BE723288A

BE723288A -

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Publication number: BE723288A
Authority: BE
Priority date: 1967-11-03
Filing date: 1968-10-31
Publication date: 1969-04-01
Also published as: FR7869M

Description


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  Composition active contre les protozoaires. 



   La   présente intention   concerne de nouvelles composi- %ions   améliorées   qui sont actives contre les protozoaires. 



     L'une   des affections génito-urinaires les plus fré- quentes chez l'homme et la femme est la triichomoniase provoquée      par un protozoaire flagellé de la famille des   Mastigophora   à savoir Trichomonas vaginalis. 



   Ce dernier est un organisme piriforme, habituellement d'une longueur de 15 à 20   /u.,   portant trois flagelles antérrieurs, une membrane ondulante descendant jusqu'à   l'extrémité   du corps et un flagelle postérieur. Ce parasite est connu dans le monde 

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 éixiti,3r? et atteint les organes g4nito-urinnircs des deux sexes. (?liez l'horùme ,yirâ'ee û.ak1 ne fait habituellement pas apparaître de symptômes à l'exception dune sécrétion blanche cvcn-Quelle de .9urt:e j chez la l'ClIflC  Trichomonas ynf,:tnn1JfI peu'c bzz Yoquei une wl vo.vai:i1:î. i;;e qui se traduit par une sécrétion caraeér.stique spumeuse de couleur jaune ou crème alcaline. 



  Dhabitud Ü'l:l.s non exclusivement, la transmlsslon se fait par le C.'a.é'g, 
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 La fréquence de cette affection est telle Quelle est 
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 considérée pr de nombreux auteurs et par les orgm'1isè1 tions 1n'", temationalode la santé cs5tnme un fléau social parce qu.!!un grand nombre de patienta en sont actuellement atteints; 1ndêpen dammcnt du sexe, de la race,de l'âge et de la condition socialoc 
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 Par conséquente on a tenté de mettre au pont des 
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 agents thérapeutiques se prêtant l'admlnistJ:\a.t1!.'.Jn pfl" voie 
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 générale et topique et des compositions d'arsenics des 
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 entibiotiques ont été essayés avec des résultats divers.. 



  Un dérivé de nitroinidazole, à savoir le l (",h1d"o;r:Y' ôthYl,)>?-iùét'hyi ..5-nitpoimiàz,zoie appelé habituellement m0tronlda,"" noie a été utilisé récemment dans ce domaine et a donne des ï:é., SE1(;1tf; &tonn)l.mment bons tant en administration générale que to.. pique Toutefois)) des recherches plus poussées ont Montra qU'il ne conduit la guerision que chez 65 à 7Q% des patients trnit6s, 0 est inopérant che-1 les autres, de sorte que la problème caued par "i;I':1.chomon:1.as:ls reste important. 



  Les causes se ces échos sont nombreuses.. parce qu'elles ' mG tC?f,ti en je1.l 3.a ; eac:;s de souches résistances de Tt1.éhononn? 2t1±9 la couche trophique de la membrane vaginale, la coinfestation pa.1:' 3,s hapignons spécialement Q.mL1tilil !11LJ.\!, les :.xSÂp'as bactériennes concomitantes,, des désordres rs:q.xcs et h?T.mOpal.1.i: la phlogoso, le coI t.. 

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  La présente invention'a pour but de procurer uno nouvelle composition pharmaceutique comprenant au moins un agent chimiotliérapeutique de la série du nitroiixiàazole, spécialement le l"(jS-hydrQxyéthyl)-2-methyl-5-nitroimidazolc et le lysqzyro qui est un polypeptide basique 4 activité enzymatique courant dans la nature tant dans le domaine animal que dans le domaine   végétal.   Ce composé constitue l'un des facteurs d'immunité naturelle. 



   Des essais in vitro et in vivo de   mène   que des recherches 
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 cliniques ont montré que les agents chimiothérupeutiqucs de la série du nitrc.it.1i;j,azole cornue le métronic.azole ont une bonne activité contre les protozoaires, non seulement contre 'J?rj.cho.nonas, vf,1alis mais également contre Giaruia intestinales etc. 



  Le oiétronlàazole répond à la formule: 
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 La formule empirique est la suivante: C6H9N3O3 (poids moléculaire 
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 . ., , 5 , 
Ce compose se présente sous forme d'une poudre blanche   .cristalline   non. odorante avec des reflets légèrement jaunâtres 
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 fondant à 158260 C, Le composa est soluble à raison de 1 g dans lot ml d'eau L 200C et à raison de moins de 1 g dans 100 ml dJ é... thanol, d"éthor ou de chloroforme. Il est soluble dans les acides diluas. 



   Le lvsozvme découvert dans des fluides organiques par Fleming en   19;2   est un polypeptide basique   sulfuré   d'une   struc-   ture hélicoïdale constituée par une chaîne de 129 acides aminés et dont la structure spatiale a récemment   été     déterminée.   Ce 
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 composé est une poudre blanche nicrocristalline, non odorante, 

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 légèrement douce, soluble dans l'eau et dans le   sérum     physio-   logique, mais insoluble dans les solvants organiques   habituels.   



