BE720440A - - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
"Dérives d'anilide d'acide 5-sulfamylsalicylique disubstitu6s en position 3,4'et leurs sels,et leurs procédas de préparation" L'invention se rapporte à un procédé de préparation de
EMI1.2
nouveaux dêyivôo d'anilida d'acide 5-sulfamylaalicyliqua thérapou- tiquement de valeur et de leurs sels, qui sont actifs en particulier
EMI1.3
somitto diurétiques et qui se distinguent vis-à-vis dos aom6a<3a diu- rêtiquomoiit actifs connus par une activité t'hêrapetitiquo améliorée.
Comme diurétiques on utilise des composés comme 6-chlore-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
'-ulfarr r1m1,2,-benWotïiadia, ina-i,i-dioxyde ou 6-chlore-7-8ulfR . fnyl-3,4-'d!.hydro-'l,2,4-benzotMad!.aKine-l,l-dioxyde, qui ne sont e;>t,iLrement /tutef&is pas/eKempts d'activités secondaires non désirées, .
L'objet de l'invention est la découverte et la prépara- tion de nouveau: composés diurétiques et curatifs qui à côté d'une bonne activité diurétique sont libres d'actions secondaires non dési- rées et présentent une compatibilité élevée,
On a trouvé maintenant des nouveaux dérives d'anilide
EMI2.2
d'acide 5 suiïa.my.alàcylique disubstitué en position 3,4 répon- dant à la formule générale
EMI2.3
dans laquelle X représente un atome de chlore ou un groupe mitre et R représente un reste phényle mono- ou disubstitué par des atomes de chlore ou des groupes alkyles inférieurs,
qui comme tels ou sous forme de leurs sels sont exempts d'actions secondaires non désirées présentent une bonne compatibilité et se distinguent vis-à-vis des composés connus de cette nature par une activité diurétique et curative particulièrement bonne,
On peut préparer les nouveaux dérivés d'anilide de l'acide
EMI2.4
5-sulfamylsalicyliqua disubstituda en position 3,4 répondant à la furmulc (dndral0 I, suivant: 1 invontdon, on faisant rdagi,r un acide 4-chlora-5-sulfamylsalicylique substitué en position 3 répondant à la formula générale
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
de façon connue en soi avec une amine aromatique répondant à la formule générale :
H2N-R (III) dans lesquelles X et R ont la singification donnée plus haut, en présence d'un déshydratant,
Sous la désignation "groupes alkyles inférieurs" on entend les groupes alkyles, qui contiennent de 1 à 3 atomes do car- bone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle.
Parmi les composés monosubstitués au reste phényle répondant à la formule générale 1 on préfère la position ortho à la position para et à la position méta,
Comme déshydratant , qu'on introduit au mieux à raison d'une quantité de 1/3 à 1/2 mole , calculé pour 1 mole d'acide utilisé répondant à la formule générale II, on peut utiliser dans ce procédé par exemple les halogénures.'d'acide minéraux, de pré- férence le trichlorure de phosphore , qui donne un rendement par- ticulièrement élevé, De même dans l'utilisation de pcntachlorure de phosphore ou d'oxychlorure de phosphore on obtient des résultats avantageux ,
EMI3.1
La réaction des acides 4-chlorc-S-sulfamylsalicyliquGs substitués en position 3, répondant à la formule générale II ,
avec une aminé aromatique répondant à la formule générale III, on pré- sence d'un déshydratant, peut s'effectuer suivant un mode d'exécu- tion de l'invention par chauffage pendant une durée de plusieurs heures du mélange do réaction dans un solvant organique inerte, en chauffant de préférence à la température de reflux du solvant organique.
On choisit alors le rapport molaire du partenaire de la réaction au mieux à 1/1 ,
La durée de la réaction comporte dans ce mode d'exécution environ 3 à 6 heures, et on effectue la réaction de façon avanta- geuse dans une zone de température d'environ 110 à 180 C, de pré- férence entre 130 et 150 C,
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Comme solvant organique inerte pour cette réaction on peut utiliser aussi bien des solvants organiques polaires, par exemple chalorobenzène, qu'également des solvants organiques non polaires, par exemple toluène.
