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"Dérives d'anilide d'acide 5-sulfamylsalicylique disubstitu6s en position 3,4'et leurs sels,et leurs procédas de préparation" L'invention se rapporte à un procédé de préparation de
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nouveaux dêyivôo d'anilida d'acide 5-sulfamylaalicyliqua thérapou- tiquement de valeur et de leurs sels, qui sont actifs en particulier
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somitto diurétiques et qui se distinguent vis-à-vis dos aom6a<3a diu- rêtiquomoiit actifs connus par une activité t'hêrapetitiquo améliorée.
Comme diurétiques on utilise des composés comme 6-chlore-
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'-ulfarr r1m1,2,-benWotïiadia, ina-i,i-dioxyde ou 6-chlore-7-8ulfR . fnyl-3,4-'d!.hydro-'l,2,4-benzotMad!.aKine-l,l-dioxyde, qui ne sont e;>t,iLrement /tutef&is pas/eKempts d'activités secondaires non désirées, .
L'objet de l'invention est la découverte et la prépara- tion de nouveau: composés diurétiques et curatifs qui à côté d'une bonne activité diurétique sont libres d'actions secondaires non dési- rées et présentent une compatibilité élevée,
On a trouvé maintenant des nouveaux dérives d'anilide
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d'acide 5 suiïa.my.alàcylique disubstitué en position 3,4 répon- dant à la formule générale
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dans laquelle X représente un atome de chlore ou un groupe mitre et R représente un reste phényle mono- ou disubstitué par des atomes de chlore ou des groupes alkyles inférieurs,
qui comme tels ou sous forme de leurs sels sont exempts d'actions secondaires non désirées présentent une bonne compatibilité et se distinguent vis-à-vis des composés connus de cette nature par une activité diurétique et curative particulièrement bonne,
On peut préparer les nouveaux dérivés d'anilide de l'acide
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5-sulfamylsalicyliqua disubstituda en position 3,4 répondant à la furmulc (dndral0 I, suivant: 1 invontdon, on faisant rdagi,r un acide 4-chlora-5-sulfamylsalicylique substitué en position 3 répondant à la formula générale
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de façon connue en soi avec une amine aromatique répondant à la formule générale :
H2N-R (III) dans lesquelles X et R ont la singification donnée plus haut, en présence d'un déshydratant,
Sous la désignation "groupes alkyles inférieurs" on entend les groupes alkyles, qui contiennent de 1 à 3 atomes do car- bone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle.
Parmi les composés monosubstitués au reste phényle répondant à la formule générale 1 on préfère la position ortho à la position para et à la position méta,
Comme déshydratant , qu'on introduit au mieux à raison d'une quantité de 1/3 à 1/2 mole , calculé pour 1 mole d'acide utilisé répondant à la formule générale II, on peut utiliser dans ce procédé par exemple les halogénures.'d'acide minéraux, de pré- férence le trichlorure de phosphore , qui donne un rendement par- ticulièrement élevé, De même dans l'utilisation de pcntachlorure de phosphore ou d'oxychlorure de phosphore on obtient des résultats avantageux ,
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La réaction des acides 4-chlorc-S-sulfamylsalicyliquGs substitués en position 3, répondant à la formule générale II ,
avec une aminé aromatique répondant à la formule générale III, on pré- sence d'un déshydratant, peut s'effectuer suivant un mode d'exécu- tion de l'invention par chauffage pendant une durée de plusieurs heures du mélange do réaction dans un solvant organique inerte, en chauffant de préférence à la température de reflux du solvant organique.
On choisit alors le rapport molaire du partenaire de la réaction au mieux à 1/1 ,
La durée de la réaction comporte dans ce mode d'exécution environ 3 à 6 heures, et on effectue la réaction de façon avanta- geuse dans une zone de température d'environ 110 à 180 C, de pré- férence entre 130 et 150 C,
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Comme solvant organique inerte pour cette réaction on peut utiliser aussi bien des solvants organiques polaires, par exemple chalorobenzène, qu'également des solvants organiques non polaires, par exemple toluène.
