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Pr0c61 de préparation de 6,7-diméthoxy- isoquinoléines substituées en position 1.
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La présente invention a pour objet un procédé de
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préparation de 6.7-dim6thoxy-iftoqu1no161nee aubetituéee en position 1 de la formule générale :
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dans laquelle R1 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 désigne un reste hétérocycliques par exemple un reste pyri.dyle ou furyle ou un reste phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs grou- pes alkyle, alkoxy, nitro, cyano ou amino tertiaire, ou bien, lorsque R1 désigne un groupe alkyle inférieur, aussi un reste phényle non substitué, ainsi que les sels de ceux- ci d'acides inorganiques ou organiques physiologiquement indifférents.
Les nouveaux dérivés substitués de la 6,7-diméthoxy- isoquinoléine de la formule générale I et leurs sels, con- formes à l'invention sont d es substances à effet thérapeu-
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tique. Ils sont, plus particuliéremeit, inhibiteurs de plu- sieurs fonctions des thrombocytes, telles qu'adhésion, ag- glomération, contraction et libération d'aminés biogènes à partir de cellules accumulant des amines.
Au cours des dernières années, les fonctions phy- siologiques et pathogénétiques des plaquettes sanguines (ou thrombocytes) dans les phénomènes d'hémostase et de thrombose ont été élucidées. Elles proviennent des capacités
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des thrombocytes d'adhérer au dothelium vasculaire, de s'agglomérer et de modifier leur structure ainsi que de mettre en liberté des facteurs de coagulation et d'autres substances biologiquement actives (MARKWARDT, F.:"Sur l'in- fluence exercée sur la thrombogénèse par le blocus médica- menteux de la fonction dea thrombocytes". Dtsch. Ges. Wesen 22. 923 (1967).
Ces phénomènes amorcent aussi bien la formation du bouchon -hémostatique que ce]le du thrombus intravaaculaire blanc. L'effet des substances anticoagulantes utilisées jusqu'à préaent dans la prophylaxie de la thrombose est basé sur l'intervention dans les phénomènes consécutifs de coagu- lation qui agissent aur la formation de la fibrine. Elles ne sont pas aptes à empêcher la phase initiale de la forma- tion du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes.
Au coure de ses recherchoa sur l'influence médicamenteuse exercée sur la fonction des plaquettes, MARKWARDT a trou- vé que l'alcaloïde de l'opium, la papavérine, connue depuis longtemps comme moyen apasmolytique, peut inhiber plusieurs fonctions des plaquettes (MARKWARDT ,F. ; Barthel, W., Gluss, E et Hoffmann, A : "Recherchee sur l'influence de la papavé- rine sur les fonctions des plaquettes sanguines " Experientia (Basel) 22, 578, 1966. Même auteurs: "Recherches sur l'in- fluence de la papavérine sur les réactions des plaquettes sanguines, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak.
257, 420 (1967). Ce produit pharmaceutique nfest cependant ' pas approprié à l'application comme facteur anti-thrombose, car les doses élevées de papavérine, nécessaires à l'inhibi- tion des fonctions des thrombocytes, ainsi que d'autres propriétés pharmacodynamiques de la papavérine (telles que des effets spaamolytiques vasodilatants qui mènent à l'hy- potonie) interdisent son utilisation thérapeutique dans la prophylaxie de la thrombose.
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Par contre, les composés qu'on peut obtenir selon la présente invention produisent des effets inhibiteurs de fonctions des thrombocytes, qui dépassent de loin ceux de la papavérine et ne présentent pas les effets pharmacody- namiques nuisibles, propres à la papavérine et à d'autres dérivés de la papavérine.
Avec ces substances en réussit à produire in vitro et in vivo l'état recherché d'une thrombasthénie réversible médicamenteuse. C'est pourquoi les composés conformes à la présente invention sont particulièrement propres à être utilisés dans la prophylaxie des thromboses car ils arrê- tent déjà la phase initiale de la formation du thrombus.
