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Procédé de préparation de nouveaux dérivés de phtalimidine.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de phtalimidine ayant d'intéressantes propriétés biologiques. Les nouveaux composés conviennent donc connue agents thérapeutiques et comme composés intermédiaires pour la synthèse d'agents thérapeutiques.
Les nouveaux composés répondent à la formule générale :
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où R1 représente soit un atome d'hydrogène) soit un radical alkyle ou alkényle de 1 à 6 atomes de carbone portant éventuellement comme substituants des radicaux oxy ou mercapto libres, estérifiés ou éthérifiés, des radicaux amino, des radicaux carboxyle oudes atomes d'halogène, soit un radical aralkyle, cyclo- alkyle ou aryle éventuellement substitué, et m et n valent 0, 1 ou 2, étant entendu que la somme de m et de n vaut 1 ou 2.
Au cas où R1 représente un radical alkyle portant comme substituant un radical amino, il pevt s'agir d'un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire ou d'un radical amino dont l'atome d'azote fait partie d'un radical pentagonal ou hexagonal, par exemple, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou N-méthylpipérazino. R1 peut représenter aussi, par exemple, un radical aminoéthyle, un radical méthylaminoéthyle, un radical diéthylaminoéthyle ou un radical morpholinométhyle. On préfère les composés de formule générale I où la somme de m et de n vaut 2 et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné choisi parmi ceux indiqués ci-dessus et qui est exempt de substituants ou qui porte comme substituants des radicaux non réactifs.
Les composés de formule générale I peuvent comprendre un atome de carbone substitué asymétrique et, par conséquent, se présenter sous des formes isomères. L'invention a pour objet tant la synthèse des composés racémiques de formule I ou de leurs mélanges d'isomères que la synthèse des isomères purs, par exem-
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ple les formes optiquement actives des' composes de formule':!.
Les nouvenux dérivés de phtalimidine qu'on peut obtenir suivant l'invention ont un certain nombre d'effets pharmaceutiques extrêmement intéressants. En particulier, ils ont un effot neuroendoorinien marqué et sont, entre autres, propres à entraver la croissance des tumeurs comme on a pu l'établir, par exemple, au moyen des essais décrits ci-aprèr
Lorsqu'on administre à des rates de la race Spragua- Dawley (SD) d'un âge de 50 à 65 jours et d'un poids moyen de 160 g, une dose unique de 20 mg de diméthylbenzanthracène dans 1 ml d'huile de sésame au moyen d'une sonde oesophagienne, on provoque surtout aux mamelles des tumeurs dont le nombre peut être établi et dont la dimension peut être déterminée par mesure.
Les animaux chez lesquels des tumeurs mammaires ont été induites de la façon indiquée et qui sont traités au moyen des composés de formule générale I présentent une diminution du nombre et de la dimension des tumeurs par rapport aux témoins non traités.Etant entendu qu'on appelle surface de tumeur en mm2, le produit du diamètre de la plus grande tumeur par le diamètre de la plus petite tumeur qu'on peut palper par voie percutanée, la surface de tumeur qui vaut en moyenne initialement 509,6 mm2 pour dix animaux, s'élève, dans le cas des animaux non traités en six semaines jusqu'à une valeur de 1180, 5 mm2, tandis que le nombre des tumeurs passe de 2,3 à 4,5 également en moyenne pour 10 animaux.
Toutefois, si on administre à ces animaux pendant les 6 semaines une alimentation contenant 0,47% de 3-phtalimidino-
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pipéridinedione-2,6 ou 0,?v de --phtalimidino-pipéridinedione- 2,6, la surface de tumeur évolue dans ce temps de 473,5 mm2 à 490,2 mm2 ou de 555,5 mm2 à 364,2 mm2,tandis que le nombre des tumeurs passe de 2,0 à 2,2 ou de 2,8 à 2,5, également en moyenne pour 10 animaux.
En raison de leur effet immunosuppresseur, les compo-
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sés de formule générale I favorisent la croissance des tissus transplantes et ont un effet favorable sur l'évolution, par exemple, des lésions lépreuses, des lésions par rayonnement ou des maladies par auto-immunité.
