BE730930A

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Info

Publication number: BE730930A
Authority: BE
Priority date: 1968-04-03
Filing date: 1969-04-02
Publication date: 1969-10-02

Description


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  Acides   phénoxy-acétiques   

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 La présente invention est relative à des acides car- 
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 boxyliques bicyclo-.lcoyl-pliénylo:y-al.phc,tiques de formule 
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 dans laquelle R représente un reste   bicyclo-alcoylique   dans lequel les deux anneaux renferment chacun de 5 à 7 ternes cycliques, Ph représente un reste phénylène et   "alc"   représente un reste 
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 alcoylénique inférieur ou alcenylénique inférieur, ou aux dérivés fonctionnels de ces acides, ainsi qu'à leur préparation. 



   L'expression "inférieur", telle qu'elle est utilisée ci-dessus et ci-après conjointement avec des radicaux, Groupes 
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 ou composés or(3aniques signifie que ces radicaux, Groupes et com- posés renferment   jusqu'à 7   atomes de carbone, de préférence   jusqu' à   4 atomes de carbone 
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 Le reste bicyclo-alcoyiique R peut renfermer jusqu'à 14 atonies de carbone ; ses deux anneaux qui comportent de 5 à 7 termes, présentent en commun de un à 4 atomes de carbone, de préférence deux atomes de carbone. Le reste peut, le cas échéant, 
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 être substitué par un ou plusieurs substituent identiques ou différents, en particulier par des   groupes   alcoyle inférieur, par exemple par des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopro- pyle, n-butyle ou isobutyle.

   De tels restes R sont, en premier 
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 lieu, un groupe 1- ou 2-décahydronaphtyle, ainsi qu'un groupe 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou n--2éthyl-'1- ou -2-décahydronaphtyle, 4- ou 8-6thym-1- ou -2- décahydronaphtyle, 5-isopropyl-'1- ou -2- décahydronaphtyle, 4,4- ou 6,7-diméthyl-'1- ou -2-décahydronaph- tyle, ou 4,5,8-trinéthyl-l- ou -2-décahydronaphtyle, ainsi qu'un groupe 1- ou -2-pentalényle, 2- ou -7-norbornanyle, '1-, 2-, 4- ou 7-hef¯ahydro-indnfle, 3-, 4- ou 7-Tréthyl-'1-- ou -2- hexahydro-inûanyle, 5,6-diraéthyl-'I- ou -2-hef3rdro-indanyle, 2-, 3-, 6- ou -bicy c lo. 2. 7oc ty7.e , 2- ou t3-spiro%, 57décyle , 3-, 4- ou 9-déceh>.dro-azulyle, 2-bicyclo/.2.27OCtyle, '1,4- diméthyl-2-bicyclo/2.2.2/octyle, 2-;

   3- ou ;-bicrclo.3.7nonyle, 2- ou 3-smiroj,%,nâécyle, -, 2- ou 7--bicyclo.4.¯Oundêcyle, 2-, 3- ou ?-'oic>.clol'5.2.27nonyle, 3-, 8- ou iG-bicycla.3.% décyle ou fil-, 2- ou 3-dodécahydro-heptalényle. 

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 Le reste 1,2-phénylcr.e ou 1,3-phénylène, de préférence le reste 1,4-phénylène Ph, peut le cas échéant être substitué dans les quatre autres positions par un ou plusieurs, de préfé- rence par jusqu'à deux substituants identiques ou différents, tels que des restes alcoyliques inférieurs, par exemple des restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou iso- butyle, par des groupes alcoxy inférieur, par exemple par des groupes   méthoxy,   éthoxy, n-propyloxy,   isopropyloxy,     n-butyloxy   ou isobutyloxy, par des atomes d'halogène,

   par exemple par des atomes de fluor, de chlore ou de brome, par des groupes trifluo- rométhyle, par des coupes NO2, par des groupes aminogènes, de 
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 préférence par des groupes di-alcoyl(inférieur)-aminogènes, par exemple par des Groupes   diméthylaminogènes   ou des groupes diéthy- 
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 aminogènes. Le reste alcoylénique inférieur "alc" est, de pré- férence, un groupe méthylène ou 2,2-propylène, mais peut cepen- dant aussi être, par exemple, un groupe 1,1-éthylène ou 1,2- éthylène, 1,1-propylène, 1,2-propylène ou   1,3-propylène,   1,1- butylène, 1,2-butylène, 2,2-butylène, 1,3-butylène, 2,3-butylène 
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 ou 1,4-butylène, 1,1-pentylène, 1 , 2-pentylène , 3 , 3-pentylène ou 2,4-pentylène, 3,3-hexylène ou 3,4-hexylène, ou un groupe 4,4heptylène.

   Un reste alcénylénique inférieur "alc" est, par 
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 exemple, un reste éthénylène, 1,2-, 2,3- ou 1 ,3.-prop-1-énylène, '1 ,4-but-'I-énylène , ,4- ou 2,3-but-2-énylène, 2,3-pent-2-énylène, 1,3-hex-2-énylène ou 1,1-hept-3-énylène. 



   Des dérivés fonctionnels des acides de la formule (I) sont, de préférence, leurs esters,tels que leurs esters alcoyli- ques inférieurs, par exemple les esters méthyliques, éthyliques,   n-propyliaues,   isopropyliques, n-butyliques, isobutyliques, butyliques secondaires ou tertio-butyliques, ou des esters alcoy- liques inférieurs substitués, en particulier des esters alcoy- liques inférieurs substitués par un groupe aminogène tertiaire ou par un groupe   alcoxy   inférieur, dans lesquels le groupe tertio-aminogène est en premier lieu un Groupe di-alcoyl(infé- 
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 rieur)-aminogène, par exemple le groupe diméthyla.=ninogène ou le groupe diéthylaminogene, un groupe alcénylène(inférieur)-atxir¯o- gène, par exemple un groupe pyrrolidino ou pipéridino, ou un groupe mono-aza-alcoylène(infàr4-.eur)-aLlinoGàne,

   un groupe mono- oxa-alcoylènc(inférieur)-aminogène ou un groupe mono-thia- aicoyiéne(inîôrielxr)-xmino66ne, par exemple un groupe pipérazino, 

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 un groupe 4-<:Ücoyl(inféri<:u.1' )-l¯i})érazino, comme le Groupe 4- méthyl-nipérazino ou le groupe 4-éthyl-pipérazino, un Groupe moraholino ou un groupe thio-morpholino. 