Le chlorobenzène s'est révélé Gomma particulièrement intéressant, De bons résultats ont également été obtenus par utilisation de dichlorobenzène, xylène ou nitrobenzène, on peut également utiliser des mélangea de 2 ou de plusieurs sol- vants, Suivant un autre mode d'exécution de l'invention on peut
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réaliser la réaction des acides 4-c'hlora-5-aulfamylealicyligues substitués en position 3 répondant à la formule générale II avec une amine aromatique répondant à la formule générale III en pré- sence d'un déshydratant également dans un excès d'amine aromatique, celle-ci servant simultanément de solvant, On chauffe alors la mé- lange de réaction,
qui peut contenir jusqu'à environ 11 moles d'amine aromatique calculé sur une mole d'acide (c'est-à-dire un excès d'environ 10 moles d'amine aromatique de la formule générale III), au mieux pendant plusieurs heures, par exemple environ 3 à 5 heures, sur bain d'huile à température élevée, de préférence à une température d'environ 130 à 150 C,
Le traitement des produits de la réaction s'effectue de façon courante et n'offre aucune difficulté technique.
On peut par exemple procéder de telle sorte que le produit de la réaction obtenu sous forme d'un précipité, après séparation de la solution .de réaction est dissous dans une solution ammoniacale aqueuse di- luée, qu'on filtre la solution et qu'on précipite le produit final par addition d'acide et qu'ensuite on purifie par recristallisa- tion,
Après isolement et purification de façon connue on peut
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transformer les nouveaux dérivés d'anilido d'acide 5-sulfamylsalicy- lique, par exemple par dissolution des composés dans des solutions
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aqueuses ou alcooliques d'ammoniac ou d'un hydroxyde de ntal alca- lin et ensuite évaporation du solvant sous vide, pour obtenir le sel ammonique ou les sels alcalins.
Les acides 4-chlore-5-sulfamylsalicyliques, répondant à la formule générale II, substitués en position 3 à introduire comme produit de départ pour le procédé suivant l'invention, peuvent être obtenus suivant des méthodes connues, par exemple :
a) par chloration ou nitration d'acide 4-chlore-5-sulfamyl- salicylique, b) par sulfochloration d'un acide 4-chlore-salicylique substitué en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe nitro et ensuite transformation du sulfochlorure obtenu en sulfona- mide correspondant par réaction avec de l'ammoniac ou c) au départ d'acide 4-chlore-5-chlorosulfonylsalicylique par chloration ou nitration et ensuite réaction de l'acide 4-chloro- 5-chlorosulfonylsalicylique substitué en position 3 ainsi obtenu avec l'ammoniac pour obtenir l'acide 4-chlore-5-5sulfamysalicylique correspondant .
Les dérivés d'anilide d'acide 5-sulfamylsalicylique di- substitués en position 3,4 qu'on peut obtenir conformément à l'in- vention sont des produits pharmaceutiques de valeur, qui sont utili- sables en particulier comme diurétiques. Ils se sont montrés nette- ment supérieurs dans l'essai sur des animaux en ce qui concerne leur activité diurétique et curative au 6-chlore-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde connu utilisable par voie orale, comme cela ressort de la comparaison suivante:
En ce qui concerne l'activité diurétique sur des rats par administration par voie orale le (2'-méthyl)-anilide d'acide 3,4-dichlore-5-sulfamylsalicylique par exemple montre une valeur de ED50 de 0,062 mg/kg de poids de corps et le (2'-éthyl)-anilide de l'acide 3,4-dichlore-5-sulfamylsalicylique présente une valeur semblable de 0,28 mg/kg, Par contre pour le 6-chlore-7-sulfamyl-
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3,A-dihydro-1,2,4-benzc iadiazine-.,1-dioxyde utilisé comme pro- duit de comparaison on obtient sous les mêmes conditions une valeur de ED50 de 0,31 mg/kg,
D'autres essais effectués sur des rats suivant la méthode de Lipschitz, Hadidian et Kerpezar (J.
Pharmacol. 79, 97-110,1943) ont montré que lors d'administration par voie orale de 100 mg de produit en utilisant les nouveaux composés obtenus conformément à ne l'invention la libération d'une plus grande quantité d'urine/s'effec
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tue que par l'utilisation de 6-chlore-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2, 4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde, C'est ainsi que chaque fois par administration par voie orale de 100 mg de produit par exemple avec
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le (2',6À-diméthyl)-anLlide d'acide -ehlor-3-nitro-5-sulâamylsali cylique on obtient une quantité d'urine de 50,5 ml/kg, avec (2',4'- dichlore)-anilide d'acide 3,4-dichlore-5-xulfamylsalicylique on ob- tient 32,8 ml/kg et avec (2'-éthyl)-anilide d'acide 3,4-dichlore- 5-sulfamylsalicylique on obtient une quantité,de 26,
1 ml/kg par rap- port à une quantité d'urine de 20,5ml/kg lors de l'utilisation de
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6-ohlcre--sulamyl-3,4-dïhydro-1,2,4benzot'hiadiazine-1,1,-dioxyde comme produit de comparaison,
Ces résultats sont d'autant plus étonnants que les acides 4-chlore-5-sulfamylsalicyliques substitués en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe nitro , servant de matière de dé- part dans le procédé conforme à l'invention (acide 3,4-dichlore-5-'
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sulfamylsalîcylique, acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamylsalicy7.ique) ne présentent aucune activité dans le test de diurèse.