Dans le cas de nombreux composés de formule générale 1 on a pu, en outre, mettre en évidence un puissant effet sédatif,
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tranquillisant, anticonvulsivant et de relaxation musculaire..
Par exemple, une a inlstration par voie orale de 21 mg de 1-ëthyl--phtalimj ' x:oo--?ipéridinedione-2 y 6 par kg chez la souris protège 50 lez des so"1maux d'essai de l'apparition de crampes mortelles lors à-'ure,, a-,Iuinistration de tartrate de nico- tine à raison de 2,5 mg par kg, Confie la dose létale 50, c'est-à-dire la dose entraînant la mort de 50% des animaux traités, est de 2350 mg/kg chez la souris pour les composés de l'in- vention, l'indice thérapeutique s'établit à la valeur extrêmement favorable de 112. Des résultats avantageux semblables ont été
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obtenus dans le cas d'autres modes deadminis4q-.ration.
Pour préparer les nouveaux composés utiles de formule générale J, on part d'acides jusqu'à, présent non décrits de formule géniale
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où m et n ont las signifioutions f.ui 1.>;oe ént été données cidessus ou dp jeats dérî\,6& ronetio .*1*. cômne dérivés fonotionmels des 4e±des de gdn4-kele lyt il conviant de citer en particulier leurs anhydrides ou 1 nmomàdes ou diamides issus dieto de Formule gén6raloà B2I - 31 , où 1 a la signigication qui Ini a dtd donn±;
ci-dessus$ de mené que leurs ec%eotra avec dçàt âlooola âr=ati4usa au aliphétiqués /' infÇùieux"5, comme des pbàmled
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Lorsquepour synthétiser les composés de formule générale Ion part d'un anhydride d'un acide de formule II et d'une amine de formule III, il est avantageux de chauffer le mélange de réaction en vue de l'achèvement de la réaction ou bien d'exécuter cette dernière en présence d'un agent favorisant la cyclisation.
On peut, en particulier, éliminer par distillation ou par distil- lation azéotropique, l'eau qui se forme au cours de la réaction.
Il est sans importance pour le succès du procédé de l'invention que l'amine de formule III soit utilisée telle quelle ou sous la forme d'un dérivé qui libère l'amine de formule III dans les conditions de la réaction. Ces composés sont, par exemple, des sels comme les carbonates entre autres des amines de formule III. En outre, on peut utiliser comme composé libérant une amine de formule III, des urées, thiourées, amides carboxyliques et autres composés semblables qui dérivent d'une telle amine.
Lorsqu'or,. part d'un monoamide ou diamide d'un acide de formule II avec une amine de formule III, on peut exécuter la cyclisation par chauffage. De préférence on utilise, dans ce cas également, un agent de condensation qui favorise la cyclisation, par exemple de 1'anhydride acétique, du chlorure de thionyle, du chlorure d'acétyle et d'autres agents de déshydratation acides semblables.
Au cas où dans la formule générale I, R1 représente
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un radical alkyle portant comme substituants des radiecux amino et en particulier le radical de formule:
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oi.'.12 ot Fi3 on différents rept6séntent des atones d'hydrogène ou des radicaux alkylo inférielirg5 aryle ou ax.y3a 6i>entu<11.ement siibstitu±ùou bien forment ensemble avec 1-lato'me doaxote auquel ils sont unie un radical haterocyelique pentagonal
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ou hexagonal contenant éventuellement encore d'autres hétéroatomes et éventuellement substitué, il est possible de synthétiser les composés de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale :
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ou m et n ont les significations qui leur ont été données ci- dessus, qui a été obtenu suivant un procède décrit ci-dessus, avec un composé de formule générale :
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où R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données cidessus, ou avec un sel d'un tel composé de formule générale V, en présence de formaldéhyde. Le formaldéhyde est utilise de préfé- rence sous fore d'une solution aqueuse ou alcoolique. Au lieu du formaldéhyde, on peut prendre aussi des composés qui peuvent former le formaldéhyde dans les conditions de la réaction. De
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tels composés sont, par exemple, le perat'ormald6hyde ou l'éther chlorométhyl-méthyliqurv. La réactif est exécutée avantaggU5eent en présence de solvants ou diluants.
