène et d'autres, peut se faire de plu- sieurs façons, le mélange de réaction étant alcalinisé soit en présence du diluant utilisé pour la réaction de cyclisation, soit après enlèvement de ce diluant. 



   Le premier mode opératoire permet d'épargner du temps, quand les composés conformes à l'invention et répondant à la formule générale I sont suffisamment bien solubles dans le solvant pour qu'on puisse utiliser celui-ci comme agent d'extraction après alcalinisation du mélange de réaction. 



   L'enlèvement du diluant après la fin de la réaction de cyclisation est avantageuse quand on a mis en oeuvre un excès d'oxychlorure de phosphore ou d'un autre agent de condensation, pour pouvoir enlever l'excès d'oxychlorure de phosphore avant l'alcalinisation ou bien pour faciliter la séparation de l'autre ' 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 agent de condensation ou bien-de ses produits de transformation. 



   Pour alcaliniser le mélange de réaction, on peut utiliser des bases fortes comme des bases faibles. Pour mainte- nir en solution les sels formés, il est avantageux de mettre en oeuvre des solutions aqueuses desdites bases. Pour la majcrité . des composés conformes à la présente invention il suffit, cepen-' dant, d'alcaliniser faiblement le mélange de réaction à l'aide de carbonates comme le carbonate de potassium ou bien les solu- tions aqueuses de ces carbonates. 



   La transformation d'un composé obtenu conformément à la formule générale I, dans laquelle   R  désigne un groupe méthyle, par condensation avec des aldéhydes aromatiques de façon à obtenir   un   composé de formule générale 1 dans laquelle R3 désigne un groupe   aralkényl   a lieu déjà par chauffage de la matière première à l'ébullition dans un solvant inerte dans un séparateur d'eau en présence de catalyseurs appropriés, comme ,l'acétate de pipéridine ou d'autres sels provenant de bases. 
 EMI6.1 
 



  Ainsi, on obtient la D,L-l-(4'-'chlorostyryl)-3-méthyl-3-carbomé-' thoxy-6,7-diméthoxy-3,4=dihydro-isoquinoléine en chauffant à l'ébullition pendant 5 heures des quantités équimolaires de D,L-1,3-diméthyl-3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroiso- quinoléine et de p-chlorobenzaldéhyde dans du toluène en pré- sence d'acétate de pipéridine, avec un bon rendement. 



   Les composés de formule générale 1 conformes à la présente invention peuvent aussi être transformés en sels cor- respondants selon des procédés connus en soi à l'aide d'acides minéraux et organiques indifférents du point de vue physiolo- gique, comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'aci- de propionique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide adipique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique et l'acide ascorbique. En utilisant des agents d'alkylation 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 comme les halogénures d'alkyle, les sulfates de dialkyle, les esters alkyliques d'acides arylsulfoniques et d'autres, on ob- tient les sels N-alkyliques de formule générale I.

   La solubi- . lité des sels dans l'eau est influencée tant par les substitu- ants R1, R2 et R3 que par la nature des anions. 



   Les composés de formule générale II qu'on utilise comme matière première peuvent être obtenus à partir d'esters 
 EMI7.1 
 alkyliques de la -(3,4-diméthoxyphényl)-a-alkyl-alanine par N-acylation ainsi que par estérification de   N-acyl-p-(3,4-dimé-   thoxyphényl) -a-alkyl-alanines. Dans ce cas, on peut toujours mettre en oeuvre comme produit de départ ou matière première les composés racémiques de même que leurs isomères optiques. 
 EMI7.2 
 En partant de p-(3t4-diméthoxyphényl)-a-alkyl-ala- nines, on prépare selon des procédés connus en soi les esters alkyliques correspondants et on le.s transforme par N-acylation en composés de formule générale II.

   Pour la préparation des composés optiquement actifs répondant à la formule générale II, on peut effectuer avec avantage dans cette forme de réalisation de l'invention, la   scission,du   racémate au stade de l'ester 
 EMI7.3 
 alkylique de la p-(3,4-diméthoxyphényl)-a-alkyl-analine avant la   11-acylation.   



