CH502337A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Indolderlvate   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I (siehe   Formeiblatt),    worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man 4-Hydroxy-2-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die   Reaktions-    produkte mit Aminen der Formel II oder IIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und hierauf eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überfährt.



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze -kann z. B. folgendermassen durchgeführt werden: Das 4-Hydroxy-2-methylindol wird in Form eines   Alkalimetall-    oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es in eine äquimolare Lösung von Alkalihydroxyd oder Ammoniak in Wasser, niederer Alkanolen, Dioxan/Wasser usw. eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.



  Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder   zhydrides    umgesetzt. Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des 4-Hydroxy-2-methylindols zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethoxyäthan. Die Lösung bzw.



  Suspension des 4-Hydroxy-2-methylindol-Salzes versetzt man nun mit   1-5    Äquivalenten von   Epi1ohyrin    oder Epibromhydrin und rührt das Gemisch   während    längerer Zeit, z. B.   1S24    Stunden, bei Raumtemperatur. Das 4-Hydroxy-2-methylindol ist in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshalb auf strikten Sauerstoff-Ausschluss geachtet werden muss; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre.



   Zur Aufarbeitung kann man das   Reaktionsgem,isch    mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ausschütteln und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen (z. B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.



   Die erhaltenen Produkte werden nun während ca.



     1S25    Stunden mit Aminen der Formel II oder IIa auf   4W120     erwärmt. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines Überschusses der eingesetzten Aminokomponente, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig. Verwendet man als Aminokomponente eine Verbindung der Formel II,   d. h.   



  Isopropylamin oder tert.-Butyl-amin so erfolgt die Umsetzung - wegen des niedrigen Siedepunktes dieser   Amine - in    einem höher siedenden Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol usw., und/oder in einem Druckgefäss. Verwendet man als Aminokomponente eine Verbindung der Formel IIa, d. h. N-Benzyl-isopropylamin oder N-Benzyl-tert.butylamin, so kann die Umsetzung bei Normaldruck und ohne Lösungsmittel erfolgen; vorzugsweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol usw.



   Nach beendeter Umsetzung kann man z. B. das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z. B. 1 N Weinsäure und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschütteln, die saure wässerige Phase   alkalisoh    stellen, z. B. mit wässeriger Alkalihydroxydlösung, die  freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen.



   Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe erfolgt z. B. durch Hydrierung in   Gegenwart    eines Palladiumkatalysators in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, Aethanol usw. Nach beendeter Hydrierung kann man zur Aufarbeitung den Katalysator abfiltrieren und das Filtrat zur Trockne eindampfen.



   Die erhaltenen Indolderivate der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach   bekannter    Methoden gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigester, niedere Alkanole usw. Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind. Mit   Idem    Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz.



  Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p   Dimethylaminobenzaidehyd    und verd. Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen.



  Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Aethan oder p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung   umfasst    wird.



   Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Hydroxy-2methylindol kann z. B. wie folgt hergestellt werden: Man führt 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure über das Säurechlorid in das entsprechende   Dimethylamid    über, reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4-Benzyl   oxy-2-dimethylaminomethylindol,    welches man mit Methylhalogenid quartärisiert. Durch Erhitzen mit wässeriger Natriumcyanidlösung gewinnt man hieraus 2   Cyanomethyl-4 benzyloxy-indol,    hydrolysiert dieses und decarboxyliert die erhaltene Säure; die Benzylgruppe wird hydrogenolytisch abgespalten. Das obige 4-Benzyl   oxy-2-dimethylaminomethylindol    kann auch direkt zu 4   llydroxy-2-methylindol    hydriert werden.



   Die neuen Verbindungen der Formel I, d. h. das 4 (2-Hydroxy-3- isopropylaminopropoxy)-2- methylindol, und das   4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-    2methylindol, sind im Hauptpatent nicht spezifisch   ;be-    schrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

  Sie hemmen am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof in Konzentrationen ab   10-9    g/ml resp. 3 x   109    g ml die frequenzsteigernde und amplitudenvergrössernde Wirkung von Adrenalin und führen an der narkotisierten Katze sowie am narkotisierten Hund in Dosen ab   420 ,ug/kg    zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol   [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-      2-isopropyla-    minoäthanol] bedingten   Tachycardie    und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine ausgeprägte   Blockerwirkung    auf die adrenergischen   B-Rezep    toren und sind in dieser Hinsicht den im Hauptpatent spezifisch beschriebenen Verbindungen überlegen.