   D'autres dérivés fonctionnels des acides de la for- mule (I) sont, par exemple, des amides éventuellement substitués 
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 tels que des rono-alcoyl(inférieur)-2.mides ou des di-alcoyl(in- férieur)-amides, des alcoylène(inférieur)-z,nides, des mono-azaalcoylène(inférieur)-amides, des mono-oxa-alcoylène(inférieur)- amides ou des rlono-thia-alcoylène (inférieur )-amides, ainsi que des hydroxy-amides éventuellement substitués (acides hydroxa- miques), ou des nitriles, ainsi que des sels. 



   Dans les restes ester et dans les restes amidiques ci-dessus, deux hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'au- tre par deux atomes de carbone au moins, en premier lieu par deux à trois atomes de carbone. En outre, un groupe aminogène 
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 tertiaire peut aussi être lié avec la reste alcoylique inférieur et constituer ainsi un reste mono-aza-cyclo-ai.coylique ou un reste mono-aza-cyclo-alcoyl-alco:lique inférieur, par exemple un reste 2- ou 3-pyrrolidyle, 1-néth-jl- ou '1-éthyl-3-pyrroli- dyle, 3- ou 4-pipéridyle, 3- ou 4- .péridyl-méthyle, 1- ou 2-méthyl-3-pipéridyle, -4-pipéridyle -3--pipé.idyl-méthßle ou -4-p ip ér id;l-z. =: thyle . 



   Les composés de la présente invention présentent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils pro- voquent une réduction de la teneur en cholestérol du sang, comme on peut le démontrer, par exemple, sur la base d'essais effectués sur des animaux, par exemple sur des   mammifères   tels. que des rats et des chiens pris comme   animaux   d'expérimentation. 



  De préférence, les composés conformes à l'invention sont admi- nistrés, par exemple sous la forme de solutions ou suspensions aqueuses, ou de solutions ou de suspensions dans du poly- éthylène-glycol   "400",   à l'aide d'une sonde stomacale à des 
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 rats mâles, ou à l'aide de capsules de Gélatine à des chiéns mâles, par exemple à des doses journalières de l'ordre de   0,0001   à O,1 g par kg environ, de préférence de l'ordre de 0,001 à 0,05gpar kg environ et, en particulier, de l'ordre de 0,003 à 0,03 g par kg environ. Les animaux d'expérimentation sont soit soumis à une diète normale, soit à une diète avec une teneur élevée on cholestérol ; la teneur totale en choles- 

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 térol du sérum est déterminée dans le sang orbital, avant et après le traitement.

   En outre, le, teneur en   glycéride   et en gly- cérine du sérum chez les rats est déterminée après un jeûne de vingt heures ; le foie est soumis à un examen histologique. 



   Les composés de la présente invention présentent éga- lement des propriétés   anti-inflamnatoires,   comme on peut le montrer, chez les rats, par exemple par le test de la pleurésie provoquée par la térébenthine, ainsi que par le test effectué sur la patte avec le   kaolin   ou la carrageenine. Suivant la méthode d'essai décrite, par exemple, par winter et ses collaborateurs dans la publication intitulée "Proc. Soc. Exptl.

   Biol. & Med.", volume   111,   page 544   (1962),   les composés de   la   présente inven- tion sont administrés sous la forme de solutions ou de suspen- sions aqueuses, à l'aide de sondes stomacales, à des rats mâles et femelles adultes, à des doses quotidiennes de l'ordre de 0,001 à 0,1 g/kg environ, de préférence de l'ordre de   0,01   à   0,075     g/kg   environ et, en premier lieu, de l'ordre 0,04 à 0,06 g/kg environ.

   Une heure plus tard environ, un injecte dans la patte arrière gauche de l'animal d'expérimentation 0,06 ml d'unie solution aqueuse à   1   % de   carrageenine.   Au bout de 3 heu- res, on compare le volume et/ou le poids de la patte arrière gauche atteinte d'oedème avec ceux de la patte arrière droite. 



  La différence entre les deux extrémités est comparée avec celle d'animaux de contrôle non testés ; cette comparaison sert d'é- chelle de mesure de l'effet anti-inflammatoire des composés es- sayés. Les composés de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme agents hypolipidémioues   (hypocholestériné-   miques) pour le traitement de certains syndromes qui peuvent être provoqués,par exemple, par l'artériosclérose, par exemple par l'athérosclérose.

   Ils peuvent également servir d'agents de protection et de traitement du foie,par exemple dans le trai-   tement   de lésions,d'empoisonnements et d'affections hépatiques, comme les intoxications provoquées par les produits chimiques, par exemple par le tétrachlorure de carbone, ou dans la cirrhose, et/ou comme agents anti-inflammatoires dans le traitement de phénomènes arthritiques et   dermatopathologiques,   ainsi que comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres com- posés précieux, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. 

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   Sont particulièrement précieux, eu   égard   à leurs propriétés   pharmacologiques,   les composés de la formule (I), dans 
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 lesquels a représente un groupe 1- ou 2-décahydronaphtyle ou un groupe 2- ou 7-nor-bornanyle, ainsi qu'un groupe mono-, diou tri-alcoyl(inférieur)-1- ou -2-décahydronaphtyle ou un groupe mono-, di- ou   tri-alcoyl(inférieur)-2-   ou   7-nor-bornanyle,   Ph 
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 représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, ainsi qu'un reste alcoyl(inférieur)-1,3-phénylène ou alcoyl(inférieur)-1,4- phénylène, un groupe alcoxy(inférieUJ.')-'1,5-:phén;

  ylène ou alcoxy- ( inf érieur )-'1 ,4-phénylène , un groupe haloGéno-fl,3-nhénylène ou halogéno-1,4-phénylène, un groupe trif 1 uoro.é thy 1-'i , 3-phény lène ou un groupe trifluorométhyl-1,4-phénylène, ou un groupe di- alcoyl(inféri eur)-a..-ino-'1,3-phénylène ou di-alcoyl.(inférieur)- anino-1,4-phénylène, et "alc" représente un reste alcoyiénique inférieur ou alcénylénique inférieur, ainsi que leurs esters alcooliques inférieurs, alcoxy(inféri'eur)-alcoyliques inférieurs, di-alcoyl(i¯nférieur)-amino-alcoylicues inférieurs, alcoylène(in- f érieur )-amino-alco5lio¯ues inférieurs, mono-aza-al coylène(in- férieur)-aEiino-alcoyliques inférieurs, mono-oxa-al coy-lène(in- iôrieur)-wii-1xo-alcoyliques inférieurs ou mono-thia-alcoy lène(in- ±érieur)-anino-alcoyliques inférieurs, ou leurs amides, alcoyl(in- férieur)

  -amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, alcoylène(in- férieur)-a;1,des, ou leurs mono-aza-alcoylène(ini-6ri-ou--)-amides, mono-oxa-alcoylène(inféricur)-amides ou mono-tl1ia-alcoylène(in- férieur) -amides, deux   hétéro-atones   présents étant séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au   noins,   ou les sels d'am- monium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalinoterreux et les sels d'addition avec des acides de ces composés. 



