BE734126A

BE734126A -

Info

Publication number: BE734126A
Authority: BE
Priority date: 1968-06-07
Filing date: 1969-06-05
Publication date: 1969-12-05

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation. 



   ------- 
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule I 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   L'invention concerne également un procède permettant de préparer ces dérivée de l'inaole ainsi que leurs sels, procède selon lequel a) on fait réagir le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, en milieu alcalin et en absence d'oxygène, aveo   l'épichlorhydrine   ou l'épibromhydrine, on traite les produits de la réaction par des amines de formule II ou IIa 
 EMI2.1 
 dans lesquelles R a la signification donnée ci-dessus, puis on élimine un éventuel groupe benzyle, ou b) on traite des amines de formule IIa, représentée ci-dessus, avec l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine, on fait réagir les produits de la réaction, en milieu alcalin et en absence d'oxygène, avec le   4-hydroxy-2-méthyl-indole,   puis on élimine le groupe benzyle, ou c) pour préparer le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino -propoxy)

  -2-   méthyl-indoJe   de formule la, 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 on réduit le 4-(2-hydroxy-3-loopropylldène-amino-propoxy)-2- méthyl-indole de tormule III 
 EMI3.2 
 et, le cas échéant, on transforme les composes obtenus en leurs sels par réaction avec des aoides minéraux ou organiques. 



   Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule I et de leurs sels peut être exécuté par exemple, comme suit! a) on met en jeu le 4-hydroxy-2-méthyl-indole sous forme d'un sel alcalin ou d'ammonium, de préférence sous forme de sel de sodium. A cet effet, on l'introduit dans une solution équi- moléculaire d'un hydroxyde alcalin ou d'ammoniac dans de l'eau, un alcanol inférieur, un mélange de dioxanne et d'eau etc., ou bien on le traite par une quantité équimoléculaire d'un alcoolate, d'un amidure ou d'un hydrure de métal alcalin dans un solvant organique.inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. 



  Une autre variante de ce procédé consiste à évaporer à siccité une solution alcoolique d'un sel alcalin du 4-hydroxy-2-méthyl- indole et à auspendre le résidu dans un solvant organique inerte, tel que le diméthoxyéthane. On traite ensuite la solution ou suspension ainsi obtenue par 1 à 5 équivalents d'épichlorhydrine ou d'épibromhydrine et l'on agite le mélange réactionnel pendant un certain temps, par exemple de 10 à 24 neures environ, à la tempé- rature ordinaire. En milieu alcalin, le 4-hydroxy-2-méthyl-indole est extrêmement sensible à l'oxydation; c'est pourquoi il faut veiller à opérer en l'absence complète d'oxygène. Les modes opératoires décrits ci-dessus sont donc réalisés, de préférence, en atmosphère d'azote. 



   Pour terminer le traitement, on peut répartir le mélange réactionnel plusieurs fois, en agitant, entre de l'eau et un solvant organique non miscible à l'eau, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, puis séparer les phases 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 organiques, les sécher (par exemple, sur du sulfate de magnésium) et évaporer le solvant. 



   On chauffe les produits obtenus avec des amines de formule II ou IIa à une température de 40  à 120 , pendant 10 à 25 heures envieon. Il peut s'avérer avantageux d'ajouter un agent accepteur d'acides, par exemple une base minérale, par exemple des carbonates alcalins tels que le carbonate de potas- sium, une base organique tertiaire telle que la pyridine, la   triéchylamine   etc., ou encore un excès de l'amine mise en jeu; une telle adjonction n'est cependant pas nécessaire.

   Si l'on emploie comme amine un composé de formule II, c'est à dire 1'isopropylamine ou la butylamine tertiaire, leur bas point d'ébullition nécessite d'opérer dans un solvant organique inerte à point d'ébullition plus élevé, par   exempleYun  éther cyclique tel que le dioxanne ou dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, etc., et /ou dans un récipient   à   pression. Si l'on emploie comme amine un composé de formule IIa, c'est-à-dire la N-benzyl-isopropylamine ou la N-benzyl-tert- butylamine, on peut   uffectuer   la   réactlon à   la pression normale et   sans solvant ; onopère, de préférence, dans un Ether cyclique   tel que le dioxanne ou dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène etc. 