On utilise de préférence des solvants organiques, comme le méthanol, l'éthanol ou l'éther
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môno6thylique 4t'thylèe glycol, ou des m6langes d'eau avec des solvants organiques. On exécute la réaction avec avahtage à -aria température élevée, par exempie de 50 à 80oC,mais on peut la 24QIigor aussi à la température ambiante ou som< Tohoidiéscmént.
On peut utiliser en quantités staachimètriqties las ocapagée de -
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formules générales IV et V ainsi que le formaldéhyde,mais on peut également prendre un excès de l'un ou de deux des trois réactifs.
On peut isoler las composés de formule générale 1 ainsi obtenus, éventuellement après concentration du mélange de réaction, en les faisant cristalliser par refroidissement ou en ajoutant au mélange de réaction un agent liquide dans lequel les produits formés ont une solubilité faible ou nulle. Par exemple, pour isoler les produits dun mélange alcool/eau, on peut y 'ajouter un 'alcool. On peut également éliminer par distillation le solvant ou diluant mis en oeuvre et recristalliser le 'résidu dans un solvant ou dans un mélange de solvants convenable.
On peut préparer les composés de formule générale I, où R1 représente un radical méthylène portant comme substituants des radicaux amino, en faisant réagir un composé de formule générale::
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iN;à * et ri ont les significations qui leur ont été 'données 'c1"dàésùs , et X représente ua radical oxy, un atom.'-d;hi6-:'p':;\iâ1'::/ oxy estéririé (obtenu partir d'un,composé pi,él3arl- ---su Ï"'azï v. ti'.,', ¯ür jde' px'c'cds cild%ssuô,'de f essuie génée IV,t'l? ,iYXt.,Ó: :.+.,,Y4 .-.:.-r'''. -.-''/..-:-'./.'.' an de composes libérant formalddhyde @'dàris i1-e-s'-- '6ndï e, a-.- ?e&ction, àven%<àeàéméùé" avec traitement ulterieurpar'unâëi(lô)s.ve(: ,#.'. - '.. ,l , J;.l" ., , ,' : .." :-i;:?.> ,; ii (; "{1}J,l!\cl:;{:!.l;;t;"jt7.
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Enfin, on peut préparer des composés de formule générale ,où R1 représente un radical méthylène portant comme substituants des radicaux amino,en faisant réagir un composé obtenu suivant l'un des procédés ci-dessus,de formule Générale IV, avec un composé de formule générale:
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où R2, R3 et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. On peut exécuter la réaction en présence d'un solvant organique et éventuellement en éliminant par azéotropie, l'eau formée au cours de la réaction.
On peut obtenir les composés de formule II, par exen.ple, en réduisant dans un acide de formule générale:
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où m et n ont les significations qui leur ont été données cidessus, l'un des radicaux carbonyle du radical phtalimido en un radical Clip. On peut, par exemple, aussi partir d'un ester d'un acide de formule VIII. Si on exécute dans ce cas la réduction suivant le procédé de Clemmensen, on peut, dans les conditions de la réaction, assurer simultanément la saponification de 1'ester, pour obtenir comme produit de réaction l'acide de formule II.
Pour la réduction, on peut appliquer non seulement le procédé de Clemmensen,mais également l'électrolyse et la réduction par l'hydrogène élémentaire en présence d'un catalyseur, au cobalt ou au nickel. Par exemple, on peut obtenir l'acide Ó-phalimidino- glura tique de la manièr suivante :
Par chauffage, on dissout 133 g d'acide Ó-phtalimidoglutarique dans 1,2 litre d'acide acétique. A une tempé-
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rature de 60 C on ajoute, par fractions, 168 g de poussière de zinc et on chauffe le mélange de réaction pendant 4 heures au reflux.
