LU84453A1 - Composition pharmaceutique pour le traitement de la lithiase renale infectee contenant de l'acide propionohydroxamique ou ses sels acceptables en pharmacie - Google Patents

Description

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Composition pharmaceutique pour le traitement de -la lithiase rénale infectée contenant de 11 acide propionohydroxamique ou ses sels acceptables en pharmacie.

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique pour le traitement de la lithiase rénale infectée qui comprend comme principe actif l'acide propionohydroxamique de formule (I) : 5 /0 ch3-ch2-c'^ (I)

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ou ses sels acceptables en pharmacie.

L'utilisation de l'acide acétohydroxamique (AAH), 10 CH^CONHOH, pour le traitement de la lithiase rénale infectée, est déjà connu. Par exemple, A. Martelli et coll. (Urology, vol. XVII, 4, p. 320 et suivantes (1981)) ont signalé l'efficacité d'un tel composé dans le traitement de la lithiase rénale entretenue par les bactéries productrices d'uréase et 15 révélant que l'action du médicament est de réduire l'ammonium et le pH urinaires et d'améliorer 1'antibiothérapie.

Cependant, on sait aussi que l'AAH présente divers effets tératogènes, S. Caube et coll. (Cancer Res. 26, 1448 (1966)) ont observé que l'administration i.p. de 750 mg/kg 20 en une seule prise d'acide acétohydroxamique à des rates gravides le douzième jour de la gravidité provoque des malformations de 50 % des foetus ; une dose de 1000 mg/kg dans les mêmes conditions provoque la mort de 55 % des foetus et des malformations de 100 % des foetus survivants ; enfin, " - 25 une dose de 1500 mg/kg provoque une résorption de 100 % des foetus. Egalement, Th. Von Kreybig et coll. (Arzneimittel- Λ

Forschung 1J3, 645-657 (1968)) ont montré l'activité tératogène de l'AAH, en confirmant pratiquement les résultats de Caube.

30 Un autre aspect négatif du traitement par l'AAH

est l'action mutagène de ce composé.

h l ί 2 Λ Ε. Borenfreund et coli. (J. Nat. Cancer Inst. 32, 667 (1964)) ont montré que l'addition de l'AAH à la concentration de 1,1 x 10"4 M à des cultures de cellules embryonnaires de souris et de hamsters chinois provoque des modifi-5 cations des chromosomes dûs à des altérations de l'ADN.

Dans le brevet BE n° 878 836, on signale de plus que l'AAH est mutagène selon le test d'Ames sur deux souches de. Salmonella typhimurium (TA 100 et TA 98) à la dose de 40 000 vg/boîte.

10 Ces aspects négatifs de l'AAH sont d'autant plus regrettables que le traitement de la lithiase rénale infec-- tée avec un tel composé conduit à des résultats nettement appréciables.

La demanderesse a découvert que pour le même trai-15 tement, il est possible d'utiliser de façon avantageuse l'acide propionohydroxamique (I) (qui est désigné ci-après par l'abréviation APH) qui apparaît dépourvu d'effets mutagènes et tératogènes.

La comparaison systématique de l'acide acétohydro-20 xamique et.de 1'acide propionohydroxamique conduit aux résultats suivants.

- Etude comportementale selon Irwin.

Les deux substances administrées par voie orale à la dose de 1000 mg/kg provoquent des phénomènes qualitative- 25 ment et quantitativement semblables : une mime réduction de la vigilance, une baisse de l'activité motrice, un léger j - ptosis et une légère bradypnée, de mime intensité pour les t : deux substances. Pour les deux substances, la dose asympto- | * matique est inférieure à 250 mg/kg.

30 Tolérance cardiovasculaire.

Chez le lapin, les deux produits administrés par ; voie orale à la dose de 100 mg/kg provoquent une légère di minution (20 %) de la tension artérielle qui est brève pour 1ΆΡΗ (10-30 minutes) et prolongée pour l'AAH (supérieure 35 120 minutes).