   Quand la réaction est achevée, on peut, par exemple, évaporer le mélange réactionnel à siccité, répartir en agitant le résidu entre une solution auqueuse d'un acide, par exemple l'acide tartrique normal, et un solvant organique non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle; on recueille la phase aqueuse   acide,   on la rend alcaline, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin, on reprend les produits basiques libérés par un solvant organique approprié, par exemple par un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, et finalement, on sèche la phase organique et on l'évapore nous pression réduite. 



   Pour éliminer un groupe benéyle éventuel, on peut, par exemple, soumettre le   composé   à une hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium dans un solvant organique appropria, tel 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 que l'acétate d'éthyle, l'éthanol etc. L'hydrogenation terminée, on peut achever le traitement en éliminant le catalyseur par filtration et en évaporant le filtrat à siccité. b) On chauffe une amine de formule IIa, c'est-à-dire la N-benzyl- isopropylamine ou la N-benzyl-tert-butylamine, avec   1.'épichlor-   hydrine ou l'épioromhydrine à une température de 40 à 120 ,   pendant 1 à 24 heures environ ; opère, de préférence, dans   un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène.

   Il peut s'avérer avantageux d'ajouter un agent accepteur d'acides, par exemple une base organique tertiaire telle que la pyridine ou la triéthyl- amine, ou une base minérale telle que des carbonates alcalins comme le carbonate de potassium; une telle adjonction n'est cependant pas nécessaire. Pour terminer le traitement, on peut par exemple évaporer le solvant et distiller le résidu, c'est-à- dire le produit de la réaction, sous vide poussé. 



   On traite le produit ainsi obtenu avec le 4-hydroxy-2- méthyl-indole en milieu alcalin. Comme ce composé est extrêmement sensible à l'oxydation sous ces conditions, il faut veiller à opérer en l'absence complète d'oxygène. Aussi, les modes opéra- toire décrits ci-dessous sont effectués, de préférence, en atmosphère d'azote. On met en Jeu le 4-hydroxy-2-méthyl-indole sous forme d'un sel alcalin ou d'ammonium, de préférence sous forme de sel de sodium.

   A cet effet, on l'introduit dans une solu- tion équimoléculaire d'un hydroxyde alcalin ou d'ammoniac dans de l'eau, un alcanol inférieur, un mélange de dioxanne et d'eau etc., ou bien on le traite avec la quantité équimoléculaire d'un alcoolate, d'un   amidure   ou d'un hydrure de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. Une autre variante du   procède   consiste à préparer une solution alcoolique d'un sel alcalin du 4-hydroxy-2-méthyl-indole, à évaporer cette solu- tion à siccité et à suspendre le résidu dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthoxyéthane. 



   On traite la solution ou suspension du sel du 4- hydroxy- 2-méthyl-indole ainsi obtenue par 1 à 3 équivalents du produit préparé ci-dessus par réaction de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine avec l'amine de formule IIa; on agite le mélange pendant quelque temps, par exemple de 20 à 24 heures, à une 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 température de 20 à 50  environ. Pour terminer le traitement, on peut répartir le mélange réactionnel entre de l'eau et un solvant organique inerte non miscible à l'eau, par exemple un hydrocarbure   chloré   tel que le chlorure de méthylène, séparer la phase organique et l'extraire par une solution aqueuse d'un acide;, par exemple de l'acide tartrique normal.

   A partir de la phase aqueuse acide, on libère les produits basiques au moyen d'alcali et on les reprend dans un solvant organique inerte non miscible à l'eau, par exemple de l'acétate d'éthyle. 



   Pour éliminer le groupe benzyle, on peut soumettre le composé à une hydrogénation en présence d'un catalyseur appro- prié, tel que le palladium, dans de l'acétate d'éthyle, dans un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol,ou dans un autre solvant organique inerte. L'hydrogénation terminée, on achève le traitement séparant le catalyseur par filtration et en évaporant le filtrat à siccité. c) Pour réduire   l'imirie   de formule III on peut soumettre,   pr   exemple, le composé à une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique approprié tel que le palladium, le platine ou le nickel de Raney, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol inférieur comme le méthanol, ou dans de l'acétate d'éthyle etc.

   L'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat, ce qui donne le composé de formule la comme résidu. 



   Une autre variante du procédé consiste à reprendre l'imine de formule III dans le méthanol, l'éthanol ou dans un autre solvant inerte et à ajouter par portions du boro-hydrure de sodium .solide. Quand la réduction est achevée, on répartit en secouant le compose entre de l'eau et un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que le chlorure de méthylène, et on évapore la phase organique à siccité, ce qui donne le composé de formule la comme résidu. 