   On préfère, en particulier, eu égard à leurs propriétés pharmaceutiques, les composés de formule 
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 dans laquelle R' représente un reste 1- ou 2-décûhydronaahtfle, ainsi qu'un reste 2- ou   7-nor-bornanyle,   chacun des restes R1 et 

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 32 représente un hydrogène ou un groupe ?;étl;

  3+le, ainsi que les esters alccyliques inférieurs ou les esters di-alcoyl(inférieur)- aoino-alcoyliques inférieurs de ces composés, dans lesquels les hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ou les acides, alcoyl(inférieur)- amides ou di-alco3-1(iniérieur)-mnlides, les sels d'anmonium ou les sels de aétaux alcalins de ces composés, ou bien les sels d'addition, avec des acides non toxiques, pharaaccutiquenent utilisables, des esters di-alco31(infér¯eur)-aino-alcoyliçues inférieurs indiqués ci-dessus. 



   Sont particulièrement intéressants les composés de la formule (la), dans lesquels R' représente le groupe 1- ou 2-décahydronaphtyle, et chacun des restes Ri et R2 représente 
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 un groupe méthyle, ainsi que les sels d'10nilli, les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terretLc de ces composés ; lorsqu'on administre des doses quotidiennes de l'or- dre de 0,001 à   0,1   g/kg environ à des rats et de l'ordre de   0,001   à 0,03 g/kg environ à des chiens, ces composés présentent des propriétés   hypocholestérinémiques   remarquables. 



   Les composés de la présente invention peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple lorsque : 
R-Ph-X (II) , dans laquelle   X   représente un reste transformable en un groupe de formule   -O-alc-Y,   dans laquelle Y représente un groupe   carbo-   xyle libre ou fonctionnellement modifié, on transforme le reste 
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 X eu le groupe de forr,,ule-0-ale-Y ou lorsque b) dans un composé de   formule   
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 Z-151-Q-alÙ-Y (III) , dans laquelle Z représente un reste transformable en le groupe R, 
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 on -braasforse le reste Z en le groupe R, puis, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention. 



   Dans la matière de départ de la formule (II), un reste X peut être transforme en un ou plusieurs stades en le 

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 groupe de formule -O-alc-Y. Le Groupe hydroxyle convient parti- culièrement en tant que reste X. La transformation en le pro- duit désiré de la natière do départ comportant un tel groupe phénolique peut, par exemple, être effectuée en transformant la matière de départ en un sel, en particulier en un sel métal- lique, tel qu'un sel de métal alcalin, par exemple en le sel de lithium, de potassium et de   soâium ;

    cela peut avoir lieu, par exemple, par traitement avec un métal alcalin ou avec un hy- droxyde, carbonate, hydrure, anidure ou alcoolate inférieur d'un tel métal, par exemple avec de l'hydroxyde ou du carbonate de sodium ou de potassium, avec de l'hydrure de lithium ou de sodium, avec de l'amidure de sodium ou de potassium; ou avec le néthylate, l'éthylate ou le tertio-butylate de lithium, de so- dium ou de potassium, ou bien avec un composé organique de métal alcalin, par exemple le butyl-lithium ou le phényl-lithium. 



   Le sel résultant peut ensuite être amené à réagir sur un ester réactif d'un alcool de formule HO-alc-Y,   c'est-à-dire   sur un ester de celui-ci avec un acide fort, tel qu'un acide minéral fort, en particulier un hydracide   halogène   comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, par exemple, ainsi qu'avec un acide sulfurique, ou bien avec un acide sulfonique organique fort tel qu'un acide alcane(inférieur)-sulfonique ou un acide   benzène-sulfonique,   par exemple l'acide méthane-sulfonique, l'acide   éthane-sulfonique   ou l'acide p-toluène-sulfonique.

   La formation du sel métallique peut aussi avoir lieu in   situ,   en faisant réagir mutuellement la matière de départ phénolique correspondante et les esters réactifs, en présence d'un agent capable de former un sel métallique, par exemple le carbonate   de   potassium. 



   La transformation d'un croupe hydroxy libre X en le groupe désiré de formule -0-alc-Y peut aussi avoir lieu en traitant la matière de départ correspondante par un alcool de formule HO-alc-Y en présence d'un carbonate   bisubstitué,   tel qu'un carbonate de diaryle, par exemple le carbonate de diphé- nyle, ou en particulier d'un carbonate de dialcoyle inférieur, par exemple le carbonate de   diméthyle   ou le carbonate de dié- thyle.

   Cette réaction est, de préférence, effectuée à température élevée, par exemple entre 100 C environ et   210 C   environ, de 

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 préférence entre   180 C   environ et   2G0 C   environ, si on le désire en présence d'un catalyseur de trans-estérification tel qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, ou   d'un     alcanolute   inférieur de métal alcalin, par exemple d'un alcanolate inférieur de sodium, et de préféren- ce en l'absence d'un autre diluant.

   Dans cette réaction, il peut se former un ester mixte de l'acide carbonique avec la ma- tière de départ phénolique et l'alcool en tant que produit in-   termédiaire, à   partir duquel on peut ensuite éliminer le dioxyde de carbone dans les conditions de la réaction. 



   Une autre variante pour transformer un Groupe   hydroxyle   X en le Groupe désire de formule -O-alc-Y consiste à faire réa- gir la matière de départ phénolique sur un aldéhyde ou sur une cétone correspondant au reste "ale", en présence d'un dérivé trihalogéné ou tétrahalogéné du méthane et d'une baso forte. Un dérivé   trihalogéné   du méthane est en premier lieu le chloroforme, mais peut aussi être la   1,1,1-trichloracétone,   le bromoforme, la 1,1,1-tribromacétone, l'iodoforme, le chloral, l'hydrate de chloral, le   bromal   ou l'hydrate de bromal; des dérivés tétra- halogénés du méthane sont, par exemple, le tétrachlorure de carbone et le tétrabromure de carbone.