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* A cette dose, la fréquence cardiaque n'est pas modifiée par les deux médicaments. A la dose de 500 mg/kg per os, l'APH ne modifie ni la pression sanguine ni la fréquence cardiaque tandis que l'AAH provoque une baisse de 15 % de la 5 pression artérielle moyenne qui demeure 120 minutes après 1'admini stration.

= Toxicité aiguë.

L'acide acétohydroxamique et l'acide propionohy-droxamique administrés par voie orale à la souris ont une 10 toxicité aiguë très voisine : en fait, les DL^q calculées sont de 2471 (limites de confiance 2052-2971) mg/kg pour l'AAH et de 2366 (limites de confiance 1726-3243) mg/kg pour l'APH. Les valeurs obtenues par T. Von Kreybig et coll. (Arzneim. Forsch. 18, 645 (1968)) contrastent partiellement 15 avec les nôtres : il semble que Von Kreybig ait utilisé des produits de qualité moins pure.

Toxicité subaiouë.

Un essai pendant 4 semaines a été effectué sur les deux composés administrés à la dose de 200 mg/kg par voie 20 orale à des groupes de rats "Wistar", 8 mâles et 8 femelles, avec observation quotidienne du comportement, de l'état de santé, de la consommation d'aliments et d'eau et deux fois par semaine détermination du poids corporel des animaux.

A la fin des 4 semaines, les animaux ont été sacrifiés et 25 l'autopsie et les examens hématologiques et hématochimiques ont été effectués. Pendant toute la durée de l'essai, aucune anomalie du comportement des animaux traités par l'AAH et l'APH n'a été observée.

, _ Dès les premiers jours de'traitement par l'AAH, on 30 a observé une baisse de la consommation d'aliments et de la prise de poids chez les rats des deux sexes par rapport aux groupes témoins.

. Egalement chez les rats traités par l'APH, on a j observé une baisse de la consommation d’aliments et de l'ac- ’ 35 croissement du poids corporel, qui a été légèrement plus ; h 4 » » nette que celle observée chez les animaux traités par 1'AAH.

L'examen autopsique des animaux traités par l'AAH et par l'APH a permis d'observer une hypertrophie des organes principaux (thymus, testicules, coeur, foie) qui n'ont 5 néanmoins pas présenté de lésion macroscopique. Aucune différence notable des paramètres hématochimiques n'a été observée entre l'AAH et l'APH.

Mutaaénèse.

En ce qui concerne l'AAH, elle a été précédemment 10 indiquée. Le même essai effectué avec l'APH à la concentra- -4 tion de 1,1 x 10 M sur des cultures de cellules embryonnaires de souris et de hamsters chinois, n'a pas montré, après 24-72 heures d'incubation, une modification morphologique quelconque des chromosomes provoquée par des altéra- .

15 tions de l'ADN. L'acide propionohydroxamique n'est pas non plus mutagène selon le test d'Ames.

Tératogénèse.

L'activité tératogénique de l'AAH a été précédemment indiquée.

20 L'acide propionohydroxamique administré par voie intrapéritonéale une seule fois au treizième jour de la gra-vidité de rats femelles, à la dose de 300 mg/kg, a accru le nombre de foetus morts par rapport à l'AAH (55 % par rapport à 50 %) , mais les foetus survivants présentaient un dévelop- 25 pement parfaitement normal du point de vue morphologique.

Les résultats exposés ci-dessus, qui mettent en évidence des comportements globalement superposables de l'AAH et de l'APH, à l'exclusion des aspects fondamentaux de la mutagénèse et de la tératogénèse, que ne provoque pas • 30 l'acide propionohydroxamique, ont conduit à essayer ce der nier composé dans certains cas cliniques indiqués ci-après. Cas n° 1 (G.S., homme de 32 ans).

, 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries productri- I ces d'uréase ; i ! 35 2) lithiase rénale récidivante.