   On peut purifier selon des méthodes connues les   dérivés   de l'indole de formule I ainsi obtenus, soit sous forme de bases libres, soit sous forme de leurs sels, par exemple par cristallisation dans des   solvants appropries,   tels 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 que l'acétate d'éthyle, des alcanols inférieurs etc.. Les composés sont des substances cristallisées qui s'avèrent pratique- ment insolubles dans l'eau; par contre, ils sont modérément solubles ou bien solubles dans la plupart des solvants organiques et dans les solutions aqueuses d'acides organiques ou minéraux. 



  Ils donnent, en général, des colorations caractéristiques avec le réactif de Keller (acide acétique cristallisable contenant du chlorure ferrique et de   l'acide   sulfurique concentré) et avec le réactif de Van Urk (p-diméthylamino-benzaldéhyde et acide sulfu- rique dilué).

   Ils forment des sels stables, en général solubles dans l'eau, avec les acides minéraux, tels que l'acide chlorhydri- que, l'acide bromhydrique,   l'acide   sulfurique   etc.,   ou avec des acides organiques, tels que l'acide   oxalique.,   1'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide benzolque, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éth?ne-sulfonique ou l'acide   p-oluène-     sulfonique,   l'acide   N-cyclohexylsulfamique   etc.; la préparation de ces sels fait également partie de la présente invention. 



   Le   4-hydroxy-2-méthyl-indole,   employé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: 
On transforme l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique en son chlorure et celui-ci en diméthylamide correspondant ; on réduit l'amide en 4-benzyloxy-2-diméthylaminométhyl-indole au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium et l'on quater- nise le composé ainsi obtenu en faisant agir un halogénure de méthyle. En chauffant 1e composé quaternaire avec une solution aqueuse de cyanure de sodium, on obtient le   2-cyanométhyl-4-   benzyloxy-indole qu'on hydrolyse ensuite en acide correspondant; on décarboxyle l'acide et on élimine le groupe benzyle par hydro- génolyse.

   On peut aussi transformer le   4-benzyloxy-2-diméthylamino-   méthyl-indole directement en   4-hydroxy-2-méthyl-indole   par hydrogénation. 



   Pour préparer le 4-(2-hydroxy-3-isopropylidène-amino- propoxy)-2-méthyl-indole de formule III, on procède par exemple de la Manière exposée ci-dessous: 
On fait réagir le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, en milieu alcalin et en absence d'oxygène, avec l'épichlorhydrine ou l'épi- bromhydrine, on condense les produits bruts ainsi obtenus avec 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 la bonzylamine et on élimine, b partiJ ditt-3-bnrrartino-2- hydroxy-propoxy)-2-méthyl-indole obtenu, le groupe bonzyle au 
 EMI8.2 
 moyen d'hydrogène active cazaiyzique nz,, par exemple aans un alcanol inférieur   aur   un catalyseur au palladium, à une tempéra- ture légèrement élevée, on opère avantageusement en présence d'au moins un équivalent d'un acide, de préférence l'acide tar- trique.

   On chauffe ensuite le   4-(>amino-2-hydroxy-propoxy)-2-     méthyl-indolo   ainsi obtenu aveo de l'acétone. 



   Les nouveaux dérivés de l'indole de formule I, o'est- 
 EMI8.3 
 à-dire le 4-(2-hydroay-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-indole et le 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamîno-propoxy)-2-métl4yl-indole, se distinguent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent donc être employés comme médicaments. C'est ainsi que sur l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément, ils inhibent l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés aux chats et aux chiens narootisés, ils inhibent fortement la tachycardie et la baisse de la pression sanguine provoquées par l'isopréna- line. Les composés exercent donc un effet de blocage marqué sur les récepteurs µ-adrénergiques.

   Ils présentent, en outre, un rapport particulièrement favorable entre l'action de blocage ss- adrénergique et l'effet inotrope négatif. Les nouveaux composés peuvent donc être empolyés; en particulier, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particu- lier de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercynétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophyl- actique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachy- cardies. La dose journalière moyenne sera comprise entre 0,5 et 50 mg. 