On filtre le mélange à chaud, on lave le résidu à l'acide acétique et, par refroidissement, on isole des filtrats coobinés, l'acide Ó-phtalimidino-glutarique avec un rendement de 70% de la valeur théoriquesous forme de cristaux blancs fondant à 236-237 C après recristallisation dans l'eau.
De façon analogue, on obtient avec un rendement de 91% de la valeur théorique, à partir d'acide ss-phtalimido-glutarique, l'acide ss-phtalinmidino-glutarique fondant à 280-281 C.
Dans les conditions indiquées, on obtient à partir d'acide phtalimido-succinique, l'acide phtalimidino-succinique fondant à 229-235 C avec décomposition.
L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants dans lesquels aucune des températures n'est corrigée.
Les exemples sont exécutés sans recherche du rendement maximum.
EXEMPLE '1. -
On chauffe au reflux 108 g d'acide a-phtalimidinoglutarique avec un mélange de 833 ml d'anhydride acétique et de 29,7 ml de chlorure de thionyle jusqu'à fin du dégagement d'acide chlorhydrique. Après refroidissement, on obtient avec un rendement de 90% de la valeur théorique, l'anhydride d'acide a-phtali- midino.-glutarique fondant à 254-257 C avec décomposition.
On mélange 2,45 g du composé ci-dessus avec 0,3 g d'urée et on chauffe le mélange à 180 C pendant 90 minutes. Après refroidissement et recristallisation dans l'acide acétique, on obtient la 3-phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 240-242,5 C EXEMPLE 2. -
On met en suspension 187 g d'anhydride a-phtalimidino- glutarique dans 1870 ml de dioxanne absolu. Ensuite, on y fait barboter à la température ambiante,et ultérieurement à 80 C, de
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l'ammoniac gazeux sec, On sépare le précipité, puis on le lave à l'éther et on le sèche sous vide à 60 C. On dissout 208 g du sel d'ammonium résultant dans 420 ml d'eau. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte à la solution clarifiée éventuellement par filtration, 63 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Après quelque temps, il se forme un précipité de 192 g du monoamide
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de l'acide a-phtalim4LdiaQ-elutarique. Le composé fond à 191- 192 C après recristallisation dans l'éthanol.
On chauffe lentement jusqu'à 90-95 C, 132 g du composé ci-dessus dans un mélange de 518 ml d'anhydride acétique et de 57,8 ml de chlorure de thionyle et on le maintient à cette température jusqu'à fin du dégagement d'acide chlorhydrique. Par refroidissement et éventuellement après concentration, on obtient avec un rendement de 76% de la valeur théorique, la 3-phtalimidino- pipéridinedione-2,6 identique au composé qu'on peut obtenir dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3.-
Comme dans l'exemple 2 on obtient, à partir d'anhydride
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a--phtalimidino-glutarique et de méthylamine gazeuse, la 1-méthyl- 3-phtalimidino--pipéridinedione-26 fondant à 139-11 C après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 4.-
On met en suspension 40 g d'anhydride a-phtalimidinoglutarique dans 400 ml de dioxanne absolu. Sous agitation on y ajoute, goutte à goutte, à la température ambiante, 18,5 g d'éthylamine, puis on chauffe le mélange de réaction pendant 2 heures à 80-85 C. On sépare le solvant par distillation sous vide et on dissout le résidu dans 80 ml d'eau. Par addition de 13,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on obtient le N-éthylamide de l'acide a-phtalimidino-glutarique sous forme de cristaux blancs fondant à 141-144 C après recristallisation dans l'acétone.
A 23,5 g du composé ci-dessus, on ajouta un mélange de
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97 ml d'anhydride acétique et de 9,8 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le tout à 90-95 C jusque fin de dégagement de l'acide chlorhydrique.