; J/\ i 5 Néphrolithotomie droite due à une lithiase rénale coralliforme multirécidivante. Après l'opération, une infection urinaire à Proteus mirabilis étant présente, des périodes d'antibiothérapie spécifique ont été effectuées pendant 5 deux mois avec des résultats négatifs.

La combinaison d'acide propionohydroxamique à la dose de 500 mg/jour avec l'antibiothérapie a conduit à la stérilisation des cultures urinaires et à une normalisation des valeurs du pH et de l'ammonium urinaire.

10 Après 5 mois de traitement, on n'a observé ni ef fet secondaire lié au médicament, ni présence de récidive de lithiase.

Cas n° 2 (O.L., homme de 57 ans).

1) Infection urinaire provoquée par des bactéries produc-• 15 trices d'uréase ; 2) lithiase rénale récidivante.

Néphrectomie gauche due à une lithiase coralliforme multirécidivante. Néphrectomie polaire inférieure droite avec élimination d'un calcul coralliforme.

20 Récidive de la lithiase du côté droit. Le patient avait présenté constamment une injection urinaire à Proteus mirabilis et à Klebsiella avec une alcalinité nette de l'urine et des taux d'ammonium urinaires supérieurs à 150 mM/1.

L'antibiothérapie effectuée selon les antibiogram-25 mes des cultures urinaires a échoué sur l'infection urinaire. La combinaison de l'acide propionohydroxamique à la dose de 375 mg/jour et de l'antibiothérapie a provoqué une acidification urinaire suffisante, une baisse des taux d'ammonium urinaires et une résolution de l'infection urinaire. L'arrêt 30 temporaire du médicament a provoqué une réapparition des bactéries productrices d'uréase (Klebsiella). On n'a pas observé d'effet secondaire ni d'accroissement du volume de la lithiase récidivante au cours des cinq mois de traitement. ï Cas n° 3 (V.O., femme de 35 ans).

35 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries produc- /? /(Λ 6 trices d'uréase ; 2) récidive de lithiase rénale.

Deux opérations de néphrolithotomie du coté droit et une néphrolithotomie bivalvulaire du côté gauche.

5 Elle présentait alors une lithiase rénale droite coralliforme avec un rein droit atteint d'une pyélonéphrite importante-

La composition chimique des calculs enlevés a montré qu'ils étaient constitués de phosphate d'ammonium-magné-10 sium et de carbonate-apatite.

La patiente présentait toujours une infection urinaire à Proteus mirabilis avec une numération bactérienne de 10 germes/ml malgré des périodes d'antibiothérapie effectuées au cours des huit mois précédents. La combinaison de 15 l'acide propionohydroxamique à la dose de 500 mg/kg a permis une normalisation de l'ammonium urinaire sans qu'on observe de cristallurie pathologique. Les effets secondaires dûs à l'administration du médicament ont été absents. Absence de récidive de la lithiase du rein gauche.

20 Cas n° 4 (D.S., femme de 37 ans).

1) Infection urinaire provoquée par des bactéries productrices d'uréase ; 2) lithiase rénale récidivante.

Intervention de néphrolithotomie droite en 1976 25 et en 1978 ; néphrolithotomie gauche en 1980. La malade présente alors une lithiase rénale coralliforme droite. Une . nouvelle néphrolithotomie droite avait été projetée.

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La composition chimique des calculs enlevés a montré qu'ils étaient constitués de phosphate d'ammonium-magné-30 sium et de carbonate de calcium. La patiente avait présenté et présentait encore une infection urinaire provoquée par Proteus mirabilis et Klebsiella. La combinaison d'acide propionohydroxamique à la dose de 500 mg/jour et de l'antibiothérapie a conduit après 3 mois d'administration à une 35 normalisation des taux d'ammonium, du pH urinaire et de la

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l*" 7 « cristallurie qui étaient constamment pathologiques lors des examens précédents. Aucun effet secondaire ni récidive de rechute du rein droit n'ont été observés.

Cas n° 5 (M.G., homme de 30 ans).

5 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries produc trices d'uréase ; 2) récidive de lithiase rénale.