  Sie zeigen auch ein besonders günstiges Verhältnis zwischen p-blockierender und negativ inotroper Wirkung.



   Die neuen Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere der Angina pectoris, zur Behandlung des   hyperkinetischen    Herzsyndroms und der muskulär-hypertrophen   subvalvülären    Aortenstenose sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herz-Rhythmusstörungen und tachycarden Zuständen.



   Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt ca.



     0,005-05 mg/kg    und wird zweckmässig in   3    Einzeldosen verabreicht. Für grössere Säugetiere liegt die Gesamtdosis pro Tag im Bereich von 0,5-50 mg; die Einzeldosen für perorale Verabreichung können etwa 0,2-10 mg betragen.



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Suppo   sitorien,    Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete   Konservierungs-.    Stabilisierungsoder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

  In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. ohne Korrekturen.



   Beispiel 1   4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoz:y)-    2-methylindol
Eine Lösung von 3,1 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 11,6 g 4-Hydroxy-2-methylindol und anschliessend mit 12,4 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Std. bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.



   Der verbleibende Rückstand wird in 150 ml Dioxan und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und während 6 Std. zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4 mal zwischen Essigester und 1 N wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 6 mal mit Methylenchlorid aus, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige, zähe Rückstand lässt sich aus Essigester kristallisieren; Smp. der im Titel genannten Verbindung   95-970.   

 

  Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg):   grauvioiett.   



  Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): rotbraun.



   Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Hydroxy-2methylindol (Smp.   1121150,    aus Benzol/Essigester) erhält man durch Hydrierung von   4-Benzyloxy-2 dime-    thylaminomethylindol (Smp.   117-120",    Drusen aus Benzol) in Gegenwart eines Palladium-Katalysators (5 O/o auf Aluminiumoxyd).  



   Beispiel 2 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)2-methylindol
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin   Epibromhydrin.   



  Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt   iden-    tisch ist; Smp.   95-970,    nach Kristallisation aus Essigester.



   Beispiel 3 4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)2-methylindol
Eine Lösung von 3,1 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 11,6 g   4-Hydroxy2-methylindol    und anschliessend mit 12,4 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Std. bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. 14,6 g des   halbkristaliinen    Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 21 g tert. Butylamin aufgenommen und während 16 Std. zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein schüttelt den Rückstand 4 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge.

  Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4 mal mit Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das ölige Rohprodukt wird nun mit Benzol + 1   o/o    Methanol durch 150 g Aluminiumoxyd filtriert, das Filtrat eingedampft und das verbleibende   4 < 2-    Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)- 2-methylindol aus Essigester kristallisiert. Smp.   131133O.   



  Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): violett.



  Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): rot.



   Beispiel 4 4-(2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)2-methylindol
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin.



     Man    erhält die im Titel genannte Verbindung, welche nut dem gemäss Beispiel 3 hergestellten   Produkt ,iden    tisch ist; Smp.   131-1330,    nach Kristallisation aus Essigester.



   Beispiel 5   4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-    2-methylindol
Analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift setzt man 4-Hydroxy-2-methylindol in wässeriger Natriumhydroxydlösung unter Stickstoffatmosphäre mit Epichlorhydrin um rund erwärmt das Reaktionsprodukt mit N-Benzylisopropylamin in Dioxan während 6 Std.



  am Rückfluss zum    & den.    Man arbeitet das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben auf, löst 15 g des erhaltenen Produktes in 200 ml Methanol und hydriert in Gegenwart von 4 g eines Palladium-Katalysators (5   O/o    auf Aluminiumoxyd) bei Raumtemperatur bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester. Man erhält die im Titel genannte Verbindung (Smp.   95-970),    welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

 

   Beispiel 6 4-(2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)2-methylindol
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet aber an Stelle von N-Benzylisopropylamin   N-BTenzyl-    tert.butylamin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist; Smp.   131-133",    nach Kristallisation aus Essigester.
EMI3.1     
 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyllndol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel II oder IIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und hierauf eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.