Les produits obtenus conformément à l'invention peuvent être utilisés aussi bien comme tels, qu'également sous forme de leurs,sels, éventuellement mélangés avec des supports solides ou liquides convenables de manière habituelle , pour la préparation de préparations pharmaceutiques à administrer en particulier par voie orale, comme des comprimés, pilules, ou dragées.
L'invention est explicitée par les exemples ci-après .
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EXEMPLE 1 (2',6'-diméthyl)-anilide d'acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamylsali- cylique .
On fait réagir 24 gr de 2,6-diméthylaniline àtempérature ambiante avec 1 ml de trichlorure de phosphore, on agite pondant 15 minutes , et dans ce mélange on introduit alors 5,9 gr d'acide
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9-ehlore-3-nitro-9-sulfamylsalicylique, On chauffe ensuite le mn- lange de réaction pendant 3 heures à environ 140 C.
Il se forme alors une solution, que après refroidissement on rend nettement alcaline par addition d'une lessive de soude caustique 2N, Au dé-
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part de la solution on élimine la 2,-dimdthylanil.n excédentaire par extraction à l'aide de chlorure de méthylène, et on acidifia à nouveau la solution, On sépare à la trompe le précipité qui s'est
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alors formé, on lave et on recristalliso dans un méleH1qc n\l"t11ûI101. cau, Le composé obtonu , le (21,6'-dimthyl)-antlide d'acide 4- chlore-3-nLtro-5-sulfnmylsalLcyJ,iquu présente un point do fusion de 265 C. Rendement 1 41% de la théorie.
Pour la préparation du sel potassique on dissout 4 gr de l'anilide obtenu dans 80 ml do méthanol et sous agitation à la chaleur on introduit dans une solution de 1,12 gr d'hydroxyde de potassium dans 20 ml de méthanol. On concentre sous vide la solu-
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tion obtenue. On sèche alors le sel de potassium de !2' , fa' -r3 i mt'- thyl)-anilide d'acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamylsalicyliquQ se présentant comme résidu et on peut l'utiliser sans autre purifia- tion pour la préparation de préparations phùrnncoutiqtH.H... De fa<gon parfaitoment analogue sous uLilisaU.orJjo quantités équi valent OH d'hydroxyde d'ammonium au lieu d'hydres/de de potassium on peut également obtenir le sei ammoniquc: correspondant.
EXEMPLE 2
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(2'-méthyl)-anilide d'acide 3,4-dichlore-5-?uJ,famyisalic,/liqiie
A un mélange constitué de 5,7 gr d'acide 3,4-dichlore-5. sulfamylsalicylique, 2,14 gr de o-toluidine et 100 ml do chloroben-
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zène anhydre on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une solution de 0,9 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de chlorobenzène, Après l'addition de la dernière fraction
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,1Q la solut-ion do trichloruro do phosphore on ac,i,tn encore pondant.
15 minutes à température ambiante, On fait ensuite bouillir le mélange de réaction sous agitation constante pendant 5 heures à reflux. Après refroidissement on sépare le produit brut coloré en jaune à la trompa sous pression réduite , on lave à l'eau et on dissout ensuite dans de l'ammoniac aqueux, On filtre la solution et ensuite on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à réaction nettement acide, On sépare alors par filtration le
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(2''-méthyl)-anilide de l'acide 3,4-dichlore-5--sulfamylealicylique qui s'est sépare sous forme de précipite et on le lave. REcristal-
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UsQ{luns l'4<,iianol, 10 composa présente un point de fusion de 231"C. Rendoment : 32,1% do la théorie.