Le chlorobenzène s'est révélé Gomma particulièrement intéressant, De bons résultats ont également été obtenus par utilisation de dichlorobenzène, xylène ou nitrobenzène, on peut également utiliser des mélangea de 2 ou de plusieurs sol- vants, Suivant un autre mode d'exécution de l'invention on peut
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réaliser la réaction des acides 4-c'hlora-5-aulfamylealicyligues substitués en position 3 répondant à la formule générale II avec une amine aromatique répondant à la formule générale III en pré- sence d'un déshydratant également dans un excès d'amine aromatique, celle-ci servant simultanément de solvant, On chauffe alors la mé- lange de réaction,
qui peut contenir jusqu'à environ 11 moles d'amine aromatique calculé sur une mole d'acide (c'est-à-dire un excès d'environ 10 moles d'amine aromatique de la formule générale III), au mieux pendant plusieurs heures, par exemple environ 3 à 5 heures, sur bain d'huile à température élevée, de préférence à une température d'environ 130 à 150 C,
Le traitement des produits de la réaction s'effectue de façon courante et n'offre aucune difficulté technique.
On peut par exemple procéder de telle sorte que le produit de la réaction obtenu sous forme d'un précipité, après séparation de la solution .de réaction est dissous dans une solution ammoniacale aqueuse di- luée, qu'on filtre la solution et qu'on précipite le produit final par addition d'acide et qu'ensuite on purifie par recristallisa- tion,
Après isolement et purification de façon connue on peut
EMI4.2
transformer les nouveaux dérivés d'anilido d'acide 5-sulfamylsalicy- lique, par exemple par dissolution des composés dans des solutions
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aqueuses ou alcooliques d'ammoniac ou d'un hydroxyde de ntal alca- lin et ensuite évaporation du solvant sous vide, pour obtenir le sel ammonique ou les sels alcalins.
Les acides 4-chlore-5-sulfamylsalicyliques, répondant à la formule générale II, substitués en position 3 à introduire comme produit de départ pour le procédé suivant l'invention, peuvent être obtenus suivant des méthodes connues, par exemple :
a) par chloration ou nitration d'acide 4-chlore-5-sulfamyl- salicylique, b) par sulfochloration d'un acide 4-chlore-salicylique substitué en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe nitro et ensuite transformation du sulfochlorure obtenu en sulfona- mide correspondant par réaction avec de l'ammoniac ou c) au départ d'acide 4-chlore-5-chlorosulfonylsalicylique par chloration ou nitration et ensuite réaction de l'acide 4-chloro- 5-chlorosulfonylsalicylique substitué en position 3 ainsi obtenu avec l'ammoniac pour obtenir l'acide 4-chlore-5-5sulfamysalicylique correspondant .
Les dérivés d'anilide d'acide 5-sulfamylsalicylique di- substitués en position 3,4 qu'on peut obtenir conformément à l'in- vention sont des produits pharmaceutiques de valeur, qui sont utili- sables en particulier comme diurétiques. Ils se sont montrés nette- ment supérieurs dans l'essai sur des animaux en ce qui concerne leur activité diurétique et curative au 6-chlore-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde connu utilisable par voie orale, comme cela ressort de la comparaison suivante:
En ce qui concerne l'activité diurétique sur des rats par administration par voie orale le (2'-méthyl)-anilide d'acide 3,4-dichlore-5-sulfamylsalicylique par exemple montre une valeur de ED50 de 0,062 mg/kg de poids de corps et le (2'-éthyl)-anilide de l'acide 3,4-dichlore-5-sulfamylsalicylique présente une valeur semblable de 0,28 mg/kg, Par contre pour le 6-chlore-7-sulfamyl-
<Desc/Clms Page number 6>
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3,A-dihydro-1,2,4-benzc iadiazine-.,1-dioxyde utilisé comme pro- duit de comparaison on obtient sous les mêmes conditions une valeur de ED50 de 0,31 mg/kg,
D'autres essais effectués sur des rats suivant la méthode de Lipschitz, Hadidian et Kerpezar (J.