Après refroidissement et éventuellement après concentration, on obtient, par addition de 200 m1 d'éther, la 1-éthyl-
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3-phtalimidino"pipéridinedione-'2}6 sous forme de cristaux blancs fondant' 1 177-180 C après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 5.-
Comme dans l'exemple 4, en utilisant d'autres amines. et éventuellement sans isolement du composé intermédiaire, on obtient les composés suivants: a) la 1-n-propyl-3-phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 97-99,5 C après recristallisation dans l'éthanol/éther de pétrole.
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b) la 1-n-hexyl-3-phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 95-99 C après recristallisation dans l'éthanol. c) la l-allyl-3-phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à
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155-.'..575 C après recristallisation dans l'éthanol. d) la 1-phényl-3 -phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 198-200 C après recristallisation dans l'éther monoéthylique d'éthylène glycol.
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e) la 1-benzyl-3-phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 158-161 C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 6.-
On chauffe au reflux 302 g d'acide -phtalimidino- glutarique avec un mélange de 1725 ml d'anhydride acétique et de 84,5 ml de chlorure de thionyle jusqu'à fin du dégagement de gaz.
Après refroidissement} on obtient avec un rendement de 86,5% de
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la valeur théorique, l'anhydride (3-phtalimidino-glutarique fon- dant à 230-235 C
On met en suspension 254 g du composé ci-dessus dans 2,5 litres de dioxanne absolu. On y fait barboter d'abord à la tem-
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pérature ambiante,puis à 80-g5 Cf. de lennmoninc gazeux sec jusqu'à
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ce qu'un échantillon du précipité forme une solution limpide dans l'eau. On sépare le précipité et on le dissout dans 582 ml d'eau. Sous agitation on ajoute, goutte à goutte, à la solution clarifiée éventuellement par filtration, 87 ml d'acide chlorhrydrique concentré. Par refroidissement, on obtient 270 g d'un
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précipité de monoamide d'acide f3-phtalimidino-gl,"tarique fondant à 228-230 C.
On chauffe lentement à 90-95 C 270 g du composa cidessus dans un mélange de 1140 ml d'anhydride acétique et do 118 ml de chlorure de thionyle et on le maintient à cette température jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique.
Après refroidissement, on obtient avec un rendement de 74% de
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la valeur théorique,¯le 4.-pht,li-.nidino-pipérie3ir.ediore.-2,b fondant à 21,-2.9 C aprés .¯-2ccisïlisa:ion dans lucide acétique.
EXEMPLE 7.On chauffe & la température de reflux 3415 g d' anhYdride phtaliil1idi.t1o...'Ul)c1nir{ue dans un mélange de 150 r'i d'anhy- dride acétique et do 10.1 ml de chlorure de thionyle jusque fin
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du dégagement d'acide ciilo=hydrique. Apres refroidissement, on .obtient. avec un rerdriment de 9j de la valeur théorique, l'anhydeide phi3limidinosicin3,q,a;s rendant h 192-196 C.
On chauffa pendant emiimn 15 minutes à .8t.-.3,''r=r lu! mélange de 28,7 g du composé ci-dessus et de 3,73 g d'urée., Après
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.refroidissement et rec:ysl3tiGn dans l'acide acétique on Ob%3.;,nt, .avec; un rendemëlit de 72$ de la valeur théorique, là 3-piiGalitacidino-pyrrr3i;:.für.,-Z, fondant à 2.66-270. r.D#l.1?sJ.:: On raet e7i u.9pen1on 3Q g d'anhydride f3"phtl:tmidnc.. glutaftique dans 300.al do . dtx;stx3 absolu. Sous agitatibh on. y ,:ajou'to, goutte à ésitfite, 1%,5 g ii'6thYlamik'1Q et on C!bu:f'f le m5:l.inge à- 8()'oc. -Ara,reroid3nstafc :glpàrê le p1"C!li t':pa:t' '3'.r-tion saû¯ V8lée,ion.1e lave & l'éthé9 et dn 10 d1tSout' d'1 '
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150 ml d'eau. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré à la solution filtrée.