   Pour la préparation des composés de formule générale 
 EMI7.4 
 II, on peut cependant aussi partir de N-acyl-p-(3t4-diméthoxy- phényl)-a-alkyl-alanines et estérifier ensuite celles-ci selon des procédés connus en soi. 



   Au lieu des procédés d'estérification usuels, on peut également effectuer la séparation de l'ester en passant par 
 EMI7.5 
 les azlactones. Ainsi, la 2,4-diméthyl-4-(31,4t-diméthoxybenzyl)- axozcione formée comme produit intermédiaire lors de l'acétylation de la a-méthyl-p-(3,4-diméthoxyphényl)-analine à l'aide d'acétan- hydride-pyridine, peut être transformée directement à l'aide de 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 méthanol en ester méthylique de la N-acétyl-a-méthyl-#-(3,y- diméthoxyphényl)-slanine. Quand il faut préparer selon ce mode de synthèse les composés optiquement actifs de formule générale II, il,est utile d'opérer le scission du racémate au stade des   N-acyl-p-(3,4-diméthoxyphényl)-a-alkyl-alanines   et d'effet-' tuer ensuité l'estérification. 



   Les composés de formule générale II peuvent aussi être obtenus d'une autre façon selon des procédés connus en soi, 
 EMI8.2 
 par exemple en partant de p-(3,Y-dihydroxyphényl)-a-alkyl-alàni- nes et de leurs dérivés par formation d'éther méthylique à l'en- droit des groupes hydroxyle. 



   Les composés de formule générale II accessibles par diverses synthèses, peuvent être obtenus à l'état pur et avec de bons rendements. Au cas où l'on met en oeuvre, au lieu des isomères optiques purs, des produits qui contiennent encore du racémate, il est possible d'effectuer une séparation du com- posé racémique à partir des isomères optiques grâce aux diffé- rences marquées de solubilité entre les isomères optiques et le racémate correspondant dans certains solvants. Ainsi, par exemple, l'ester méthylique de la   D,L-N-acétyl   -a-méthyl-p- (3,4-diméthoxyphényl)-alanine se dissout sensiblement.plus difficilement que le composé D correspondant dans le méthanol à température ambiante. 



   EXEMPLE 1 Préparation du chlor hydrate de   D,L-l-(3',4'-diméthoxybenzyl)-   
 EMI8.3 
 3-méthyl-3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-3,Y-dihydro-isoquinoléine. 



   12,5 g d'ester méthylique d'acide   D,L-N-3',4'-      diméthoxyphénylacétyl-a-méthyl-a-amino-p-3,4-diméthoxyphényl-   propionique (P.F. 103 à 104 C), préparé à partir de l'ester méthylique de la   D,L-a-méthyl-p-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine   et de chlorure d'acide homovératrique, sont réunis dans 150 ml de benzène, absolu à 6 ml d'oxychlorure de phosphore et sont 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 chauffes à l'ébullition pendant   4   heures au reflux, Après en-   lèvement   du solvant, on décompose le résidu à l'aide d'un mé- lange de glace et d'eau et   à   l'aide d'une solution de soude et on effectue une extraction à l'aide de chloroforme.

   Après sé- chage des extraits   chloroformiques,   on chasse le solvant par distillation et on reprend le résidu dans du n-butanol. Après avoir introduit dans la solution de l'acide chlorhydrique ga- zeux ou bien, après avoir ajouté une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate qui fond à   205-207 C   après recristallisation dans de l'éthanol absolu. 



  Analyse pour C23H28CINO6 Calculé : C- 61,39 % Trouvé : C -   61,42   % 
H= 6,27   %   H =   6,22 %     EXEMPLE   2 
 EMI9.1 
 Préparation du chlorhydrate de D,L-1-benzyi.-3-méthyl-3-carbo- mthoxy-6,7-diméthoxy-3,4-d.hydro-isoquinoléine. 