   Une base forte est, en particulier, un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydro- xyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. La réaction est effectuée, de préférence,à.une température élevée et en présence d'un diluant, qui peut aussi être constitué par un excès de l'aldéhyde ou de la cétone. 



   Comme autre reste X transformable en le   groupement   de formule -O-alc-Y, on citera le groupe de formule   -0-CO-R.   dans laquelle Ro représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, tel qu'un atome   d'halogène,   en particulier un   atome   de chlore ou un atome de brome, ou bien un groupe alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy ou un groupe   éthoxy,   ainsi qu'un groupe phényloxy. La matière de départ correspondante est amenée à réagir sur un alcool de formule HO-alc-Y, tandis   qu'on   travail- le, de préférence, dans des conditions qui sont   analogues   ù celles de la réaction d'un tel alcool sur la matière de départ phénolique en présence d'un carbonate disubstitué. 



   Dans la matière de   départ   de la formule   (III),   le groupe Z représente, par exemple, un reste bicyclo-alcénylique 

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 ou bicyclo-alcadiénylique, ou un reste Ó-hydroxy-bicyclo- alcoyliqu, un reste Ó-hydroxy-bicyclo-alcénylique ou un reste Ó-hydroxy-bicyclo-alcadiénylique. Un tel   groupement   peut être transformé en le   groupe   R par réduction, de préférence avec de   l'hydrogène   activé catalytiquement, par exemple en présence d'un catalyseur au nickel, au palladium ou au platine, ou avec de l'hydrogène naissant forme, par exemple, par électrolyse ou par réaction d'un   métal   sur un acide ou sur un alcool. 



   Les composés obtenus conformément au procédé peuvent, d'une manière comme en soi, être transformés en d'autres compo- sés de l'invention. C'est ainsi, par exemple, que des acides libres peuvent être estérifiés par traitement avec des alcools en présence d'un acide fort, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide benzène-sulfonique ou d'acide p- toluène-sulfonique, ou avec des composés diazoïques, et qu'ils peuvent en outre être transformés en 'leurs halogénures d'acide par traitement avec des halogénures de thionyle, par exemple le chlorure de thionyle, ou avec des halogénures d'oxalyle, par exemple le chlorure   d'oxalyle,   ainsi qu'avec des halogénures du phosphore, par exemple le tribromure de phosphore ou le penta- chlorure de phosphore, ou avec des oxyhalogénures de phosphore, comme l'oxychlorure de phosphore,

   par exemple. 



   Les esters obtenus peuvent être hydrolysés en les acides libres, par exemple par traitement avec une solution aqueuse d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple d'hydroxyde de sodium ou   d'hydroxyde   de potassium, ou bien être trans-estérifiés en d'autres esters avec des alcools en présence d'agents acides ou alcalins tels que des acides minéraux ou des acides complexes à base de métaux lourds, ainsi qu'avec des carbonates ou des alcoolates de métaux alcalins ;par   traitement   avec de l'ammo- niac ou des   aminés   appropriées, on peut transformer les esters en amides. 



   Les halogénures d'acide obtenus peuvent, par traitement avec des alcools, ainsi qu'avec de   l'ammoniac   ou des   aminés,   et les sels métalliques ou les sels d'ammonium obtenus peuvent, par traitement avec des halogénures aliphatiques ou   aralipha-   tiques , par exemple avec des chlorures ou des bromures, ou avec des chlorosulfites aliphatiques ou araliphatiques, avec 

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 des halogénures de thionyle, avec du pentoxyde de phosphore, avec des halogénures de phosphore ou des oxyhalogénures de phos- phore, ou avec d'autres halogénures d'acyle, per exemple avec des chlorures d'acyle, suivant le choix des substances de départ ot l'utilisation des réactifs, être transformés en esters, en 
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 halocénures, en anhydrides, en ariides, en acides hydroxa.::

  1Ïques ou en nitriles. 



   Les amides obtenus peuvent, dans des conditions acides ou alcalines, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses d'acides minéraux et/ou d'acides carboxyliques, ou avec des   hydroxydes   de métaux alcalins, être hydrolyses, ainsi qu'al- 
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 cool5sés ou trs-ar.1inés. 



   Les nitriles obtenus peuvent être hydrolyses ou alcoo- lysés, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses ou alcooliques concentrées d'acides ou   d'hydroxydes   de métaux alcalins, ainsi qu'avec une solution alcaline d'eau   oxygénée.   



   Les esters, sels ou nitriles obtenus, qui renferment au   roins   un atome d'hydrogène dans le reste   dans la   posi- 
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 tion a par rapport au groupenent ester, au Groupement salin ou au croupeuent nitrile, peuvent être métallisés dans cette posi- tion, par excnple par traitenent avec des composés orG8..'1iq,.ues de métaux alcalins conne le phényl-lithium ou le tr iphényl- mét'.n1-sodium, ou avec des axidures de métaux alcalins, par exemple l'amidure de sodium, ou avec des alcoolates de :::étaux alcalins, par exeuple avec des alcoolates de sodium, et être ensuite traités per un ester réactif d'un ale8..'101 inférieur tel qu'un halogénure d'alcoyle inférieur, par exemple un chlorure, un bromure ou un iodure d'alcoyle inférieur, et être ainsi   substi-   tués dans la position a. 



   Les composés obtenus, qui comportent un groupe ami- nogène primaire ou secondaire, peuvent être amenés à   réagir'   sur un ester réactif d'un alcool, par exemple sur l'un de ceux indiqués ci-dessus. 



   Dans un composé obtenu, dans lequel le reste "alc" 
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 représente un croupe a1cénylène inférieur, ce groupe peut, par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé   cataly-   tiquement ou avec de l'hydrogène naissant, être   transformé   en le   groupe   alcoylène inférieur   "alc"   saturé correspondant. 

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   Un acide libre obtenu peut, d'une manière connue en soi être transformé en un sel, par exemple par réaction sur une quantitésensiblement  stoéchiométrique   d'un agent salifiant con- venable, par exemple sur de   l'ammoniac,   sur une amine ou sur un 
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 hydroxyde, un carbonate ou un hydroséno-car'bonate de métal alca- lin ou alcalino-terreux. Des sels de ce Genre peuvent être transformés en l'acide libre par traitement avec un acide, par exem- ple avec l'acide chlorhydrique, l'acide sul1tlricuc ou l'acide acéüicueljusqulà ce qu'on ait atteint la vc.leur de pii nécessaire. 