   Les nouveaux composés de formule I, respectivement leur sels solubles dans l'eau et acceptables du point de vue physio- logique, peuvent donc être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'ad- ministration par la voie orale, entérale ou parentérale, telles que des comprimés, des dragées, des sirops, des suppositoires, des préparations injectables etc..

   Outre les excipients minéraux ou 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 organiquea uauela,   indifférents   du point de vue pharasoologique, tels que le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique. l'eau, dea alcools, des huiles naturelles ou durcies et dea oirea etc., ces préparations peuvent aussi oontenir dea agents de oonserva- tion, des stabilisante, dea mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorante ou dea   colorants; des     aromatisanta   eto., appropriés. 



   Lea exemples suivants doivent servir à Illustrer l'in- vention, sans en limiter aucunement la portée; les températures sont indiquées en degrés oentigrades, non corrigées. 
 EMI9.1 
 



  EXEMPLE lt .. ¯ 4-(2-hydroxy-3-isopropylswino-propoxy)-2-méthylindole. 



   En opérant en atmosphère d'azote, on ajoute 11,6 g de 4-   hydroxy-2méthyl-indole,   puis 12,4 ml d'épichlorhydrine à une solu- tion de 3,1 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau, solution qu'on maintient sous agitation. On continue d'agiter pendant   24   heures à la température ordinaire, on extrait le mélange réactionnel à 4 re- prises avec du chlorure de méthylène, on réunit les extraits organi- ques, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore la phase organique sous pression réduite. 



   On reprend le résidu dans 150 ml de dioxanne et 50 ml d'iso- propylamine et l'on chauffe à l'ébullition pendant 6 heures. On éva-   sous pore à siccité 7 pression réduite, on répartit le résidu 4 fois, en   agitant, entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse normale d'acide tartrique, on réunit les phases aqueuses acides et on traite par de la soude caustique 5N jusqu'à réaction alcaline. On agite la solution alcaline 6 fois avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium et on évapore le   solvant   sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux épais, qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle; le composé mentionné dans le titre fond à   95-97 .   



   Réaction colorée de Keller (0,2 mg) : violet-gris. 



   Réaction colorée de Van Urk (1 mg) :   Le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, employé comme produit de départ, fond à 112-115  après cristallisation dans un mélange de par hydrogénation benzène et d'acétate d'éthyle. On l'obtient / ou 4-benzyloxy-   

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 2-diméthylaminométhyl-indole (point de fusion 117- .1200# druaea après cristallisation dans le benzène) en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur   alumine.   



  EXEMPLE 2:   4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylindole.   



   On procède comme il a été décrit à l'exemple 1, mais en 
 EMI10.2 
 employant de l'épibromhydrlne au lieu d'épiohlorhydrine. On obtient le compose mentionne dana le titre, qui   n'avère     identiquo à   celui préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1; point de fusion 95-97 , après cristallisation dans   l'acétate   d'éthyle. 



  EXEMPLE 3; 
 EMI10.3 
 -(2-hydraxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-métrylindole. 



  En opérant sous atmosphère d'azote et en agitant, on ajoute 
 EMI10.4 
 il,6 g de 4-hydruxy-2-méthyl-indole, puis 12,4 ml d'épichlorhydrine une solution de 3,1 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau. On   asile   pendant 24 heures à la température ordinaire, on extrait le mélange réactionnel   à   4 reprises avec du chlorure de méthylène, on réunit les extraits organiques, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant 7 pression réduite. On reprend 14,6 g du résidu à demi-cristallisé dans 100 ml de dioxanne et 21 g de tert.- butylamine et l'on chauffe à l'ébullition pendant 16 heures.

   On évapore à siccité à pression réduite, on répartit le résidu 4 fois, en agitant, entre de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide tar- trique normale et on traite les phases aqueuses acides réunies par de la soude caustique 5N jusqu'à réaction alcaline. On extrait la solution alcaline 4 fois avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésiumeton évapore le solvant à pression réduite. On reprend le résidu huileux dans du benzène con- tenant   1%   de méthanol, on filtre la solution à travers une colonne contenant 150 g d'alumine, on évapore le filtrat et on cristallise dans l'acétate d'éthyle le composé   mentionné   dans le titre.

   Il fond à 131-133 ; réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet; réaction colorée de Van Urk (1 mg) : rouge. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  EXEMPLE 4 : 
 EMI11.1 
 4-(2-hydroxy-3-tort.butylaminopropoxy)-2-méthyl-lndole. 