Pharmacol. 79, 97-110,1943) ont montré que lors d'administration par voie orale de 100 mg de produit en utilisant les nouveaux composés obtenus conformément à ne l'invention la libération d'une plus grande quantité d'urine/s'effec
EMI6.2
tue que par l'utilisation de 6-chlore-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2, 4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde, C'est ainsi que chaque fois par administration par voie orale de 100 mg de produit par exemple avec
EMI6.3
le (2',6À-diméthyl)-anLlide d'acide -ehlor-3-nitro-5-sulâamylsali cylique on obtient une quantité d'urine de 50,5 ml/kg, avec (2',4'- dichlore)-anilide d'acide 3,4-dichlore-5-xulfamylsalicylique on ob- tient 32,8 ml/kg et avec (2'-éthyl)-anilide d'acide 3,4-dichlore- 5-sulfamylsalicylique on obtient une quantité,de 26,
1 ml/kg par rap- port à une quantité d'urine de 20,5ml/kg lors de l'utilisation de
EMI6.4
6-ohlcre--sulamyl-3,4-dïhydro-1,2,4benzot'hiadiazine-1,1,-dioxyde comme produit de comparaison,
Ces résultats sont d'autant plus étonnants que les acides 4-chlore-5-sulfamylsalicyliques substitués en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe nitro , servant de matière de dé- part dans le procédé conforme à l'invention (acide 3,4-dichlore-5-'
EMI6.5
sulfamylsalîcylique, acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamylsalicy7.ique) ne présentent aucune activité dans le test de diurèse.
Les produits obtenus conformément à l'invention peuvent être utilisés aussi bien comme tels, qu'également sous forme de leurs,sels, éventuellement mélangés avec des supports solides ou liquides convenables de manière habituelle , pour la préparation de préparations pharmaceutiques à administrer en particulier par voie orale, comme des comprimés, pilules, ou dragées.
L'invention est explicitée par les exemples ci-après .
<Desc/Clms Page number 7>
EXEMPLE 1 (2',6'-diméthyl)-anilide d'acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamylsali- cylique .
On fait réagir 24 gr de 2,6-diméthylaniline àtempérature ambiante avec 1 ml de trichlorure de phosphore, on agite pondant 15 minutes , et dans ce mélange on introduit alors 5,9 gr d'acide
EMI7.1
9-ehlore-3-nitro-9-sulfamylsalicylique, On chauffe ensuite le mn- lange de réaction pendant 3 heures à environ 140 C.
Il se forme alors une solution, que après refroidissement on rend nettement alcaline par addition d'une lessive de soude caustique 2N, Au dé-
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part de la solution on élimine la 2,-dimdthylanil.n excédentaire par extraction à l'aide de chlorure de méthylène, et on acidifia à nouveau la solution, On sépare à la trompe le précipité qui s'est
EMI7.3
alors formé, on lave et on recristalliso dans un méleH1qc n\l"t11ûI101. cau, Le composé obtonu , le (21,6'-dimthyl)-antlide d'acide 4- chlore-3-nLtro-5-sulfnmylsalLcyJ,iquu présente un point do fusion de 265 C. Rendement 1 41% de la théorie.
Pour la préparation du sel potassique on dissout 4 gr de l'anilide obtenu dans 80 ml do méthanol et sous agitation à la chaleur on introduit dans une solution de 1,12 gr d'hydroxyde de potassium dans 20 ml de méthanol. On concentre sous vide la solu-
EMI7.4
tion obtenue. On sèche alors le sel de potassium de !2' , fa' -r3 i mt'- thyl)-anilide d'acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamylsalicyliquQ se présentant comme résidu et on peut l'utiliser sans autre purifia- tion pour la préparation de préparations phùrnncoutiqtH.H... De fa<gon parfaitoment analogue sous uLilisaU.orJjo quantités équi valent OH d'hydroxyde d'ammonium au lieu d'hydres/de de potassium on peut également obtenir le sei ammoniquc: correspondant.