De façon analogue au mode opératoire explicité dans les exemples précédents on peut préparer les nouveaux dérivés d'anilide
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d'acide 5-sulfamylsôlicyli.que diaubstituc en position 3,4 suivants répondant à la formule générale I 1
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<tb> Point <SEP> de
<tb> fusion, <SEP> C
<tb>
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(2 'chiore) -Aniiide d'acide 3,4-dichiore-5-suliamyisaiicylique 248 (rocristallish dans le méthanol) (2',4'-dioltlore)-anilide d'acide 3,4-diahlore 5- sulfamylsalicylique (recristallisé dans le méthanol) 263 (2'-=t.hyl.)-nnilicio d'acide 3,4-diehlorc 5-sulfamyl- sc\1J cyliquc (rùcrista11 isé dans le méthanol) 211 (2 '-is<.>proi;yi.) -nniiiclo d'acide 3/4-dichloro-S-sulfamyl- s,ii i 4 5.1 i clue (rocrisLallis6 dans bonzôno/ayclohexano) 118 (2',4'-dimt.hyl)anilide d'acide 3,4-diclilore-5-sulfami- 1;
1,1tic',liql\(1 (rccrisLallis(5 dans éthanol) 270' (2',tl'-c3ichloro)-anilidn d'acide 3/4-dich10re-S-sulfamyl- licyliquo (rocristillisé dans méthanol/eau) 228 (2'-mistliyl)-aniiide d'acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamyl-
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<tb> salicylique <SEP> (recristallisé <SEP> dans <SEP> dioxane/eau) <SEP> 270
<tb>
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"Derivatives of 5-sulfamylsalicylic acid anilide disubstituted in position 3,4 'and their salts, and their preparation processes" The invention relates to a process for the preparation of
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new therapeutically valuable 5-sulfamylaalicyliqua anilida dêyivôo and their salts, which are particularly active
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somitto diuretics and which are distinguished vis-à-vis dosages aom6a <3a diuretic active known by an activity improved t'hêrapetiquo.
As diuretics compounds such as 6-chlorine-
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'-ulfarr r1m1,2, -benWotïiadia, ina-i, i-dioxide or 6-chlorine-7-8ulfR. fnyl-3,4-'d! .hydro-'l, 2,4-benzotMad! .aKine-l, l-dioxide, which are not e;> t, otherwise / tutef & is / eK free of unwanted side activities ,.
The object of the invention is the discovery and the preparation of new: diuretic and curative compounds which besides a good diuretic activity are free from undesired side actions and exhibit high compatibility,
We have now found new drifts of anilide
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5 suiïa.my.alkylic acid disubstituted in position 3,4 corresponding to the general formula
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in which X represents a chlorine atom or a miter group and R represents a phenyl residue mono- or disubstituted by chlorine atoms or lower alkyl groups,
which as such or in the form of their salts are free from unwanted side actions exhibit good compatibility and differ from known compounds of this nature by a particularly good diuretic and curative activity,
The new anilide derivatives of the acid can be prepared
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5-sulfamylsalicyliqua disubstituda in position 3,4 responding to furmulc (dndral0 I, following: 1 invontdon, making rdagi, r a 4-chlora-5-sulfamylsalicylic acid substituted in position 3 responding to the general formula
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in a manner known per se with an aromatic amine corresponding to the general formula:
H2N-R (III) in which X and R have the singification given above, in the presence of a desiccant,
By the designation "lower alkyl groups" is meant alkyl groups which contain from 1 to 3 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl groups.
Among the compounds monosubstituted with the phenyl residue corresponding to general formula 1, the ortho position is preferred to the para position and to the meta position,
As desiccant, which is best introduced in an amount of 1/3 to 1/2 mole, calculated per 1 mole of acid used corresponding to general formula II, it is possible to use in this process, for example, the halides . 'mineral acid, preferably phosphorus trichloride, which gives a particularly high yield, Likewise in the use of phosphorus pcntachloride or phosphorus oxychloride, advantageous results are obtained,
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The reaction of 4-chlorc-S-sulfamylsalicyliquGs acids substituted in position 3, corresponding to general formula II,
with an aromatic amine corresponding to the general formula III, a desiccant is present, which can be carried out according to an embodiment of the invention by heating for a period of several hours the reaction mixture in a inert organic solvent, preferably heating to the reflux temperature of the organic solvent.
We then choose the molar ratio of the reaction partner at best at 1/1,
The reaction time in this embodiment is about 3 to 6 hours, and the reaction is advantageously carried out in a temperature range of about 110 to 180 C, preferably between 130 and 150 C. ,
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As inert organic solvent for this reaction it is possible to use both polar organic solvents, for example chalorobenzene, and also non-polar organic solvents, for example toluene.