  12 g d'ester méthylique de la D,L-phénylacétyl-a- méthyl--3,4-diméthoxyphényl-alanine-(P,F. 109 à 110 Cj, prépa- ré à partir de la D,L-N-phénylacétyl-a-méthyl-p-3,4-diméthoxy- phényl-alanipe (P.F. 175 à   180 C)   par estérification à l'aide d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, sont dissous dans 200 ml   de   benzène à chaud et additionnés de 5 ml d'oxychlo- rure de phosphore. Après 3 heures'd'ébullition au reflux, on enlève le solvant et on extrait le résidu à l'aide de benzène après l'avoir traité à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium jusqu'à réaction alcaline. Les extraits benzéniques réunis sont concentrés après séchage et le résidu est distillé sous vide.

   La fraction qui passe à 220-225 C sous une pression de 0,5 mm de mercure est reprise dans du méthanol et transformée en chlorhydrate par addition d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique. Après recristallisation dans le méthanol, le 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 chlorhydrate fond à 222-224 C. 



  Rendement : 6 g, environ   49 %   du rendement théorique par rapport à l'ester méthylique de la   D,L-N-phénacéthyl-a-méthyl-p-3,4-   diméthoxyphényl-alanine. 



    EXEMPLE¯¯2   
 EMI10.1 
 Préparation du chlorhydrate de D,L-1-phényl-3-méthyl.3-carbo- méthoxy-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine. 



  26 g d'ester méthylique de la D,L-N-benzoyl-a- méthyl--3,4-diméthocyphényl-alanine (P.F. 122 à 12y C), préparé de l'ester méthylique à partir! le ia o,L-a-met,nyl-3-3,t-diméthoxyphényl-alanine et de chlorure de benzoyle sont dissous dans 300 ml de benzène à chaud et, après addition de 12 ml d'oxychlorure de phosphore, chauffés à l'ébullition au reflux pendant 3 heures. La solu- tion claire est concentrée sous pression réduite, le résidu est traité à l'aide d'une solution de soude froide jusqu'à réaction alcaline et subit une extraction à l'aide de chloroforme.

   Les extraits chloroformiques réunis sont séchés, le solvant est chassé par distillation et le résidu est repris dans de l'étha- nol, Les cristaux obtenus par refroidissement sont   recristal-   -lisés dans de l'éthanol. ,On obtient 15 g de produit,   P.F.   105 à 107 C, soit environ 61% du rendement théorique calculé par rapport à l'ester méthylique de la D,L-N-benzoyl-a-méthyl-p- 
 EMI10.2 
 3,4-diméthoxyphényl-alanine mise en oeuvre. Par traitement du produit à l'aide d'une solution méthanolique d'acide chlorhy- drique et par purification à l'aide de mélanges d'alcool et d'ester acétique, on obtient le chlorhydrate de D,L-1-phényl- 
 EMI10.3 
 3-méthyl-,3-aarbométhoxy-b,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine, P.F. 172 à 173 C. 



  Analyse pour C20H22CINO4 Calculé : N - 3,73   %   Trouvé :   N -   3,62 % 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 EXEMPLE 4 
 EMI11.1 
 Préparation de la D,L-l,,3-diméthyl-.3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy- 3,4.dihydro-isoquinoldine et de ses isomères optiques. a) 195 g d'ester méthylique de D,L-N-acétyl-a-méthyl- fl-(3,y-diméthoxyphényl)-alanine (P.F. 167 à 169*C), préparés par estérification de la D,L-N-acétyl-a-méthyl-p-(3,@-diméthoxy- phényl) -alanine, sont chauffés dans 1,5 1 de benzène et addition- nés de 100 ml d'oxychlorure de phosphore sous agitation. Le mélange est chauffé au reflux et à l'ébullition pendant 3 heures. 



  On chasse le solvant par distillation et on traité le résidu à l'aide d'eau glacée et d'une solution de carbonate de potassium. 



  Après avoir atteint le domaine alcalin, on soumet de nouveau le mélange à une extraction à l'aide de benzène. Les extraits benzéniques réunis et séchés sont concentrés et le résidu est recristallisé dans du benzène ou dans d'autres solvants. 