Conformément à l'invention, on prépare les nouveaux composés de la formule générale I, soit @) par la condensa- tion de 1-méthyl-6,-diméthoxy-isoquinoléine de la formule:
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dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, avec des aldéhydes de la foraule générale
R2-CHO III dans laquelle R2 s la signification indiquée, en présence d'agents de condensation tels que le chlorure de sine ou l'anhydride acétique, exempte d'eau, soit b) déchydrogéne- tion des composée de la formule générale
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dans laquelle R1 et R- ont la signification déjà indiquée, en présence de catalyseurs tels que le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le palladium ou le platine.
Selon une variante du procédé a) on chauffe les produits de départ avec l'agent de condensation suivant la réspectivité de l'aldéhyde de la formule générale III, de 1 à 8 heures, de préférence de 2 à 3 heures, à de3 températures comprises entre 80 et 200 C, de préférence entre 120 et 160 C.
Après l'achèvement de la réaction, on élimine du mélange réactionnel l'agent de condensation, ou bien ses produite de transformation, avec de l'eau ou bien on le dé- compose. On sépare les produits de la formule générale I, éventusllement après alcalinisation, par filtration cu par leur reprise avec un solvant non miscible à l'eau. Dans ce dernier cas, ou bien on élimine le solvant 'par distillation et on sépare les composée de la formule générale I comme résidu, ou bien on ajoute des acides appropriés à la solu- tion et on obtient les sels correspondants des composés de la formule générale I.
La réaction des composée de la formule générale II avec les composée de la formule générale III se déroule par- ticulièrement bien, lorsqu'on utilise, comme solvant des produite de départ, l'anhydride acétique en excès. Après refroidissement juaqu'a 19 température ambiante, les pro- duits résctionnels recherchée de la formula générale 1 cris- tallisent avec un bon rendement et un haut degré de pureté.
Ils août ensuite séparée de l'anhydride acétique excéden- taire, par filtration.
@elon une autre variante b) du procéda, on chauffe les composés de la formule générale IV dans un solvant sp- proprid en présence d'un catalyseur. pend.et 3 à 10 heure. , des taeparatwraa de 100 à 250 C, de préférence de 150 à ce%0 .
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En tant que solvants à utiliser selon le procédé de l'in- vention, conviennent par exemple, des hydrocarbures à point
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d'ébullitionélevé tels que la décaline ou la tétraline. Les catalyseurs de déshydrogénation peuvent être Mis en oeuvre, sol@ tels que, soit sur des supports appropriés. A titre d'exemples on cite le nickel de Raney, le cobalt de Raney, la mousse de platine, le palladium sur carbone, le palladlum sur un sulfate de baryum, le platine ou le palladium sur de l'oxyde d'aluminium. Après l'achèvement de la déshydrogéna- tion, on sépare le catalyseur par filtration, on élimina le solvant par distillation et on sépare les composée de la formule 1 comme résidus.
Les composés de la formule générale IV, nécessaires comme produits de départ pour la variante b) du procédé de l'invention, peuvent être préparés par exemple par cyclisa- tion des composée de la formule général :
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dans laquelle Ri et R ont le aignificwtion déjà indiquée, d'après le procédé de 81scbler-II.1er81-:Jki.. Mais on peut 66aleoisnt dlebord condenser dee C0llp08&e de la toraule aI- nérale :
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dons laquelle A a la aignificwtion iniqw4w wt R, d4<i<n< un reste alkyle ou phénylorev des 81'A,d.. de la tcrn1. ""'1'.-
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le III et condenser ensuite les produits réactionnels ainsi obtenue, ayant la formule générale
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dans laquelle R1.
R2, R, ont la signification déjà indiquée, pour obtenir les composée de la formule générale IV, en les chauffant dans l'acide acétique glacial en présence d'acide chlorhydrique.
Les composés de la formule I peuvent être soit re- cristallisés dans des solvants appropriés tels que l'éther, l'acétate d'éthyle, l'alcool ou l'isopropanol, soit trans- formée sans purification préalable avec des &cides en leurs sels correspondants.
La transformation dea bases de la fornule générale I en leurs sels est effectuée d'une manière connue par la dissolution de la base dans des aolvanta organiques, télé que alcoola, éther ou hydrocarbures,, et l'addition de l'acide correspondant. En tant qu'acides, on peut utiliser tous
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les acides lnorl8Qiqu.. ou organiques ;y.iologiqu8IDent ad- wiawiblaat tels que les acides halogène-hydrique, sulfurique, nitrique, pboer-boriques 8c.tique, propionique, oxalique. eoloniquo, 8dipque. tartrique, cie9dque. aaccrbiquet mald- iqyao.