Chlorobenzene has been found to be particularly interesting. Good results have also been obtained by using dichlorobenzene, xylene or nitrobenzene, it is also possible to use mixtures of 2 or more solvents, According to another embodiment of the invention we can
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carrying out the reaction of 4-c'hlora-5-aulfamylealicylic acids substituted in position 3 corresponding to the general formula II with an aromatic amine corresponding to the general formula III in the presence of a desiccant also in an excess of aromatic amine , the latter simultaneously serving as a solvent, the reaction mixture is then heated,
which may contain up to about 11 moles of aromatic amine calculated on one mole of acid (i.e. an excess of about 10 moles of aromatic amine of general formula III), at best for several hours, for example approximately 3 to 5 hours, on an oil bath at high temperature, preferably at a temperature of approximately 130 to 150 C,
The treatment of the reaction products is carried out in a routine manner and does not offer any technical difficulty.
It is possible, for example, to proceed so that the reaction product obtained in the form of a precipitate, after separation of the reaction solution, is dissolved in dilute aqueous ammoniacal solution, the solution is filtered and the end product is precipitated by adding acid and then purified by recrystallization,
After isolation and purification in a known manner, it is possible
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transforming the novel 5-sulfamylsalicylic acid anilido derivatives, for example by dissolving the compounds in solutions
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aqueous or alcoholic ammonia or an alkali metal hydroxide and then evaporation of the solvent in vacuo, to obtain the ammonium salt or the alkali salts.
The 4-chlorine-5-sulfamylsalicylic acids, corresponding to general formula II, substituted in position 3 to be introduced as starting material for the process according to the invention, can be obtained according to known methods, for example:
a) by chlorination or nitration of 4-chlorine-5-sulfamylsalicylic acid, b) by sulfochlorination of a 4-chlorine-salicylic acid substituted in position 3 by a chlorine atom or by a nitro group and then transformation of the sulfochloride obtained to the corresponding sulfonamide by reaction with ammonia or c) starting from 4-chloro-5-chlorosulfonylsalicylic acid by chlorination or nitration and then reaction of 4-chloro-5-chlorosulfonylsalicylic acid substituted in position 3 thus obtained with ammonia to obtain the corresponding 4-chlorine-5-5sulfamysalicylic acid.
The 3,4-di-substituted 5-sulfamylsalicylic acid anilide derivatives obtainable according to the invention are valuable pharmaceuticals which are particularly useful as diuretics. They were clearly superior in the animal test with regard to their diuretic and curative activity to 6-chlorine-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 - known orally usable dioxide, as shown in the following comparison:
Regarding the diuretic activity on rats by oral administration the 3,4-dichlor-5-sulfamylsalicylic acid (2'-methyl) -anilide for example shows an ED50 value of 0.062 mg / kg of body weight and 3,4-dichlor-5-sulfamylsalicylic acid (2'-ethyl) -anilide has a similar value of 0.28 mg / kg, in contrast to 6-chlorine-7-sulfamyl-
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3, A-dihydro-1,2,4-benzc iadiazine -., 1-dioxide used as a comparison product, an ED50 value of 0.31 mg / kg is obtained under the same conditions,
Other tests carried out on rats following the method of Lipschitz, Hadidian and Kerpezar (J.
Pharmacol. 79, 97-110, 1943) have shown that during oral administration of 100 mg of product using the new compounds obtained in accordance with the invention the release of a greater quantity of urine / effec
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kills only by the use of 6-chlorine-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2, 4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, This is how each time by oral administration of 100 mg product for example with
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the (2 ', 6A-dimethyl) -anLide -ehlor-3-nitro-5-sulâamylsali cylique an amount of urine of 50.5 ml / kg is obtained, with (2', 4'- dichlor) 3,4-dichlor-5-xulfamylsalicylic acid -anilide is obtained 32.8 ml / kg and with (2'-ethyl) -3,4-dichlor-5-sulfamylsalicylic acid anilide one obtains a quantity , from 26,
1 ml / kg compared to a urine quantity of 20.5 ml / kg when using
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6-ohlcre - sulamyl-3,4-dïhydro-1,2,4benzot'hiadiazine-1,1, -dioxide as a comparison product,
These results are all the more surprising given that the 4-chlorine-5-sulfamylsalicylic acids substituted in position 3 by a chlorine atom or by a nitro group, serving as starting material in the process according to the invention (acid 3,4-dichlor-5- '
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sulfamylsalicylic acid, 4-chlorine-3-nitro-5-sulfamylsalicy7.ic acid) showed no activity in the diuresis test.