  Rendement   147   g de produit, P.F, 101 à   103 C,   soit environ 80 % du rendement théorique. b) 40 g d'ester méthylique de la   L-N-acétyl-a-méthyl-   
 EMI11.2 
 P-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine Z-P F, 128 à 1290Ce /'a¯7- -750 (c-1, méthanol)¯/, préparé à partir de L-N-acétyl-e-methyl-p-   (3,4-diméthoxyphényl)-alanine   par estérification, sont traités dans   400   ml de benzène avec 23 ml d'oxychlorure de phosphore comme le composé D, L correspondant. Après avoir concentré les extraits benzénique séchés on obtient un résidu (31 g) que l'on distille sous vide, Sous une pression de 0,5 mm de mercure, à 163-165 C, il passe 23 g d'une huile visqueuse qui cristallise au repos.

   Le produit fond à 60-63 C et après recristallisation 
 EMI11.3 
 dans de l'éther de pétrole, à 61-63 C. a-% ¯ 50  (cel, métha-   nol),   Rendement 60 % du rendement théorique, 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 c) 62 g d'ester méthylique de la   D,N-acétyl-a-méthyl-   
 EMI12.1 
 (3J4-diméthoxyphényl)-alanine "'P.F. 125 à 12700e /''a,7 " +75  (cp1, mthanol17. préparés à partir de D-N-acétyl-a-méthyl-p- (3,ttdiméthoxyphény.)-alanine par e3térification. sont traités dans 480 ml de benzène à l'aide de 32 ml d'oxychlorure de   phos-   phore comme cela a été décrit précédemment. Les extraits benzé- niques réunis et séchés sont concentrés et le résidu est   recris-     talliaé   dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. 



   On obtient   45   g de cristaux fondant à 65-67 C, soit 77 % du rendement théorique. 



  Analyse pour C15H19NO4 Calculé : C=   64,97     %   Trouvé ; C= 65,11%   H -   6.90% H -   7,04 %   
N - 5,06% N - 5,14% 
 EMI12.2 
 Le chlorhydrate de DeL-là3-diméthyl-3-carbométhoxy- 6,7 diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine fond à 193-195 <, celui de l'isomère L fond à 213-21500 z-a-7 - +130  (c-l, méthanol) et celui de   l'iosmère   D fond à 209-211 C, [a]-   -130    (c-1, méthanol). 



  Analyse pour C15H20CINO4 Calculé : C -   57,42 %   Trouvé : C - 57,50   %   
H -   6,42 %   H= 5,58 % 
N -   4,46 %     N -     4,68 %   
 EMI12.3 
 A partir de la D, L-1, 3-diméthyl-t.-arbométtioty-6 7-diméthoxy-3 r dihydro-isoquinoléine préparée selon le mode opératoire a),on pré- pare dans de l'acétonitrile, à l'aide d'iodure de méthyle, le   métholodure   de D,L-1,3-diméthyl-3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-   3,4-dihydro-isoquinoléine   qui fond à 215-117 C et avec décompo- sition. 



   Analyse pour C16H22INO4 Calculé : C= 45,83 % Trouvé : C= 45,91 % 
H= 5,29 % H - 5,44 % 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 EXEMPLE 5 
 EMI13.1 
 Préparation de la O,h-1(4-ahloro'tyrylj-3.-méthy.-3-carbort,ho. xy.-fa,i-dimttxoxy-3,1.dihydro-ieoquinoldine et ses sels. 



  14 g de A,L-1,3-diméthyl.3-carbométhoxy-6,7..diméthoxy-3,y-dihydro-isoquinoléine préparée selon l'exemple 4, sont chauffés à l'ébullition 6 heures dans un séparateur d'eau en présence de 7 g de p-chlorobenzaldéhyde dans 130 ml de toluène absolu, avec addition de quantités catalytiques d'acétate de pipéridine. Après cela, on chasse le solvant par distillation sous vide et on recristallise le résidu dans de   l'éthanol   absolu. 