On laisse.-reposer le mélange, puis on sépare par
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filtration sous vide le N-éthylamide diacide j3-phtalimidino-glu té1r:- que précipité et on le lave à l'eau. On obtient ainsi 31 g du composé fondant à 215-217 C. On chauffe au reflux pendant 7 heures l'amide sécher avec un mélange de 130 ml d'anhydride acétique et de 130 ml de chlorure d'acétyle. Après refroidissement et éventuellement concentration et addition d'éther, on obtient en quantité de 24 g, la l-éthyl--phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 191-195 C âpres recristallisation dans le n-butanol.
EXEMPLE 9.-
On obtient comme dans l'exemple 8 et en modifiant la nature des amines de départ, les composés ci-après:
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a) la l-méthyl-'+-phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 190-193 C après recristallisation dans l'éther monoéthylique d'éthylène glycol.
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b) la i-n-propyl-4-.phtalimidino-pipéridinedicne-2,6 fondant à lCO-182 C après recristallisation dans le n-butanol. c) la 1-n-hexy5.-'--ph:al imidino-pipéridinedione-2 6 fondant à 119-121 C après recristallisation dans l'éthanol. d) la 1-phéi;yJ.,"F-phtalimiàino-pipériàineàion -2,6 fondant à 36-241 C après recristallisation dans l'étiie;
monoéthylique <"6thylène glycol. e) la 1-mt'ifluc.romfthyphényl-4-phtal3;.m,idino-ppâr3e?:ir.edionw-2,6 fondant à 203-204 C aprâs recristallisation dans le n-butanol. f) la l-L -trirluoroéthy'phén1l--phtal1mid1no-pipéidine- dian-2 6 i'ondànt à"183-j,86,5 c ap,rès recristallisation dans l'éthanol,
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'gµg %llñ On met èn sùnpznàion 50 gde 5'Éhtalimidi±lp.lpériàine- .1 dinné-? y 6 da slY50'm1'de dioxanne absolu et on chauffe le mélange ;1 . @
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jusqu'au reflux. En 10 minutes on y ajoute, goutte à goutte,
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10J ml de N-méthylolmorpholie en s.el,tior dans 150 1 ds dicxanne.
On laisse refroidir le mélange et on obtient, par addition de 1450 ml d'éther absolu, avec un rendement de 67% de la valeur
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théorique, la 1-aarpholinométhyl-3-phtalimid :no-pinér:dine.di.one- 2,6 fondant à 171-174 C après recristallisation dans le dioxanne/ éther.
EXEMPLE 11.- , Comme dans l'exemple 10, on obtient à partir d'a-phtalimidino-glutarimide et de N-méthylolpipéridines la 1-pipéridino- méthyl-3-phtalimidino-pipéridinedione-2,6 fondant à 165-170 C.
EXEMPLE 12.-
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On met en suspension 50 g d'a-phtalimidino-pipéridine- dione-2,6 dans 250 ml d'éther monoéthylique d'éthylène glycol et on chauffe le mélange jusqu'à la température de reflux. On y ajoute, goutte à goutte, 150 ml d'une solution aqueuse à 30 % de formaldéhyde et ensuite 60 ml de pyrrolidine. On chauffe le mélange quelque temps au reflux. Par repos et refroidissement, on obtient
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avec un rendement de 48% de la valeur théorique, la '1-py:rrolidinométhyl-3-phtalimidino-pJ.péridinedione-2,6. Cu com-.OE6 fond à 16Y-165 C après recristallisation dans le dioxanl1a/&tlv:t".
EXEHP..J!: 11::.
On 01\ele comme dans l'exemple 10 et on obtient, partir de la 4-phtaJ,wïd3no-,Pi,péridfrieâ.ont2 6 et de la K-1 4thylolwor- pholine, avec tU! rendement de 83% de la valeur théari(r-o, la 1-mor.phoßinôméthyl-4-phta,im3dino-pipéridinedâtne-Z!6 fondant à 187-190 Q. 1,e point de fusion est de 18-:, C après recristal- 1 lisation dan<: le dioxanne aboolu. lJXE:M:fJ 4..