  Son poids moléculaire est de 14,386 et son point isoélectrique de 11,4. 



   Le   lyszyme   est un enzyme   hydrolytque   qui a comme 
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 substrat des mucopeptidez qui sont présents en particulier dans les micro-organismes dans lesquels il sépare les liaisons 3 (.^- .) en un reste 4'aciùe N-ncétyl-glutomique et un reste de   N-acétylgluçosamine,   tandis que la fraction peptidique reste unie à l'acide glutamique, Ce compose a aussi une action 
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 sur la chitine,qui est un polymère de 3-N...acétylgluco:::;amine, et sur d'autres mucopolysaccharides par la libération des sucres N" nminés mais non des acides aminés. Chez les vertèbres,il constitue un facteur c" imlunit6 naturelle de défense antibacterienne et antivirale.

   Certaines des propriétés biologiques du lysozyme sont dues .à sa fonction enzyatique (bact6r1olyse action cicatrisante et mucolytiquo) out sa structure polypeptidique basique (action anti-iiiflamiatoire et antivirale). 



   La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que lorsque le lysozyme tel quel ou à l'état de sel d'un acide inorganique ou organique non toxique est combine avec un nitro- 
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 imiqazole, les possibilités de défense contre les protozoaires et contre les rechutes d'infestation pas les protozoaires sont fortement   accrues.   



   Ces avantages sont dus aux propriétés   biologiques   et   pharmacologiques   du lysozyme parce que   ,ce   dernier qui est   un   
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 facteur à' i rr uit naturelle est présent dans les sécrétions vaginales où il empêche la présence d'organismes pathogènes et une diminution de la quantité de lysozyme peut provoquer une infection microbienne qui est très souvent une   cause concomitante   d'infestation par Trichomonas. 
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  Di outre, le lysozyme agit comme régulateur phys.o.o-.. 

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 gique du. pH dans le vagin et il est bien connu que Trichoronas 
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 :vaginalij3 ne croît que lorsque le pli ûiraiinue. 



   .Il convient de noter que le lysozyme a une action enzymatique contre les bactéries et les protozoaires, et que les 
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 n1 troimid"zolos comTl1 le me Ironie azole ont une activité antirl1ÓtDtolique contre les protozoaires dont les fonctions'ou la structure ont été mouifiées. En outre, les nitroimiùD.zo10s COr.1!:1C le métronidaz01e ont uneaction catalytirue sur lez réactions cnz:r.atiques du lysozyme. D'autre part, le lysozy:r.c a une action favorable sur certains symptômes toujours présents lors d'in- 
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 f estations par Trichomonas va,in4lis, principalement le lysozyme en tant que protéine basique a une action anti-inflam,ratoire parce qu' il bloque les composés interm6o.:i.aires acides uùs a Ilinflami.natior, au site de la lésion.

   De plus, il a uno; action j stimulatrice enzymatique sur la f'ibrillopaèse ot sur l synthè-      
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 se de mucopolysaccharides parce qu'il favorise les processus réparateurs. Finalement, il inhibe la croissance d'un   champignon   
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 com-"1un, à savoir Candi ça albicans qui peut constituer une'autre cause concomitante d"infestations par Trichomonas, par contre les nitroimida.zoles COD1!:

  Je le zdtroiiidazole sont complhte- Ment inactifs contre de tels champignons, cequi est   considéré   par de nombreux auteurs comme une cause partielle des échecs 
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 , . thôrnp'cutiques<o ' Des recherches cliniques effectuées au moyen des nouvelles çompositions suivant la présente invcntion,admL1nistrécs par voie générale et topique ont montr6'qu'il est possible d'viter ou au moins dJatt6nuer les possibilités Pochées thérapeuti- ques ou de rechutes et ces résultats d'essais cliniques ont été contrôlés après plusieurs mois et l'effet obtenu s'est avéré au-   rable.   



   Le rapport dans lequel les deux constituants actifs sont présents dans les compositions suivant la présente invention 

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 peut varier dans une grande mesure et des résultats satisfaisants sont obtenus lorsque le rapport ntireimidazole: lysozyme est d'environ 1:1 à 10:1 et de préférence d'environ 5:1.

   De plus, ces compositions peuvent être   préparées   tant sous forme solide que sous forme liquide au moyen de véhicules ou de diluants con,   venables.   Il est évident que les préparations, se prêtant à l'ad- ministration par voie parentérale doivent être stériles, .Les compositions se prêtant à l'administration par voie orale peuvent être présentées sous forme do   dragées.,'   de com-   primés,   de pastilles sublinguales, de   capsules,   de poudres dis-   persables   ou de granules, et elles peuvent comprendre des ad- ditifs classiques tels que des excipients, des lubrifiants, des agents édulcorants,etc. 