   Le composé comportant un Groupe basique peut, par exemple par réaction sur un acide minéral ou organique, ou sur un échangeur d'anions correspondant, et par   isolement   du sel formé, être transformé en un sel d'addition avec un acide. Un tel sel d'addition avec un acide peut être transformé en le com- posé libre, par traitement avec une base, par exemple avec un 
 EMI12.2 
 hydroxyde de métal alcalin, avec de l'amnoniac ou avec un écà1-n- geur d'anions hydroxyle.

   Des sels   d'addition   non   toxiques   phar- maceuticuement utilisables, sont par exemple ceux avec des aci- des minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique. l'acide phosphorique; l'acide nitrique ou l'acide perchlorique, ou avec des acides organiques tels que des acides carboxyliques ou   sulfoniques   organiques, par exemple 
 EMI12.3 
 les acides ferraique , acétique, propionique, succinique, glyco- lique, lactique, nalique, tartrique, citrique, ascorbique, maléfique, h3rdroxy-maléique;

   pyruvique, phénylacétique, benzoïque, 4--=ino-benzoique, authranilique, 4-hydroxy-benzolque, salicy- lique, amino-salicylirue, embonique ou nicotique, ainsi qu'avec les acides méthane-sulfonique, éthrole-suli'onic,"-/3, hydroxy- éthane-sulfonique, étilylène-sulfonique, avec les acides halogé- no-benzène-sulfoni.quej;, avec l'acide tol-ai.-ne-suifonicue, l'acide naphtalène-sulfonique, l'acide sulfanilique ou l'acide cyclo- hexyl-sulfanique, ainsi que la méthionine, le -'.,rZptoDhane, la lysine ou l'arinine. 



   Les sels et d'autres sels, par exemple les picrates, peuvent aussi être utilisés pour des buts d'identification, ainsi que pour des buts de purification ; c'est ainsi que les acides libres peuvent être transformes en leurs sels, que ceux- ci peuvent être sépares du mélange brut et   qu'on   peut obtenir ensuite les composée libres à partir des sels préalablement 

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 isolés . Compte tenu des rapports étroits existant entre les nouveaux composes sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu, dans ce qui précède et dans ce qui suit, d'entendre par composés libres ou par sels, dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels ou compo- sés libres correspondants. 



   Les mélanges d'isomères obtenus peuvent être scindés en les différents isomères d'une manière connue en soi, par exemple par distillation fractionnée ou par cristallisation, et/ou par chromatographie. Les produits racémiques peuvent être scindés en les antipodes optiques, par exemple par formation et séparation, par exemple par cristallisation fractionnée, de   mélanges   de sels diastéréo-isomères, par exemple de sels avec l'acide d-tartrique ou tartrique, ou avec la d-Ó-phényl- éthylamine, la d-Ó-(1-naphtyl)-éthylamine ou la cinchonidine, ou d'esters. Les épimères obtenus peuvent être épimérisés, par exemple par traitement avec du chlorure d'aluminium. 



   Les réactions   ci-dessus   sont effectuées suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en la présence ou en l'absence de diluants, de préférence de   ceux   qui présentent un comportement inerte   vis-à-vis   des partenaires de la réaction et/ou sont capables de les dissoudre, si c'est nécessaire en présence de catalyseurs, d'agents de condensation ou d'agents de neutralisation, dans une atmosphère inerte, en refroidissant ou en chauffant, et/ou sous une pression élevée. 



   L'invention concerne également les variantes du procédé ci-dessus suivant les quelles on utilise comme matière de départ un composé formé à un stade quelconque du procédé et effectue le (s) stade (s) restant(s) avec ce composé, ou bien suivant les- quelles on interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades ou suivant lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les utilise sous la forme de sels ou de dérivés réactifs. 



   Conformément au procédé, on utilise de préférence des substances de départ conduisant aux composés do l'invention qui ont été décrits précédemment comme étant particulièrement   intéressants.   



   Les substances de départ utilisées conformément au 

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 procédé sont connues ou, lorsqu'elles sont   nouvelles;   peuvent être préparées suivent des méthodes connues en elles-mêmes. 



  C'est ainsi qu'on obtient les substances de départ des   fcrnules   (II) et (III) en faisant réagir une bicyclo-alcancen correspon- dante sur un composé de Grignard alcoxy(inférieur)-phénylé qui, si onle désire, peut être déshydraté ou dans lequel   le groupe   hydroxy peut être estérifié ; on peut en ouvre réduire un pro- duit déshydraté obtenu. Dans un composé ainsi obtenu, le groupe alcoxy inférieur peut être hydrolyse, de préférence par traite- ment avec du chlorhydrate de pyridine, et l' on ebtient alors des substances de départ de la formule (II). Dans un produit intermédiaire non saturé obtenu ou dans un produit intermédiaire constitué par un Ó-acyloxy-phénol, le [groupe hydroxyphénolique. peut, suivant le procédé décrit sous a), être transformé en le groupe de formule   -0-alc-Y.   



   Les substances de départ phénoliques et les produits intermédiaires peuvent également être obtenus en faisant réagir un bicyclo-alcanol sur un composé de formule   H-Ph-X   ou de for- mule H-Ph-O-alc-Y en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou le chlorure   d'aluni--   nium. A la place du composé phénolique libre, de formule H-Ph- OH, on peut aussi utiliser des éthers phénoliques convenables que l'on peut   hydrolyser   en les phénols libres suivant les réac- tions indiquées ci-dessus, par exemple par traitement avec du chlorhydrate de pyridine. 



   Les composés phénoliques obtenus, dans lesquels le reste Ph renferme plus d'un groupe hydroxy, peuvent être par- tiellement éthérifiés, par exemple par traitement avec une quantité stoéchiométrique   d'hydroxyde   de sodium, puis par trai- tement avec un ester réactif d'un   alcanol   inférieur tel qu'un bromure d'alcoyle inférieur ; on obtient ainsi des substances de départ dans lesquelles le reste Ph représente, par   exemple,   un   groupe   alcoxy(inférieur)-phjnylène et X représente un groupe hydroxy. 



   Les produits intermédiaires et les substances de départ   ainsi   obtenus peuvent être mutuellement transformés. Les   mélanges   obtenus peuvent être scindés, comme on l'a indiqué pour les substances finales ; c'est ainsi qu'on peut estérifier des 

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 phénols   racé,-,* loues   par des acides optiquement actifs comme l'a- cide d-camphosulfonique et scinder les esters énantiomères ob- tenus, par exemple par cristallisation fractionnée. 



   Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent être utilisés pour l'obtention de préparations pharmaceutiques les renfermant conjointement ou en Mélange avec des matières de support minérales ou organiques, solides ou liquides, qui sont utilisables pharmaceutiquement et conviennent pour une administration entérale ou parentérale. 



  De telles matières de support sont des substances n'entrant pas en réaction avec les composés de l'invention, comme l'eau, la Gélatine, des glucides, par exemple le lactose, le sucre de raisin ou le fructose, des amidons, par exemple l'amidon de mais , l'amidon de froment, l'amidon de riz ou l'amidon de   marante,   l'acide stéarique et ses sels, par exemple le stéarate de ma- gnésium ou le stéarate de calcium, le talc, des huiles et des Graisses végétales, des gommes, l'acide alginique, des alcools benzyliques, des glycols,   despolyglycols   et d'autres substances de support   connues.   Les préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de conprimés, de dragées, de capsules ou de suppositoires, ou sous forme liquide, par exem- ple à l'état de solutions,

   de suspensions ou d'émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliai- res, par exemple des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants, des sels servant à réGler la pression osmotique et/ou des tampons. 



    Biles   peuvent en outre renfermer d'autres substances thérapeu-   tiqucment   précisées. Les présentes préparations pharmaceuti- ques:qui constituent également un objet de la présente inven- tion, sont obtenues d'une manière connue en soi et renformant de l'ordre de 0,1% à 75% environ, en particulier de l'ordre d'un   pour cent   à 50 % environ de la   substance   active. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exem- ples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures zont indiquées en degrés centigrades. 

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EXEMPLE 1 Tout en agitant, on fait bouillir pendant 5 minutes 
 EMI16.1 
 au reflux un mélange de 23 g de 4-(l-décahydronaphtyl)-phénol, de 36 g d'hydroxyde de sodium et de 600 ml d'acétone. Au cours de 20 minutes, on ajoute au tout 14,4 ml de chloroforme, fait bouillir pendant deux heures de plus au reflux et filtre ensuite. 



  On reprend le résidu de filtration dans 300 ml d'eau, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à   l'éther.   On lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre ; on reprend le résidu dans 150 ml d'hexane et traite la solution par du charbon actif, filtre et concentre.

   On triture le résidu avec du pentane et obtient 
 EMI16.2 
 l'acide 2-/-4-(J-décaliid2onaDht.,,I)-phénylox-,>-7-isobut:;rique de formule 
 EMI16.3 
 qui fond à 110 -   115 ,  
La matière de départ peut être obtenue comme suit : 
A un réactif de   Grignard,   obtenu à partir à.e 9,6 g 
 EMI16.4 
 de copeaux de magnésium et de 75 g de 4-bromo-a-niSOlE dans 155 ml d'éther, on ajoute une solution de 45,6 g de 1-oxo-   décahydronaphtalène   dans 250 ml d'éther, de manière que le mélange bouille au reflux. On fait bouillir pendant deux heures de plus au reflux, agite ensuite pendant 16 heures à la tempé- rature ambiante et refroidit dans un bain de Glace, après quoi 
 EMI16.5 
 on traite goutte-à-goutte par 300 ml d'acide chlorhyc.rique , normal.

   On sépare la couche organique, la lave à   l'eau,   la sèche, la filtre et la concentre. On distille le résidu ; la: fraction qui bout à 125 - 150  sous une pression de 0,2 mm de   ne#'cure   
 EMI16.6 
 est constituée par le 4-(3,.,5,6,7,F3,9,1G-octah;dro-:.-naphtl)- anisole. 



   En présence de   1,5 g   d'oxyde de platine, on  hydrogène,   jusqu'à absorption de la quantité théorique   d'hydrogène,   une 
 EMI16.7 
 solution de 52 G de 4-(3,4,5,6,?,8,Ç,10-octah:;dl'O-7.-L.Dht:jl)- anisole dans 200 nI d'acide acétique glacial. On filtre le 

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 mélange ; on concentre le filtrat sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'éther. On lave la solution   organique   avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, la sèche, la filtre et la concentre. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 120 - 140  sous une pression de   0,2   mm de mercure est constituée par le 4-(1-déca- 
 EMI17.1 
 hjrdnonajohtir1)-anisole. 



   A une masse fondue, obtenue à 210  à partir de   230   ml de pyridine et de 280 ml d'acide chlorhydrique concentré, on 
 EMI17.2 
 ajoute par portions, en agitant, 23,5 g de 4-(l-décahydronaphtyl)- anisole ; on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes au reflux, puis le verse sur 700 g de glace. On extrait le mélange avec de l'éther ; on sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre. On recristallise le résidu dans du pentane ; le 
 EMI17.3 
 4-(l-décahydronaDhtyl)-ph6nol ainsi obtenu fond à 100 - 1.20  environ. 



   EXEMPLE 2 
Tout en agitant, on fait bouillir pendant 5 minutes 
 EMI17.4 
 au reflux un mélange de 19 g de cis-4-(c-décah,dronapntyl)- phénol, de   29,6 g   d'hydroxyde de sodium et de 400 ml d'acétone. 



  On ajoute au tout, au cours de 15 minutes,   11,8   ml de chloro- forme, fait bouillir le mélange au reflux pendant deux heures, le refroidit ensuite dans un bain de glace et le filtre. On dissout le résidu dans 200 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, le filtre et le concentre. On   recris-   tallise le résidu à plusieurs reprises dans un mélange d'hexane 
 EMI17.5 
 et de pentane et obtient ainsi l'acide cis -2 '-(c-âccahdro-   naphtyl)-phényloxy¯7-isobutyrique   de formule 
 EMI17.6 
 qui fond à 102 - 103 . 



   La matière de départ peut être obtenue comme suit : 
A un réactif de Grignard, obtenu à partir de 14,4 g 

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 de magnésium activé et de   112 g   de   l-bromo-anisole   dans 300 ml   d'éther,   on ajoute, en agitant, au cours de   30   minutes, une solution de 70 g de 2-oxo-décahydronaphtalène dans 300 ml d'éther. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures et l'agite pendant 16 heures à la température ambiante, le refroidit ensuite dans un bain de glace et le traite goutte-à- goutte par 300 ml d'acide chlorhydrique normal. On sépare la solution organique, la lave à l'eau, la sèche, la filtre et la concentre.

   On distille le résidu ; la fraction qui bout à 141 - 150  sous une pression de 0,25 mm de mercure est constituée par 
 EMI18.1 
 le cis-4-(3,4,5,6,7,5,9,10-octahldro-2-napht;1)-anisole. 