La mirl en oeunre de ltinvention aéra mieux ex- p1iq.. à l'aida des anqles non li111t$tit. ci-après! As On ohwfe 6 s de 1,3-disithy:.-.b,7.-d..ithexy- 18.1ftOl.t.1IIt ovoo 2 g de p<b10r0-benr..ld'h1d et 3,6 i ; @
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d'anhydride acétique pendant 3 heures dans un bain d'huile à 150-160 C. Après avoir laissé reposer la nuit, on sépare le produit cristallisé, par filtration sous vide, et on le lave avec de l'éthers Rendement: 6,2 g (66% du rendement théorique) Point de fusion: 181 à 184 C
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Après es recriatelliestion dans l'acétate d'éthy- le, la 1-(41-chlorootyryl)-3-méthyl-697-diméthoxy-ioequi- noléine fond entre 182 et 183,5 C.
Analyse pour C20H18ClNO2 Calculé: C = 70,69% Trouvé: C - 70,66 %
H - 5,30% H - 5,54 %
Cl - 10,48% Cl - 10,37 % N = 4,12% N = 4,05 %
Pour préparer le chlorhydrate du composé, on dissout la base en chauffant dans du benzène, et on y ajoute de l'acide chlorhydrique méthanolique. Le produit précipité est séparé par filtration sous vide, lavé avec du benzène et recristallisé dans de l'alcool à 96%.
Le semi-
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hydrate du chlorhydrate de 1-(4'-chloro6tyryl)-3-méthyl-6,7- diméthoxy-isoquinoléine, fond entre 266 et 268 C
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Analyse pour 201922"/ Hz0 Calculé: C - 62,40% Trouvé : C - 62,42% H - 5,19% H - 5,48%
Cl - 18,45 Cl - 18,72 N = 3.63% N = 3,63% On prépare de la mime manière:
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a) la 1-(4-chloroatyryl)-b,7-diruéthoxy-iaoquinoléine, (dans l'isopropanol) qui fond entre 179 et 181 C; le chlorhydrate (dans l'alcool à 96%) fond entre 247 et 249 C.
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b) la 1-(3',4'-diméthoxy6tyryl)006,?-diméthcxy-isoquinoléino (dîne ltioopropenol) fond entre 146 et 1470C;
le chlorhydrate (dans l'alcool abaolu)fond entre 228 et 232 C. c) la 1-(3',4'-diméthoxy6tyryl)-3-méthyl-6,?ooodiméthoxy-iso- quinoléine (dans llisopropenol) fond entre 139 et 141,50C; le chlorhydrate (dune l'alcool à 96%) fond entre 230 et 234 C.
Exemple 2
On chauffe, pendant 3 heures, à 150-160 C, 3 g de
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1-méthyl-697--tliméthoxy-inoquinoldine, 1,5 g de pyridine-3- aldéhyde et 1,5 ml d'anhydride acétique. Le produit, figé au coure de la nuit en une masse solide, est lavé avec de l'é- ther et dissous dans l'eau. Après avoir ajouté de l'ammonia- que aqueux, on effectue l'extraction avec de l'acétate d'é- thyle.
On sèche les extraits et on fait précipiter, par l'addition d'acide chlorhydrique alcoolique, le semi-liydrate
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du dichlorhydrate de 1 L pyridyl-(3')-inylèneJ-6,7-diméthoxy-isoquinoldine qui, après sa recristallisation dans le méthanol, fond entre 245 et 250 C.
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Analyse pour 18"1812'2 2./2 H20 Calculé : C - 57,74% Trouvé : C - 58,13% H - 5.12% H - 5,02%
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ci - 19,94% Cl m lu N = 7,49% N - 7,57% On prépare de manière analogue le monohydrate du
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dichlorhydrate de 1-±-pyridyl-(3l)-vinylène¯7-3-méthyl-6,7- diméthoxy-isoquinoléine (dans l'alcool à 96%) qui fond entre 233 et 235 C.
La base libre correspondante (dans l'alcool à 96%) fond entre 156 et 158,5 C.