EXEMPLE 2
EMI7.5
(2'-méthyl)-anilide d'acide 3,4-dichlore-5-?uJ,famyisalic,/liqiie
A un mélange constitué de 5,7 gr d'acide 3,4-dichlore-5. sulfamylsalicylique, 2,14 gr de o-toluidine et 100 ml do chloroben-
<Desc/Clms Page number 8>
zène anhydre on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une solution de 0,9 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de chlorobenzène, Après l'addition de la dernière fraction
EMI8.1
,1Q la solut-ion do trichloruro do phosphore on ac,i,tn encore pondant.
15 minutes à température ambiante, On fait ensuite bouillir le mélange de réaction sous agitation constante pendant 5 heures à reflux. Après refroidissement on sépare le produit brut coloré en jaune à la trompa sous pression réduite , on lave à l'eau et on dissout ensuite dans de l'ammoniac aqueux, On filtre la solution et ensuite on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à réaction nettement acide, On sépare alors par filtration le
EMI8.2
(2''-méthyl)-anilide de l'acide 3,4-dichlore-5--sulfamylealicylique qui s'est sépare sous forme de précipite et on le lave. REcristal-
EMI8.3
UsQ{luns l'4<,iianol, 10 composa présente un point de fusion de 231"C. Rendoment : 32,1% do la théorie.
De façon analogue au mode opératoire explicité dans les exemples précédents on peut préparer les nouveaux dérivés d'anilide
EMI8.4
d'acide 5-sulfamylsôlicyli.que diaubstituc en position 3,4 suivants répondant à la formule générale I 1
EMI8.5
<tb> Point <SEP> de
<tb> fusion, <SEP> C
<tb>
EMI8.6
(2 'chiore) -Aniiide d'acide 3,4-dichiore-5-suliamyisaiicylique 248 (rocristallish dans le méthanol) (2',4'-dioltlore)-anilide d'acide 3,4-diahlore 5- sulfamylsalicylique (recristallisé dans le méthanol) 263 (2'-=t.hyl.)-nnilicio d'acide 3,4-diehlorc 5-sulfamyl- sc\1J cyliquc (rùcrista11 isé dans le méthanol) 211 (2 '-is<.>proi;yi.) -nniiiclo d'acide 3/4-dichloro-S-sulfamyl- s,ii i 4 5.1 i clue (rocrisLallis6 dans bonzôno/ayclohexano) 118 (2',4'-dimt.hyl)anilide d'acide 3,4-diclilore-5-sulfami- 1;
1,1tic',liql\(1 (rccrisLallis(5 dans éthanol) 270' (2',tl'-c3ichloro)-anilidn d'acide 3/4-dich10re-S-sulfamyl- licyliquo (rocristillisé dans méthanol/eau) 228 (2'-mistliyl)-aniiide d'acide 4-chlore-3-nitro-5-sulfamyl-
EMI8.7
<tb> salicylique <SEP> (recristallisé <SEP> dans <SEP> dioxane/eau) <SEP> 270
<tb>
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1, Procédé de préparation de dérivés d'anilide d'acide EMI9.1 5-sulfamylsalicylique disubstituds en position 3,4 répondant à la formule générale : EMI9.2 dans laquelle X est un atome de chlore ou un groupe nitro et R est un reste phényle mono- ou disubstitué par des atomes de chlore ou des groupes alkyles inférieurs, et leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide 4-chlore-5-sulfamylsalicylique substi- tué en position 3 répondant à la formule générale : EMI9.3 de façon connue en soi avec une amine aromatique répondant à la formule générale : H2N-R (III) EMI9.4 dans lesquelles X et R ont la signification précitée, en présen- ce d'un déshydratant et qu'on transforme les produits de condensa- tion ainsi obtenus éventuellement ensuite à l'aide do bases pour obtenir leurs sels, 2.Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence de trichlorure de phosphore comme déshydratant.3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organi- que inerte, par exemple dans le chlorobenzène comme solvant. <Desc/Clms Page number 10>4, Procédé de préparation de dérivés d'anilide d'acide 5-sulfamylsalicylique disubstitués en position 3,4 tel que décrit ci-dessus notamment dans les exemples cités, Bruxelles, le
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1568158 | 1966-08-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=5678133
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| BE720440D BE720440A (fr) | 1966-08-10 | 1968-09-05 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE720440A (fr) |
-
1968
- 1968-09-05 BE BE720440D patent/BE720440A/fr unknown
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