   En présence de deux grammes d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, on hydrogène, jusqu'à absorption de 824 ml d'hydrogène, une solution de 82,5 g de cis-4-(3,4,5,6, 
 EMI18.2 
 7,8,9,10-octah?dro-2-naphtyl)-anisole,dans 400 ml d'acide acétique glacial. On filtre le mélange ; on concentre le filtrat sous pression réduite et distille le résidu. La fraction qui bout à 133 - 136  sous une pression de   0,3   mm de mercure est constituée par le   cis-4-(2-décahydronaphtyl)-anisole.   



   A une masse fondue, obtenue à 2100 à partir de 240 ml de pyridine et de 295 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute en agitant du   cis-4-(2-décahydronaphtyl)-anisole ;   on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes au reflux, puis le verse sur 1.000 g de glace. On extrait le mélange avec de l'éther; on sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre. On obtient ainsi le   cis-4-(2-décahydronaphtyl)-phénol   fondant à   90 -   98 . 



   EXEMPLE 3 
Tout en agitant, on fait bouillir au reflux pendant 
 EMI18.3 
 5 minutes un mélange de 3,4 g de trans.-4-(2-décazydronap%ayl)- phénol, de 28 ml d'acé'cone et de 4,16 g d'hydroxyde de sodium, puis ajoute 50utte-à-Gouttc un mélange de 2,7ô r: de chloroforme et de 6 ml d'acétone. On fait bouillir au reflux pendant   une     heure   de plus en ajoutant, pendant ce temps, 25 ml d'acétone. 



  Après refroidissement, on filtre le   mélange ;   on lave le résidu de filtration avec de l'acétone, le dissout dans de l'eau,   l'acidifie   avec de l'acide chlorhydrique concentré et l'extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une 

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 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et con- centre sous pression réduite. On reprond le résidu dans   de'   l'éther et extrait la solution organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sépare la couche aqueuse, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite.

   On recristallise le résidu à   plusieurs   reprises dans do l'hexane et obtient ainsi l'acide trans-2-4-   (2-décahydronaphtyl)-phényloxy¯7-isobutyrique   de formule 
 EMI19.1 
 qui fond à 130- 132 . 



   La matière de départ peut être obtenue comme suit :   A   un mélange de 38,5 g de 2-décahydronaphthol et de 46,3 g de phénol, on ajoute, par portions, en refroidissant dans un bain de glace et en   agitant,   33;4 g de chlorure d'aluminium. 



  On agite pendant deux heures de plus à la température ambiante, laisse le mélange reposer pendant deux jours, chauffe ensuite pendant 4 jours à 110  et verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther et du benzène ; après avoir réuni les extraits organiques, on les lave avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 165 - 195  sous une pression de 0,5 mm de mercure est recris- tallisée dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi le   trans-4--   (2-décahydronaphtyl)-phénol fondant à 14? - 149 . 



   La matière de départ peut également être obtenue comme suit : 
On agite pendant une demi-heure à la température ambiante un mélange de   0,3 g   de   cis-4-(2-décahydronaphtyl)-   phénol (exemple 2 ; point de fusion : 90 .- 98    pouvant   être porté à 122 - 123  par deux recristallisations dans de l'éthanol aqueux), de 0,2 g de chlorure d'aluminium et de 10 ml de sulfure de carbone, puis laisse reposer pendant deux jours et concentre 

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 ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau et extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche filtre et concentre.

   On distille le résidu ; la fraction qui bout à 188 - 195  sous une pression de 0,5 mm de mercure est recristallisée dans un mélange d'éther de pétrole et d'éthanol aqueux et l'on obtient ainsi le trans- 
 EMI20.1 
 4-(2-dÉCah;jdronapht;.l)-phénol fondant à 145 - 1470. 



     EXEMPLE   4 
On peut préparer comme suit des comprimés renfermant chacun 0,1 G de la substance active : 
 EMI20.2 
 
<tb> Composition <SEP> (pour <SEP> 10.000 <SEP> comprimés) <SEP> : <SEP> 
<tb> 
 
 EMI20.3 
 Acide cis-c-4-(2-décah;jdronapht;l)-.pényio:cy 7- 
 EMI20.4 
 
<tb> isobutyrique <SEP> 1.000 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 2.535 <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 125 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> (en <SEP> poudre) <SEP> 150 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 150 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> 40 <SEP> g
<tb> 
 
On fait passer les fractions pulvérulentes à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,6 mm.

   On mélange l'acide 
 EMI20.5 
 cis-2-j4-(--3écah;dronàp?t;l)-phénylof,r j-isobutyriaue, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié de l'amidon de mais dans un malaxeur approprié. On net l'autre moitié de l'amidon de   mais   en suspension dans 65 ml d'eau, nuis ajoute la suspension obtenue à une solution bouillante de polyéthylène-glycol dans 260 ml d'eau. On utilise la pâte obtenue pour granuler le mélange pulvérulent en ajoutant, si c'est néces- 
 EMI20.6 
 saire, une autre quantité d'eau.

   On sèche la grunulution à ,5  pendant 16 heures, la fait passer à travers un tamio d'une largeur de maille de 1,2 mm et la transforme en comprimés en utilisant des poinçons concaves d'un diamètre de 10,3 mm, les poinçons supérieurs étant pourvus d'un dispositif servant à empreindre des rainures de rupture. 

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EXEMPLE 5 
Cn prépare   comme   suit des comprimés renfermant chacun 0,05 g de la substance active : 
 EMI21.1 
 Conposition (pour 1.COC conprimés) :

   
 EMI21.2 
 Acide cis-2-/4- ( 2-décahydronaphtyl ) -phényloxy¯¯7- 
 EMI21.3 
 
<tb> isobutyrique <SEP> 33,0 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 51,7 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 13,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> 0,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 
 



   On fait passer individuellement les fracticns pulvé- rulentes à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,3 mm et les mélange bien ensemble. A partir d'un tiers de l'amidon de mais et de la quantité d'eau nécessaire on forme une pâte, avec laquelle on   Granule   le mélange pulvérulent de l'acide cis-2-4- 
 EMI21.4 
 (-déca:dronaaztl)-pnén5lox, 7-isobut;rique, du lactose et d'un tiers de   1'amidon   de mais en ajoutant, si c'est nécessaire, une autre quantité d'eau.