   Les compositions liquides se prêtant à l'administra.* tion par voie orale sont notamment des émulsions, des solutions, des-suspensions,   ds   sirops et élixirs contenant les diluants inertes classiques. Outre ces diluants, elles peuvent aussi comprendre des agents mouillants, des émulsifiants des agents,, de mise en solution, des édulcorants, des aromatisants et des colorants.

   Suivant la   présente   invention, les compositions se prêtant à   l'administration   par voie orale comprennent des capsu- les absorbable.,,, contenant les deux constituants actifs en l'absence ou non de diluants ou d'excipients. ; 
Les compositions se prêtant à l'administration par voie topique sont notamment des crèmes, des onguents, des pom-      mades, des poudres, des suppositoires, des suppositoires vagi. naux et des aérosols comprenant des véhicules inertes classiques, en présence ou non d'anesthésiques locaux, d'agents empêchant les fermentations, d'agents stabilisants, d'agents colorants   .

   ou   d'agents aromatisants, Elles peuvent aussi être présentées sous forme de compositions destinées à l'hygiène telles que des savons, des sels de bain, des bains-mousse, des essences de 

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 bain   Médicales,     etc.,   Les compositions suivant la présente inven- tion se prêtant à l'administration par voie parentérale sont notamment des- solutions stérilesformées avec de   1'eau   ou d'autres liquides convenables, les suspensions ou émulsions additionnées   .on   non d'anesthésiques locaux. Ces compositions peuvent aussi comprendre de; agents   émulsionnants   et solubilisants, de même que des agents dispersants et de conservation.

   Les compositions peuvent être stérilisées par exemple au moyen de filtres de        Seltz,par   incorporation de substances antibactériennes, par ir- radiation ou par chauffage. En   outre,   les   compositions peuvent   aussi'être présentées sous forme de poudres stériles qui peuvent être lyophilisées et dissoutes dans de l'eau   distillée   ou un au- tre milieu in,jectable stérile avant l'utilisation. 



     Lies   exemples suivants illustrent la présente inven-   tien.   



  EXEMPLE 1- 
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<tb> 
<tb> On <SEP> prépare <SEP> des <SEP> comprimés <SEP> contenant <SEP> : <SEP> 
<tb> métronidazole <SEP> 0,250 <SEP> g
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> lysozyme <SEP> 0,052 <SEP> g
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> (bibasique) <SEP> 0,065 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 0,028 <SEP> g <SEP> 
<tb> saccharose <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 0,070 <SEP> g
<tb> talc <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> @ <SEP> 0,005 <SEP> g <SEP> , <SEP> 
<tb> 
   EXEMPLE 2 -    
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> On <SEP> prépare <SEP> des <SEP> comprimes <SEP> effervescents <SEP> contenant;

  
<tb> métrondiazole <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> lysozyme <SEP> ' <SEP> 0,100 <SEP> g
<tb> citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,200 <SEP> g
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,140 <SEP> g
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 0,100 <SEP> g
<tb> 
 

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 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> lactose <SEP> 0130 <SEP> g
<tb> talc <SEP> 0,020 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI8.2 
 stéarate de r.agnsium oeolo g . 1   EXEMPLE 3 -   
On prépare des suppositoires vaginaux effervescents contenant:

   
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> métronidazole <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> lysozyme <SEP> 0,100 <SEP> g
<tb> citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0200 <SEP> g
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,143 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI8.4 
 polyoxythy1ène glycrJ.deS palptitiquer,et stéariques 00060 g n,onost4arate de polyo7éthy1ène 
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> sorbitan <SEP> 0,060g
<tb> mono-, <SEP> di- <SEP> et <SEP> triglycérides
<tb> diacides <SEP> gras <SEP> 1,087 <SEP> g.
<tb> 
 
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  R EV EN D 1 ÇA T 1 ON S. 



   1- Composition pour combattre les infestations par les protozoaires, caractérisée en ce   qu'elle   comprend au moins 
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 un agent chniothrapeut.qu de la série du nltroimidnzole et , du lysozyme ou au moins un sel de ce composé avec un acide organique ou inorganique non toxique. 



     2 ,   Composition suivant la revendication 1, caracté- 
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 ris'ée en ce que le compose ae la série du nitroimllazole est le 1-(3-hydrox.yéthyl)-2-maët:yl.-5-r.itxo.:nidazol,

Claims

3 - Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le lysozyme est utilise sous forme de chlorure.

4 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce cu'elle comprend en outre un véhicule ou diluant pharmaceutique liquide ou solide,. <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1

5 -< Composition suivant t l )'J,r.ü quelconque des revendications préc:(\dùntc.s) C;.L!.'r.Ct.L'1.C in ce que la N\pport nitro.. istidazole ; lysozyme est de 1:J..::. 10:1.

6 - GCraâçf .otî. suivant, 1 revendication 5, c3rctdrisée en ce que le rapport Gait.roi.m.;Faâole : lysozyme est d'en- viron 5:1.

7 - Composition suivant la revendication 1, pour EMI9.2 combattre 1-ei> â.2'estac.is par les protozoaires, en substance comme décrit ci-dessus avec référence aux exemples. EMI9.3 1,iJ , c > [\:1