The products obtained in accordance with the invention can be used both as such and also in the form of their salts, optionally mixed with solid or liquid carriers suitable in the usual way, for the preparation of pharmaceutical preparations to be administered in particular by orally, such as tablets, pills, or dragees.
The invention is explained by the examples below.
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EXAMPLE 1 4-Chlorine-3-nitro-5-sulfamylsalicylic acid (2 ', 6'-dimethyl) -anilide.
24 g of 2,6-dimethylaniline are reacted at room temperature with 1 ml of phosphorus trichloride, the mixture is stirred for 15 minutes, and into this mixture is then introduced 5.9 g of acid.
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9-Ehlore-3-nitro-9-sulfamylsalicylique The reaction mixture is then heated for 3 hours at about 140 ° C.
A solution is then formed which, after cooling, is made distinctly alkaline by adding a 2N sodium hydroxide solution.
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from the solution, the excess 2, -dimdthylanil.n is removed by extraction with methylene chloride, and the solution is again acidified. The precipitate which has formed is separated with suction.
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then formed, it is washed and recrystallized in a methyl Hlqc n \ l "t11ûI101. cau, The compound obtained, the (21,6'-dimthyl) -antlide of 4-chlorine-3-nLtro-5-sulfnmylsalLcyJ, iquu has a melting point of 265 C. Yield 141% of theory.
For the preparation of the potassium salt, 4 g of the anilide obtained are dissolved in 80 ml of methanol and, with stirring at heat, they are introduced into a solution of 1.12 g of potassium hydroxide in 20 ml of methanol. The solution is concentrated under vacuum
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tion obtained. The potassium salt of! 2 ', fa' -r3 i mt'-thyl) -anilide of 4-chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylQ as a residue is then dried and can be used without further purification for the preparation of phùrnncoutiqtH.H ... In a perfect analogous fashion, using OH equivalent amounts of ammonium hydroxide instead of potassium hydroxide can also be obtained. : correspondent.
EXAMPLE 2
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3,4-Dichlor-5-? UJ Acid (2'-methyl) -anilide, famyisalic, / liqiie
Has a mixture consisting of 5.7 g of 3,4-dichlor-5 acid. sulfamylsalicylique, 2.14 gr of o-toluidine and 100 ml of chloroben-
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anhydrous zene is added dropwise at room temperature with stirring a solution of 0.9 ml of phosphorus trichloride in 10 ml of chlorobenzene, After the addition of the last fraction
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, 1Q the solution of phosphorus trichloride on ac, i, tn still laying.
15 minutes at room temperature. The reaction mixture is then boiled with constant stirring for 5 hours at reflux. After cooling, the crude colored yellow product is separated off with suction under reduced pressure, washed with water and then dissolved in aqueous ammonia, the solution is filtered and then concentrated hydrochloric acid is added until with a markedly acid reaction, the
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3,4-Dichlor-5-sulfamylealicylic acid (2 '' - methyl) -anilide which separated out as a precipitate and washed. REcristal-
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Usually, the compound has a melting point of 231 ° C. Yield: 32.1% of theory.
Analogously to the procedure explained in the preceding examples, the new anilide derivatives can be prepared.
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of 5-sulfamylsôlicyli.que diaubstituc in position 3,4 following corresponding to the general formula I 1
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<tb> Point <SEP> of
<tb> merge, <SEP> C
<tb>
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(2 'chiore)-3,4-Dichiore-5-suliamyisaiicylic acid aniide 248 (rocristallish in methanol) (2', 4'-dioltlore)-3,4-diahlorus 5-sulfamylsalicylic acid anilide (recrystallized in methanol) 263 (2 '- = t.hyl.) - 3,4-diehlorc 5-sulfamyl- sc \ 1J cyclic acid nnilicio (rùcrista11 ized in methanol) 211 (2' -is <.> proi ; yi.) -nniiiclo of 3/4-dichloro-S-sulfamyl- s, ii i 4 5.1 i clue (rocrisLallis6 in bonzôno / ayclohexano) 118 (2 ', 4'-dimt.hyl) acid anilide 3,4-diclilore-5-sulfami- 1;
1,1tic ', liql \ (1 (rccrisLallis (5 in ethanol) 270' (2 ', tl'-c3ichloro) -anilidn of 3/4-dich10re-S-sulfamyl- licyliquo (rocristillized in methanol / water) 228 4-Chlorine-3-nitro-5-sulfamyl- acid (2'-mistliyl) -aniiide
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<tb> salicylic <SEP> (recrystallized <SEP> from <SEP> dioxane / water) <SEP> 270
<tb>