  On obtient un produit P.F. 150 à 153 C; rendement 70 % du ren- dement théorique. 



  Analyse pour C22H22CINO Calculé : C - 66,10 % Trouvé C- 66,21   %   
H - 5,55% H - 5,61 % 
Pour la préparation du monochlorhydrate de D,L-1- 
 EMI13.2 
 ( y'-chlorostyryl)-3-méthyl-3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-3,Y-di- hydro-isoquinoléine, on dissout une solution méthanolique de la base ou bien la base même dans une solution méthanolique d'acide chlorhydrique à chaud. Le chlorhydrate cristallise par refroidissement sous forme d'un sel orangé qui peut être recris- tallisé dans de l'alcool. P.

   F. 224 à 228 C Analyse pour C22H23C12NO4 Calculé : C - 60,56 % Trouvé : C= 60,66 % 
H -   5,32 %   H - 5,44% 
N - 3,21%F   N -   3,20% 
Pour la préparation du métholodure de D,L-1-(4'- 
 EMI13.3 
 chlorostyryl)-3-méthyl-3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-   isoquinoléine,   on fait réagir la base ou une solution benzénique de celle-ci avec de l'iodure de méthyle, on laisse reposer une nuit à température ambiante, on chasse ensuite le solvant sous 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 vide et onnextrait le résidu à l'aide d'éther. Après   recrie-   tallisation dans de l'alcool, la substance obtenue fond à 177- 180 C. 



  Analyse pour C22H25CINO4 Calculé   0 -   50,98 % Trouvé : C= 51,22 % 
H= 4,65 %   H -   4,86 % 
N - 2,58 % N - 2,69 % 
De façon analogue, on obtient par réaction de la 
 EMI14.1 
 D,L-1,3-diméthyl-3-carbométhoxy-6,?-diméthoxy-3,1-dihydro- isoquinoléine avec de l'aldéhyde vératrique, la .-(,4 dimé thoxyj3tyryl)-3-mêthyl-3-carbométhoxy-6s7-dim6thoxy-P4-dihydro. isoquinoléine, dont le chlorhydrate orangé fond à 130-135C. 



  R E V E N D I C A T 1 0 N S 1.- Procédé de préparation do 3'âlkyl-3-carbalkoxy" 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

6,7-diméthoxy-3,4- dihydro-isoquinoléines substituées en posi- tion 1 répondant à la formule générale suivante EMI14.2 dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un groupe alkyle infé- rieur comportant 1 à 5 atomes de carbone et R3 désigne un grou- pe alkyle, aryle, aralkyle ou aralkényle, le noyau aryle de ces groupes pouvant porter un ou plusieurs substituant! constitués par des atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino secondaire ou tertiaire, leurs racémates ainsi que leurs isomères optiques, leurs sels avec des acides minéraux ou organiques indifférents du point de vue physiologique, ainsi que leurs sels alkyliques qu'on peut obtenir à l'aide d'agents d'alkylation,

caractérisé en ce qu'on <Desc/Clms Page number 15> chauffe des esters alkyliques d'acides N-acyl-a-alkyl-a-amino. EMI15.1 -3,4dimdthoxyphénylpropioniques répondant à la formule géné- rale suivante : EMI15.2 dans laquelle R1 , R2 et R3 ont la signification donnée plus haut, en présence d'un agent de condensation convenant à la synthèse de Bischler-Naperalski, comme l'oxychlorure de phosphore ou le pentoxyde de phosphore et, quand les composés obtenus de cette façon, répondant à la formule I, présentent en position 1 un groupe méthyle, on les transforme éventuellement à l'aide d'aldéhydes aromatiques convenablement substitués pour obtenir dos composé de formule générale I dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée plus haut tandis que R3 désigne un groupe aralkényle éventuellement substitué.