On met en suspension 12 g de -phta11m1dinipÓr1d1ne- dione-216 dans 150 ml d' .5thano,' et on chauffe en y y ajoutant 25 ml d'une solution aqueuse a 5$ dé i'érmàld4hyàe. se
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On poursuit ,le chauffage jusqu'à ce que la solution-soit limpide
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et on obtient, par refroidissement, la 1-méthylol-4-phtalimidinopipéridinedione-2,6 en crista7-- blancs fondant à 152-15)+oc avec décomposition.
Par chauffage, on dissout dans 50 ;ni d'éthanol, 5 g de
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1-métliylol-lr-phtalimidino-pipéridinedione-2*,6 et on y ajoute 2 g de pipéridine. On chauffe le mélange pendant 10 minutes et on
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obtient, par refroidissement, la 1-pei-péridinométhyl-4-phtalimidino-piperidinedione fondant â 162-1650C après recristallisation dans le dioxanne /éther.
EXEMPLE 15. -
On opère comme dans l'exemple 12 et on obtient, à
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partir de -phtzl.midi.no-pipér¯tdinadione--, 6, de formaldéhyde en solution et de pyrrolidine, avec un rendement de 53i de la valeur théorique la 1-pyrrolià<nométh>"1..4-phtaiimidino-pipéridinedione-21 fonda::: à ij-15 C après recristallisation dans le dioxanns/éher.
EXEMPLE 16. -
On opère comme dans 1'exemple 12 et on obtient, à
EMI15.5
partir de 3-phtalimidino"p;yrroliè.inedione-2, 5, de. formaldéhyde en solution et d* ruorpholinet le. .marphol3nométhyl-3-phtalimi- dinc>--p7ro11l1in.:;(i:lone-2,5' fondant à J81-183 C après recri'st11' sation dans la dioxanne. EXEMPLE 17. -
EMI15.6
On met en suspension 5 g;d.e 3-hta.irtïidüc,irrôZidiz:é'.- 5 . "; . 1# : . i ' . F.., l;X# ; .4J*fi.llo-.it"fl.=:0f'iÀ##;.é.±ÎIiKÎ#- .1,];. diazo2 dgu: 3C ml à' étha 1 dÊ, ùt) fF,¯Ch?jQÎ #jijjf#¯fl%$fi. ¯ '' mi d'ttrie solution aqueuse à 3éforrual.délißd. >10n'-:cliâiiffé;,r.. le m6lange jusqu'à ±coematiôn "d'ùhe "s'olù±ònlihiµidëµéjè#)1;qnjl.ôbìéoetµ par refyoidiMetMh 1A 1 7g)tlÉ$%j](µµ) /µ/(11%µµ%/]$$ #µ$fl$@#11)$] ... a.).7r;':'Iw,.
W. : u''n^Z.rs'Yn. .. : ..,< :. i;: . ....,; azur.: dione-215 en' istàux . bsààd>'] ndn¯ ^l,a.7YïÇ.:. %-:;:y:Y:ßr:1:;: ici[ , . kf..:: ¯sé v;' ' .a; t ',':û.l:,-;-:,!.r'!.:' -rt . On dissriùt-pax-',Châdï, *5;g;vâo,v.=é'üß.ôl=3i#itÎi:';:: rqei a l.é.,.aW,;.r!¯i.<a aßSk".,ÏT:i.f"K 'nak='.nïr,.,..:!iY:i'?;.>^:.v<=7" mldino Py rdlidirigd .tsn ,X ;o,,,< , .:z¯o,;,,:, %; ,/; ,¯- g<,, ,,,,µ-,.;,>v -, ,,> ÎÎ19 i'$91 1 1'/± Ôffi ..E ;"Î'?zÉFf$ÎIÉÉÉÔìil=Îà#Ô $(ÉZià "%#j
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2 g de pipéridine. On chauffe le mélange pendant 10 minutes et
EMI16.1
on obtient, après refroidissement, la 1-pip6ridinométhYl-3phtalimidmo-pyr=oliàinedione-2,5 fondant à 19-196C après recristallisation dans le dioxanne.