   On sèche la granulation pendant 16 heures à 35 , la fait passer à travers un tamis d'une largeur de maille de 1,2 mm, la mélange avec le reste de l'amidon de mais, avec l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et l'oxyde de silicium colloïdal, puis la transforme en comprimés d'un poids de 0,15 g en utilisant des poinçons concaves d'un diamètre de 71, mm, les poinçons supérieurs étant pourvus d'un dispositif servant à empreindre une rainure de rupture.

Claims

EMI22.1

REVEND 1CATI011 S 1. Les acides carboxyliques bic;c1o-a1coy1-phnYlof- aliphatiques de formule EMI22.2 EMI22.3 dans laquelle R représente un reste oicyclo-alcoylique dans lequel les deux anneaux renferment chacun de 5 à 7 ternies cycliques, Ph représente un reste phénylène et "alc" représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur.

2. Les dérivés fonctionnels des composés suivant la revendication 1.

3. Les composés de la formule (I) suivant la revendi- cation 1, dans lesquels représente un groupe 1- ou 2-décahydro- naphtyou un groupe 2- ou 7-norbornanyle, ainsi qu'un groupe EMI22.4 mono-, di- ou tri-alcoyl(inférieur)-l- ou -2-àécah.-.dronaaht;;l ou un groupe mono-, di- ou tri-alcoyl(inférieur)-2- ou -7-norbornanyle, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, EMI22.5 ainsi qu'un reste alcoyl(inférieur)-1,3-phén;;lène ou alcoyl (inférieur)-1,4-phén;;lène, un groupe alco-(infé1'ieu1')-1,3- phénylènc ou un groupe alco;

çr(iiafôrieur)-1,4-phén=/lène, un groupe halogéno-1,3-phénylène ou halogéno-l,4-phénylène, un groupe triiluorométhyl-1,3-phényléne ou trilluorométhyl-1,4-Dhénylène ou un groupe di-alcoyl (inférieur) -amino--l, 3-phénylène ou di- alcoyl(inférieur)-amino-1,4-phénylène et "alc" représente un reste alcoylénique inférieur eu alcénylénique inférieur.

4. Les esters alcoyliques inférieurs, alcOX7(iniérieu1')- alcoyliques inférieurs, di-alcoyl(inférieur)-anino-alcoyliques inférieurs, alcoylène(inférieur)-anino-alcoyliques inférieurs, ncno-aza-alcoylène(inférieur)-amino-alcoyliques inférieurs, - mono-oxa-alcoylène(inférieur)-p.tiino-nlcoyliqucs inférieurs ou mono-thia-alcoàiléne(in±érieur).-anino-alcoyliques inférieurs, ou les xaiàes,alco;g1<inférieur)-amidex ou di-alcotl(inférieur)- amides, alcoylène(inférieur)-amides, ou les mono-aza-alcoylène (inférieur)-amides, moxo-o;

a-alcoylône<in±érie,J=)-aniàes ou mono- thia-alcoylène(inférieur)-amidese dans lesquels deux hétéro- atomes présents sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ou les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'ad- @ <Desc/Clms Page number 23> dition avec des acides des composés suivant la revendication 3.

5. Les composés de formule EMI23.1 EMI23.2 dans laquelle R' représente un groupe 1- ou 2-décahydronaphtyle, ainsi qu'un groupe 2- ou 7-norbornanyle, chacun des restes R1 t R2 représente un hydrogène ou un groupe méthyle.

6. Les esters alcoyliques inférieurs ou les esters EMI23.3 !-alcoyl(infêrieur)-amino-alcoyliques inférieurs dans lesquels deux hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par aeux atomes de carbone au moins, ou les amides, alcoyl(inférieur)- amides ou di-alcoyl(inférieur)-anides, les sels d'ammonium ou les sels de métaux alcalins des composés suivant la revendication ¯ ou les sels d'addition, avec des acides non toxiques, pharma- ceutiquement utilisables, d'esters di-alcoyl(inféricur)-amino- alcoyliques inférieurs des composés suivant la revendication 5.

7. Les composés de la formule (Ia) suivant la reven- dication 5 dans lesquels R' représente un groupe 1- ou 2-déca- EMI23.4 hydronaphtyle et chacun des restes RI et R2 représente un groupe méthyle.

8. Les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins et les sels de métaux alcalino-terreux des composés suivant la revendication 7. EMI23.5

9. L'acide 2 4-(1-décahfdronapht;jl)-phénylox; 7- isobutyrique.

10. L'acide 2 4-(2-déca..rydronaphtyl)-phénylrx-f 7- isobulyrique.

11. L'acide c.s-2--%'4-(2-décahydranaphtl)-ph.c,:yloxy 7- isobutyrique.

12. L'acide trans-2-4-décahyrollaphtyl)-phénylo¯7- isobutyrique.

13. Les sels des composés suivant les revendications 9 à 11.

14. Les sels des composés suivant la revendication 12.

15. Les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisa- bles, des composés suivant les revendications 1, 2, et 9 à 11.

16. Les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisa- <Desc/Clms Page number 24> bles, des composés suivant la revendication 12.

17. Les préparations pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles renferment l'un des composés indiqués dans les revendications 1 à 11 et 14 18. Les préparations pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles renferment l'un des composés indiqués dans les revendications 12 et 16.

19. Procédé de préparation d'acides carboxyliques EMI24.1 bicyclo-alcoyi-phényloxy-aliphatiques de formule EMI24.2 EMI24.3 dans laquelle R représente un reste bicyclo-alcoyiique dans lequel les deux anneaux renferment chacun de 5 à 7 termes cycliques, Ph représente un reste phénylène et "alc" représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur, ou des dérivés fonctionnels de ces composés, caractérisé par le fait que a) dans un composé de formule R-Ph-X (II) , dans laquelle X représente un reste transformable en un groupe de formule -G-alc-Y, dans lequel Y représente un croupe carbo- xyle libre ou fonctionnellement modifié, on transforme le reste X en le groupe de formule -O-alc-Y, ou que b)

dans un composé de formule Z-Ph-O-alc-Y (III) , dans laquelle Z représente un reste transformable en le groupe R, on transforme le reste Z en le groupe R, puis, si on le désire, qu'on transforme un composé obtenu en un autre des composés de l'invention, et/ou si on le désire qu'on transforme un composé libre obtenu, qui comporte un groupe salifiable, en un sel, ou qu'on transforme un sel obtenu en le composé libre ou un autre sel, et/ou si on le désire qu'on scinde en les différents isomères ,.un mélange d'isomères obtenu.