Néphrectomie droite par suite d'une lithiase rénale coralliforme récidivante. A subi une néphrotomie bival-10 vulaire gauche pour enlever un calcul coralliforme du bassinet et des calices.

. “ La composition chimique du calcul enlevé a montré qu'il était constitué de phosphate d'ammonium-magnésium et de carbonate de calcium.

15 Le patient après l'opération a continué à présen ter une infection urinaire persistante à Proteus mirabilis avec des taux d'ammonium urinaire élevés (150 mM/1) et une alcalinité nette du pH urinaire ainsi qu'une cristallurie importante de type struvite et carbonate-apatite.

20 Huit mois après la néphrolithotomie gauche, le pa tient présentait une récidive de lithiase localisée au calice supérieur. Les nombreuses périodes d'antibiothérapie subies par le patient pendant 4 ans n'ont ni corrigé 1'infection urinaire ni normalisé les paramètres chimico-physiques 25 urinaires.

La combinaison de 1'antibiothérapie et de 1'acide propionohydroxamique a conduit à une normalisation de l'ammonium urinaire et du pH, à une résolution de l'infection urinaire et à un arrêt du développement d'une formation 30 lithiasique préexistante sans récidives ultérieures.

La posologie utilisée a été de 500 mg/jour ; on n'a pas observé d'effet secondaire au cours des trois premiers mois de traitement- L'invention concerne tous lès aspects industriels 35 associés à l'emploi de l'acide propionohydroxamique comme k i v * 8 agent approprié pour normaliser l'ammonium et le pH urinaire, pour provoquer la disparition de l'infection urinaire, pour arrêter le développement des formations lithiasiques et pour éviter l'apparition de rechutes. Donc un aspect essentiel de 5 l'invention est représenté par des compositions pharmaceutiques contenant des quantités prédéterminées d'APH ou de ses ! sels acceptables en pharmacie choisis parmi les sels miné- ; raux, tels que par exemple les sels de sodium, potassium, ί calcium, magnésium, etc, ou les sels organiques tels que par ; 10 exemple les sels de glucosamine, de trométhamine, d'amino- ; acides tels que par exemple la lysine, l'arginine, etc. On f peut administrer l'APH (par voie orale) sous forme de l'aci de libre et de ses sels acceptables en pharmacie sous forme de capsules, en mélange avec des excipients inertes appro-15 priés ou sous forme de comprimés ou de dragées, d'une poudre ; dispersible et similaires, contenant en plus de l'APH et de ses sels, les diluants inertes précités et/ou un agent dispersant, un colorant et des agents d'aromatisation, etc.

On peut administrer ces compositions une ou plu-20 sieurs fois par jour et elles peuvent contenir d'environ 25 à environ 500 mg, de préférence de 50 à 250 mg, d'APH ou des quantités équivalentes des sels précédemment cités.

Des exemples non limitatifs sont les suivants : - cansules, contenant 72,5-125-250 mg d'APH ; exprimé en 25 acide libre, - comprimés, contenant 72,5-125-250 mg d'APH ; exprimé en ‘ * acide libre, - dragées, contenant 72,5-125-250 mg d'APH ; exprimé en acide libre.

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Claims (5)

1. Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la lithiase rénale infectée, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif l'acide propionohydroxami- 5 que (APH).

2. Compositions pharmaceutiques pour le traitement - de la lithiase rénale infectée, contenant des sels accepta- - blés en pharmacie de l'acide propionohydroxamique choisis parmi les sels de sodium, de potassium, de calcium, de ma- 10 gnésium, de glucosamine, de trométhamine, de lysine et d'arginine.

3. Compositions pharmaceutiques selon l'une des , revendications 1 ou 2, caractérisées en ce qu'on les admi nistre par voie orale.

4. Compositions pharmaceutiques selon la revendi cation 3, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de capsules, de comprimés, de dragées ou de présentations équivalentes.

5. Compositions pharmaceutiques selon l'une quel- 20 conque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent une dose d'environ 25 à environ 500 mg d'APH. VKKkku *