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme les composés de formule générale 1 dans laquelle R1, R2 et R ont la signification donnée plus haut à l'aide d'acides minéraux ou organiques dépourvus d'action physi- ologique, comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'aci- de propionique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique et l'acide citrique, de façon à obtenir les sels de cea composés ou bien on fait réagir lesdits composés avec des agents d'alky- lation comme les halogénures d'alkyle, les dialkylsulfatea ou les esters alkyliques d'acide arylsulfoniques de façon à obtenir les dérivés N-alkyliques desdits composés.

<Desc/Clms Page number 16>

3.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 et 2, caractérisé en ce qu'on met en'oeuvre, pour la préparation des composés optiquement actifs de formule géné- rale I, ainsi que leurs sels tertiaires et quaternaires) des composés optiquement actif répondant à la formule générale II.

4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 et 2, caractérisé en ce qu'on scinde les mélanges racémiques de formule I, de façon à obtenir leurs composants optiquement actifs en opérant de manière connue en soi. EMI16.1

5.- 3-alkyl--carbalkoxy-6,7-diméthoxy-34-di hydro-isoquinoléine répondant à la formule générale suivante : EMI16.2 dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un groupe alkyle infé- rieur comportant 1 à 5 atomes de carbone et R3 désigne un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou aralkényle, le noyau aryle de ces. groupes pouvant porter comme substituant un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino secondaire ou tertiaire, ces composés étant soit sous la forme de leurs mélanges racémiques, soit sous leur forme optiquement active. EMI16.3

6.- Sels des 3-alkyl-3carbalkoxy-a?-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléines répondant à la formule générale donnée ci-dessus, dans laquelle R1, R2 et R3 ont la significa- tion donnée ci-dessus, ces sels étant obtenus par réaction des. dits composés avec des acides minéraux ou organiques sans action .

physiologique comme les hydracides halogénés , l'acide sulfu- rique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, <Desc/Clms Page number 17> l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'a- cide adipique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique et l'acide ascorbique, ces sels étant soit sous forme de racémates, soit sous forme D ou L, 7.- Sels de 3-alkyl-3-carbalkoxy-6,7-diméthoxy- EMI17.1 3,4-dihydro-isoquinoléines de formule générale I donnée ci-dessus dans laquelle R1, R2 et R3 on la signification donnée ci-dessus, ces sels étant obtenus par réaction desdits composés avec des halogénures d'alkyle, des sulfates de dialkyle et,des esters alkyliques d'acides arylsulfoniques, ces sels étant soit' sous forme de racémates,

soit sous la forme D ou L. EMI17.2

8.- 1-(3t,J+?-diméthoxybenzyl)3-méthyl-3-carbo- mthoxy-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine sous forme de racémate ou sous forme D ou L.

9.- I-benzyl-3-:néthyl-3-carbométhoxy-6,?-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléine sous forme de racémate ou sous forme D ou L.

10.- 1-phényl -3-méthyl-3-carbométhoxy-6,7-dimé- EMI17.3 thoxY-3,4-dihydro-ïsoquinoldine sous forme de racémate ou sous forme D ou L, 11,- l.Lt. -chlorostyryl )-3-méthyl-3..carbométhoxy- 6,7-diméthoxY-3,4-dihydro-isoquinoléine sous forme de racémate ou sous forme D ou L, 12.- l-(3',4'-diméthoxystyryl)-3-méthyl-3-carbo'- méthoxy-6$7-diméthoXY-3e4-dihydro-isoquinoléine sous forme de racémate Qu sous forme D ou L.

13.- 1,3-diméthyl-3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléine sous forme de racémate ou sous forme D ou L.

.14.- Composés suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 8 à 13, ces composés étant sous la forme de sels d'acides <Desc/Clms Page number 18> minéraux ou organiques physiologiquement inactifs commeleshydra- cides halogénése, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique et l'acide ascorbique.

15.- Composés suivant l'une ou l'autre des reven- dications 8 à 13 sous la forme de sels dérivés d'halogénure d'alkyle, de sulfate de dialkyle et d'esters alkyliques d'acide arylsulònique.

16. - Compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif au moins un composé suivant l'une ou.l'autre des revendications5 à 15.