   On opère selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais en  ployant l'épibromhydrine au lieu d'épichlorhydrine. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, qui s'avère identique à ce- lui qu'on a préparé selon l'exemple 3. Il fond à   131-133 ,   après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. 



  EXEMPLE 5:   4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-indole.   



   Conformément au procédé   déorit à   l'exemple 1, on fait réagir le   4-hydroxy-2-méthyl-indole   aveo l'égichlorhydrine dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, en atmosphère d'azote, et on chauffe le produit de la réaction avec la N-benzyl-isopropylamine dans le dioxanne à J'ébullition, au   roflux,   pendant 6 heures. On traite le mélange réactionnel comme il a été   ttécrit   à l'exemple 1, on dissout 15 g du produit ainsi obtenu dans 200 ml de méthanol et on soumet à l'hydrogénation en présence de 4 g d'un catalyseur à   5%   de palladium sur alumine, en opérant à la température ordinaire.

   Quand l'absorption d'hydrogène est achevée, on sépare le catalyseur par filtration, on   sous évapore le filtrat à siccité/ pression raduite et on cristallise le   résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, fondant à 95-97 . identique   à   celui qu'on a préparé selon le procédé de l'exemple 1. 



  EXEMPLE 6: 
 EMI11.2 
 4-(2-hydroxy-3-tat.butylamino-propoxy)-2-méthyl-indole. 



   On opère selon le procédé décrit   à.   l'exemple 5, mais en mettant en jeu la N-benzyl- tert. -butylamine au lieu de N-benzyl- isopropylamine. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, identique à celui qu'on a préparé selon l'exemple 3 ; il fond à 131- 133  après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. 



  EXEMPLE 7 : 
4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)2-méthyl-indole. 



   On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 24 heures, un mélange de 18,4 g d'épichlorhydrine et de 29,8 g de N-benzyl-isopropyl- amine dans 100 ml de benzène. On évapore ensuite le solvant et on sous distille le résidu / vide poussé. Le produit formé bout à 107-110 / 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 0,03 mm Hg. On introduit   14,6   g du produit distillé dans une solution 
 EMI12.1 
 de 7,3 g de 4-hydroxy-2-méthyl-indole et de 2,25 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau, solution dans laquelle on fait barboter un courant   d'azote.   On agite   à   40  pendant 24 heures, on extrait le mélange réactionnel à 4 reprises par du chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore la phase   organique / pression   réduite.

   On répartit le résidu 3 fois, en agitant, entre de l'acétate d'éthyle et une solu- tion aqueuse normale d'acide tartrique et on ajoute de la soude caus- tique aux phases acides réunies jusqu'à réaction alcaline. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du carbonate :de potassium, on y ajoute 1 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon actif et on agite avec de l'hydrogène jusqu'à ce que   l'absorb-   tion d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on re évapore le filtrat à siccité et 1'on/cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, fondant à 95-97 ; il s'avère identique à celui qu'on a préparé selon le procédé de l'exemple 1. 



  Au lieu de l'épichlorhydrine, on peut également utiliser l'épi- bromhydrine comme corps de départ. 



  EXEMPLE 8: 
 EMI12.2 
 4-(?-hYdrOXY-J-tet.butylamino-propoxy)-2-méthyl-indole. 



   On opère selon le procédé décrit à l'exemple 7, mais en mettant en jeu la N-banzyl- tert.-butylamine au liou de N-benzyl-   lsopropylamine.   On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, fondant à 131-133 ; il s'avère idcntique à celui qu'on a préparé selon le procédé décrit à l'exemple 3. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  EXEMPLE 9 : 
 EMI13.1 
 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-mëthyl-indole On dissout 1,22 g de +-(2-i:;,dror.y-3-isopropylidène- amino-propoxy)-2-méthyl-indole dans 30 ml de méthanol et on agite avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on lave convena- blement au méthanol et on concentre le filtrat jusqu'au début de la cristallisation. On obtient ainsi le compnsé cité dans le titre, qui s'avère identique à celui préparé selon le procédé de    l'exemple 1 ; fond à 95-97  après cristallisation dans l'acétate   d'éthyle. 



   Pour préparer le produit de départ, on peut par exemple procéder de la manière suivante :   . En   opérant sous atmosphère d'azote, on agite pendant plusieurs heures à la température ordinaire, une solution de 1,075 g d'hydroxyde de sodium et de 3,5 g de 4-hydroxy-2-méthyl- indole dans l'eau avec 3,15 ml d'épichlorhydrine, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organi- que sur du sulfate de magnésium, on évapore et on chauffe le résidu à demi-cristallisé avec de la benzylamine. On obtient ainsi le   4-(3-benzylamlno-2-hydroxy-propoxy)-2-méthyl-indole   sous forme d'une mousse amorphe que l'on reprend ensuite, sans autre purification,par le méthanol.

   On agite avec de l'hydrogène en préaence de palladium, afin d'éliminer le groupe benzyle, on élimine le catalyseur et on évapore le solvant, ce qui donne le   4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthyl-indole   sous forme d'une huile incolore; on soumet le produit brut ainsi obtenu à la réaction suivante sans autre purification. 



   On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures 
 EMI13.2 
 1,01 g de 4-(>amino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthyl-inàoàe avec 30   ml   d'acétone. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité. On obtient ainsi, comme résidu, le 4-(2-hydroxy-3- 
 EMI13.3 
 loopropylidéne-amino-propoxy)-2-méthyl-indole que l'on utilise, sans autre purification, comme corps de départ dans la réduction décrite   ci-dessus.   

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



  Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2- 
 EMI14.1 
 
<tb> méthyl-indole <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyvinyl-pyrrolidone <SEP> 0,004 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> diméthyl-silicone <SEP> 0,0005 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,0015
<tb> 
<tb> 
<tb> Pour <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> pesant <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> 
 
Au lieu des 0.005 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-méthyl-indole on peut aussi utiliser 0,005 g de 
 EMI14.2 
 -(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-méthyl-indole.

Claims

REVENDICATIONS La présente invention comprend notamment : 1 ) A titre de produits industriels nouveaux: a) les dérivés de l'indole répoant à la formule I EMI15.1 dans laquelle R représence un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec les acides minéraux et organiques;

EMI15.2 b) le 4-(É-hydroxy-µ-isopropylidéne-amino-propoxy)-2-méthyl- indole répondant à la formule III EMI15.3 2 ) Un procédé de préparation des composés de formule 1 spécifiés sous la) ainsi que de leurs sels, procédé selon lequel a) on fait réagir le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, en milieu alcalin et en absence d'oxygène, avec l'épichlorhydrine ou l'épibrom- hydrine, on traite les produits de la réaction par des amines de formule II ou IIa EMI15.4 dans lesquelles R a la signification donnée ci-dessus, puis on <Desc/Clms Page number 16> élimine un éventuel groupe benzyle, ou b) on traite dea amines de formule IIa.

représentée ci-dessue, EMI16.1 avec 1épiohiorhydrina ou l'épibromhydrine, on fait réagir les produite de la réaotion,en milieu alcalin et en absence d'oxy- EMI16.2 gène, avec le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, puis on élimine le groupe benzyle, ou o) pour préparer le 4-(2-hydroxy-3-loopropylamino-propoxy)-2- méthyl-indole de formule Ia EMI16.3 EMI16.4 on réduit le 4-(2-hydroxy-3-loopropylidène-amino-propoxy)-2- méthyl-indole de formule III, spécifié sous 1 b), et, le cas échéant, on transforme les composés obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

3 ) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 2 ), présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles: a) on introduit le 4-hydroxy-2-méthyl-indole dans une solution équimoléculaire d'un hydroxyde alcalin ou d'ammoniac; b) on élimine un éventuel groupe benzyle par hydrogénolyse; c) pour éliminer le groupe benzyle par hydrogénolyse, on utilise un catalyseur au palladium; EMI16.5 d) on réduit le 4-(2-hydroXY-3-isopropylidène-amino-propoxy)-2- méthyl-indole par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium.

4 ) Un procédé de préparation du 4-(2-hydroxy-3-isopropylidène- amino-propoxy)-2-méthyl-indole de formule III, spécifié sous 1 a), procédé selon lequel on fait réagir le 4-(3-amino-2- hydroxy-propoxy)-2-méthyl-indole avec l'acétone.

5 ) Un médicament exerçant une action de blocage sur les récepteurs -adrénergiques et comprenant, comme substance active, un nouveàu <Desc/Clms Page number 17> dériva de l'indole répondant à la formule I EMI17.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ou un sel que ces composes forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique.

6 ) Produits et procédés en substance comme décrit ci-dessus avec référence aux exemples cités.